5-zy喹諾酮類藥物不良反應(yīng)、發(fā)生機(jī)制及其臨床處理

1、喹諾酮類藥物不良反應(yīng)、發(fā)生機(jī)制及其臨床處理【諸慧,肖忠革,金劍,金芝貴】喹諾酮類藥物為人工合成的一類抗菌藥,由于該類藥物抗菌譜廣,抗菌效果佳而在臨床上被廣泛使用。近年來喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì),據(jù)上海市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心公布的2007年上海藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,在14 000余例藥品不良反應(yīng)( adverse drug reaction, ADR)報(bào)道中,抗菌藥物占據(jù)首位,而其中又以喹諾酮類藥物為主,共2 880例。本文對(duì)喹諾酮類藥物所產(chǎn)生的ADR的臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制及其臨床處理綜述如下。1喹諾酮類藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)1. 1消化系統(tǒng)通常情況下,此類ADR為可逆、

2、易耐受。臨床主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐, 腹痛、腹瀉、食欲減退, 發(fā)生率為1%5%。田春華等 1 曾報(bào)道環(huán)丙沙星引起了胰腺炎。1. 2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀主要有頭暈、頭痛,發(fā)生率為1%2% ,失眠、煩躁不安等。失眠多見于氧氟沙星與氟羅沙星較大劑量服用時(shí),但可逆不影響治療。嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生精神癥狀,如視聽異常、驚厥、抽搐、癲癇和錐體外系癥狀等,發(fā)生率約為1. 8% ,臨床上女性比男性發(fā)生率要高, 45歲以下患者的發(fā)生率要高于45歲以上者 2 。因此當(dāng)患者為女性或45歲以下時(shí)應(yīng)注意觀察用藥期間的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種表現(xiàn)。1. 3軟骨和肌腱反應(yīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物可致負(fù)重大關(guān)節(jié)腫脹、僵硬及活動(dòng)受限,在

3、對(duì)大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,骨關(guān)節(jié)受損以萘啶酸(最強(qiáng)) >氧氟沙星>環(huán)丙沙星>左氧氟沙星。喹諾酮類藥物對(duì)肌腱也有所損傷,王浴生等 3 曾經(jīng)報(bào)道,1名17歲纖維囊腫患者服用培氟沙星800mg/d,連續(xù)3個(gè)月,發(fā)生關(guān)節(jié)痛。另外,從1997 2005年,美國(guó)食品藥品管理局( FDA)得到的與肌腱損傷有關(guān)的喹諾酮類藥物的ADR報(bào)告共794例,其中258例為肌腱炎, 262例為肌腱斷裂,其余274例為其他肌腱損傷。1. 4肝功能損害喹諾酮類藥物對(duì)肝功能的損害表現(xiàn)為可使GOT、GPT、ALP、TG、TP和LDH等生化指標(biāo)異常升高,亦可見鞏膜和皮膚黃染,偶見肝炎、膽汁滯留或肝衰竭。其中以曲伐沙星的

4、肝毒性最明顯, FDA已對(duì)藥作出嚴(yán)格限制 4 。1. 5腎功能損害其主要表現(xiàn)為BUN 和血清肌酐值上升,012%0. 3%的患者服用此類藥物時(shí)血肌肝輕度升高,嚴(yán)重的可引起結(jié)晶尿、血尿、間質(zhì)性腎炎,甚至可誘發(fā)急性腎功能衰竭,例如使用替馬沙星就有發(fā)生溶血性尿毒癥報(bào)道 5 。1. 6 心臟毒性喹諾酮類藥物的心臟毒性臨床主要表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng),引發(fā)心律失常、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。心臟毒性與用藥劑量有關(guān),與性別亦有關(guān)聯(lián),通常女性較男性易發(fā)生QT間期延長(zhǎng)。其中以司帕沙星QT間期延長(zhǎng)時(shí)間最長(zhǎng)為14ms。格帕沙星發(fā)生率最高,此藥已從市場(chǎng)上撤銷 6 。1. 7過敏反應(yīng)常見的臨床表現(xiàn)為紅色丘疹,多于用藥后3d左

5、右出現(xiàn),皮疹、急性蕁麻疹,嚴(yán)重的過敏反應(yīng)有喉頭水腫、剝脫性皮炎、藥疹、過敏性休克,甚至可導(dǎo)致死亡。據(jù)報(bào)道,有患者在膽總管手術(shù)后,給予諾氟沙星0. 2g口服, 4min后出現(xiàn)過敏性休克 7 。楊曉等 8 對(duì)喹諾酮類藥物致過敏性休克的文獻(xiàn)分析表明,以環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星發(fā)生率最高;給藥方式以靜脈注射發(fā)生率最高。主要發(fā)生于用藥30min內(nèi),即速發(fā)型過敏性休克,但也有第2次、第3次用藥后才發(fā)生,即遲發(fā)型過敏性休克。1. 8 光敏性皮炎據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局統(tǒng)計(jì)從1985年至今,有12種喹諾酮類藥物因嚴(yán)重的ADR而停用或限制使用,其中7種是強(qiáng)光毒性引起的占58. 3% ,說明隨著喹諾酮類藥物的廣泛使用,此

6、類ADR需引起臨床的密切關(guān)注。其中以司帕沙星的光毒性發(fā)生率較高,加替沙星和莫西沙星光毒性較弱,此類ADR在女性患者中較多見。2喹諾酮類藥物ADR的發(fā)生機(jī)制及臨床處理根據(jù)Davies分類法,ADR可分為A型(量變型異常)和B型(質(zhì)變型異常) , A類ADR的發(fā)生多與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān),而B類ADR則與患者和藥物的異常性有關(guān)。臨床應(yīng)根據(jù)不同類型的ADR采取不同的處理方法。2. 1A類不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及臨床處理2.1.1胃腸道系統(tǒng)的損傷:有惡心、腹痛、腹瀉等,可能是與喹諾酮類藥物分子結(jié)構(gòu)中的喹酸對(duì)胃腸道的刺激有關(guān),因此應(yīng)避免空腹服用喹諾酮類藥物。通常消化系統(tǒng)的ADR與劑量有關(guān),減少劑量或者停藥, ADR

7、可得到緩解,此外也可應(yīng)用鉍劑及H2 受體拮抗劑進(jìn)行治療。2. 1. 2 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng):可能是由于該藥具有脂溶性,組織滲透力強(qiáng),腦脊液中濃度高,并抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì) - 氨基丁酸與其受體結(jié)合,不僅使 - 氨基丁酸從自主神經(jīng)末梢釋放減少,而且可競(jìng)爭(zhēng)抑制 - 氨基丁酸與突觸后受體的結(jié)合,從而增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性 9 ,導(dǎo)致驚厥和癲癇等嚴(yán)重ADR,其抑制的程度與劑量有關(guān)。因此該類藥物不適合給有癲癇發(fā)病史的患者使用,如必須使用,應(yīng)注意用量并密切關(guān)注其臨床表現(xiàn)。2.1.3 對(duì)幼年動(dòng)物軟骨細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用 3 :其抑制作用與用藥時(shí)間和藥物濃度密切相關(guān),用藥濃度越大,用藥時(shí)間越長(zhǎng),抑制作用越

8、明顯,而隨著動(dòng)物年齡的增長(zhǎng)而減弱,這可能與藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)。所有喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)中, 3、4位為羧基和酮羰基,極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物,使體內(nèi)的金屬離子流失,引起骨骼缺鈣,因此應(yīng)避免兒童使用喹諾酮類藥物。而且與鐵形成螯合易引起貧血。2.1.4 腎臟損傷:有些喹諾酮類藥物經(jīng)腎臟排泄,對(duì)于嬰兒、老人和腎病患者而言,由于腎小球?yàn)V過減少,使藥物的排泄變慢,血漿半衰期延長(zhǎng),在這種情況下易發(fā)生腎功能損害。因此在給予以上這些患者藥物時(shí)應(yīng)減少藥物劑量。此外,喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中有羧基,在中性和堿性尿液中溶解性差,容易在腎小管中形成結(jié)晶,這也是其易導(dǎo)致腎病的一個(gè)原因,故在服藥期間應(yīng)讓患者多飲水以增

9、加尿量。喹諾酮類藥物較少經(jīng)由肝臟代謝,因此其肝損害ADR發(fā)生率較低,且據(jù)臨床報(bào)道多為一過性,停藥后進(jìn)行護(hù)肝治療可自行恢復(fù)。2.1.5喹諾酮類藥物引起的心臟毒性:與其阻礙心臟閥門K+通道有關(guān),特別是延遲整流性K+通道的快速成分Ikr,從而導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)。2. 2B類ADR發(fā)生機(jī)制及臨床處理B型不良反應(yīng)是一類與藥物原有藥理作用完全不同的異常反應(yīng),包括藥物異常性和患者異常性2種類型。喹諾酮類藥物的B型不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)為主,發(fā)生這一類的過敏反應(yīng)主要是由于抗原、抗體的相互作用而引起的變態(tài)反應(yīng)。喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單,為非蛋白質(zhì),但大多可作為半抗原,與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合而成為全抗原,后者能促使機(jī)體產(chǎn)生

10、特異性抗體,當(dāng)再次接觸同種藥物即可產(chǎn)生過敏性反應(yīng)。喹諾酮類藥物的過敏反應(yīng)主要是皮膚光敏反應(yīng),通常為首次接觸喹諾酮類藥物或全身給予此類藥物,隨后暴露于一定波長(zhǎng)和時(shí)間的光照,從而使皮膚產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。通常表現(xiàn)為曬斑、紅斑、水腫、色素沉著,嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)毒性表皮壞死松懈癥。一般發(fā)病急,病程短,消退快,僅限于表皮。研究表明該類藥的光毒性反應(yīng)與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān),其母環(huán)上8位取代基與光毒性有直接關(guān)系,若引入鹵素如氟元素( F)可使光毒性增加, C8位引入甲氧基可增加此類藥物對(duì)紫外線的穩(wěn)定性。在使用喹喏酮類藥物時(shí),應(yīng)讓患者盡量避免各類光照,尤其是女性在使用本藥期間不宜長(zhǎng)時(shí)間暴露于日光下。對(duì)首次發(fā)現(xiàn)皮疹或者其他過敏

11、反應(yīng)時(shí),應(yīng)立即停用,嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí),可根據(jù)臨床需要用腎上腺素或其他復(fù)蘇方法治療,包括吸氧、輸液、抗組胺藥、腎上腺皮質(zhì)激素和氣道護(hù)理等。3結(jié)論喹諾酮類藥物尤其是第3代喹諾酮類藥物,對(duì)革蘭陽性菌和陰性菌均有明顯的抑制作用,抗菌譜較廣,組織滲透性好,因此在臨床有著廣泛的應(yīng)用,但近年來隨著其應(yīng)用頻率的增高,不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯增加。因此今后在臨床應(yīng)用中應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,療程不要過長(zhǎng),用藥中密切觀察,發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)采取有效措施,如減量、停藥、給予藥物治療等。禁止無針對(duì)性、無限期地以喹諾酮類藥物作為預(yù)防感染的藥物,并在聯(lián)合用藥中多加注意,避免對(duì)患者造成不必要的痛苦和經(jīng)濟(jì)損失。對(duì)過敏體質(zhì)者、嬰幼兒和老

12、年人在應(yīng)用喹諾酮類藥物時(shí)一定要慎重,應(yīng)適當(dāng)減量并實(shí)行臨床監(jiān)測(cè)。參考文獻(xiàn)1田春華,楊京勛. 環(huán)丙沙星引起胰腺炎首例報(bào)告 J . 中國(guó)新藥雜志,2001, 10 (4) : 306.2毛浩玉,游雪甫. 喹諾酮類抗菌藥不良發(fā)應(yīng)及其機(jī)制研究現(xiàn)狀 J .國(guó)外醫(yī)藥·抗生素分冊(cè), 2004, 25 (1) : 23.3王浴生,周黎明. 喹諾酮類抗菌藥毒理學(xué)與臨床不良反應(yīng)的幾個(gè)問題 J . 四川生理科學(xué)雜志, 2004, 26 (3) : 123 - 124.4胡大強(qiáng). 曲伐沙星和阿拉沙星的不良反應(yīng) J . 中國(guó)藥房, 2003, 13(1) : 17.5蔣錦,劉明亮. 喹諾酮類抗菌藥的安全性 J . 國(guó)外醫(yī)藥·抗生素分冊(cè), 2003, 5 (24) : 226.6王汝龍. 喹諾酮類抗菌藥選評(píng) J . 臨床藥物治療雜