尼莫地平在防治認(rèn)知功能障礙中的地位

1、從多國(guó)指南看尼莫地平(尼膜同)在防治認(rèn)知功能障礙中的地位中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院     王魯寧      一、多國(guó)腦血管病與癡呆相關(guān)指南均強(qiáng)調(diào)癡呆的早期識(shí)別和預(yù)防    隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及人民生活水平的提高,人均壽命普遍延長(zhǎng),老年人已成為當(dāng)今社會(huì)龐大的群體,老年期癡呆的患病率也隨之增加。在老年期癡呆中,阿爾茨海默病和血管性癡呆是最常見(jiàn)的兩種類型,根據(jù)不同統(tǒng)計(jì)資料,阿爾茨海默病約占所有癡呆的50%70%,而血管性癡呆占10%25%。  

2、  中國(guó)、日本、英國(guó)和美國(guó)等國(guó)家的社區(qū)調(diào)查研究表明,老年期癡呆的患病率隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)。至少在6585歲的老人中,老年期癡呆的患病率隨年齡增大而增加,幾乎是每增加5歲,其患病率就增加1倍。    我國(guó)目前老年期癡呆的患病人數(shù)約占全世界老年期癡呆患者的1/4。但與我國(guó)老年期癡呆患病率較高形成鮮明對(duì)比的是,這些患者的就診率非常低。據(jù)初步研究,只有25%的中度癡呆患者、34%的重度癡呆患者會(huì)到醫(yī)院就診,提示絕大多數(shù)癡呆患者,尤其是輕度癡呆患者被忽視。    中國(guó)是腦血管病發(fā)病率最高的國(guó)家之一,卒中

3、后認(rèn)知功能障礙已成為影響老年人健康和生活質(zhì)量的重要和常見(jiàn)原因,卒中后3個(gè)月大約有30%的患者發(fā)生癡呆,且部分患者癥狀嚴(yán)重。卒中不僅能直接引起認(rèn)知功能障礙,而且即使是卒中后認(rèn)知功能未受影響的患者也有較高的癡呆發(fā)生危險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn),一次卒中發(fā)作會(huì)使癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)性增加412倍。因此對(duì)認(rèn)知功能的影響是卒中非常重要的疾病后果。應(yīng)該說(shuō),卒中后認(rèn)知功能的康復(fù)至少是與軀體功能的康復(fù)具有同等重要的意義。    美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)指出,對(duì)于癡呆病人的早期識(shí)別和診斷是病人應(yīng)該享有的權(quán)利,所有神經(jīng)科醫(yī)生和家庭醫(yī)生都應(yīng)該熟悉并掌握所推薦的指南,為患者提供必要的診斷、治療和幫助。

4、60;   二、多國(guó)指南推薦尼莫地平可有效防治腦血管病患者認(rèn)知功能障礙中國(guó)老年期癡呆防治指南(初稿)指出,日益增多的證據(jù)提示,過(guò)度鈣內(nèi)流是大腦皮質(zhì)細(xì)胞死亡的一個(gè)可能機(jī)制,特別在膽堿能缺損的老人往往有鈣的代謝改變,在阿爾茨海默病患者中,也有證據(jù)提示鈣的自身穩(wěn)定性發(fā)生改變。因此鈣通道阻滯劑是一大類提高認(rèn)知功能的藥物,其中尼莫地平系代表藥。    尼莫地平是一種親水性鈣通道阻滯劑,容易透過(guò)血腦屏障,主要作用是與L-型鈣通道結(jié)合,減少細(xì)胞膜鈣離子通道開(kāi)放數(shù)目,從而限制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞。基礎(chǔ)研究提示,抑制鈣內(nèi)流能保護(hù)神經(jīng)元免受一系列損害的影響,表

5、明尼莫地平具有神經(jīng)保護(hù)潛能,特別是抵抗短暫缺血和缺氧的影響。在下丘腦、尾狀核和大腦皮質(zhì)特定區(qū)域,尼莫地平的結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量眾多,這對(duì)學(xué)習(xí)與記憶發(fā)揮重要作用。在神經(jīng)元和腦血管細(xì)胞中也存在尼莫地平結(jié)合位點(diǎn),尼莫地平通過(guò)影響神經(jīng)傳導(dǎo)和腦血流而發(fā)揮作用。與其他鈣通道阻滯劑不同的是,由于尼莫地平可直接作用于大腦局部血流的細(xì)小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞,因此低劑量尼莫地平具有抗血管收縮和抗缺血效應(yīng)。    國(guó)外亦有很多指南推薦尼莫地平用于認(rèn)知功能障礙的治療。如澳大利亞癡呆的流行病學(xué)、對(duì)經(jīng)濟(jì)的影響以及積極的解決方案中提出,尼莫地平可以用于治療癡呆、腦血管疾病、混合性癡呆伴腦血管疾病等;在歐洲國(guó)

6、家,醫(yī)生將尼莫地平用于血管性認(rèn)知功能障礙和癡呆的治療,眾多臨床研究結(jié)果大多出自歐洲國(guó)家;意大利卒中預(yù)防與管理指南明確指出:推薦所有血壓升高的患者降壓治療防止認(rèn)知功能障礙的發(fā)生,尼莫地平可以改善卒中患者的認(rèn)知功能和臨床總體印象;美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)癡呆治療指南中推薦尼莫地平用于治療癡呆,30 mg,一天三次,可以改善記憶力缺陷,提高混合性癡呆患者的總體功能等。   三、尼莫地平防治認(rèn)知功能障礙的最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)    尼莫地平能獲得多國(guó)指南推薦,是因其具有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。下面簡(jiǎn)要介紹兩項(xiàng)最新的研究成果:  &#

7、160; 斯堪的納維亞多發(fā)性梗死癡呆研究:2005年3月Stroke雜志最新報(bào)道了斯堪的納維亞多發(fā)性梗死癡呆研究,該研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照方法,試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn),結(jié)果分析客觀,是一項(xiàng)比較權(quán)威的改善卒中后認(rèn)知功能障礙的試驗(yàn)。    該研究入選242例皮質(zhì)下血管性癡呆(依據(jù)ICD-10和CT診斷)患者,隨機(jī)分至尼莫地平組(口服90 mg/d)或安慰劑組,采用雙盲法,隨訪52周,觀察患者的神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試和各種功能量表評(píng)分。    共有149例患者按治療方案完成了試驗(yàn)(PP人群),在該人群中的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,SCAG(Sandoz

8、 Clinical Assessment Geriatric)量表評(píng)分較基線惡化>5分的患者比例在尼莫地平組為13.8%(94例中惡化13例),在安慰劑組為23.6%(55例中惡化13例)。雖然未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,但尼莫地平組有改善的趨勢(shì)。在意向性分析(ITT,230例)人群中的結(jié)果相似。    無(wú)論ITT人群還是PP人群,尼莫地平組患者的詞匯量改善顯著優(yōu)于安慰劑組(表1)。對(duì)MMSE評(píng)分的事后分析顯示,尼莫地平組MMSE惡化至少3分的患者(28.1%)顯著低于安慰劑組(50.5%)?？傮w惡化評(píng)分(Global Dete

9、rioration Score)在嚴(yán)重類別的患者比例同樣是尼莫地平組(18.2%)顯著低于安慰劑組(33.9%)。   Cochrane中心的薈萃分析:在一些歐洲國(guó)家,尼莫地平被醫(yī)生用來(lái)治療認(rèn)知功能障礙和癡呆。為了評(píng)價(jià)尼莫地平治療癡呆的臨床研究,Cochrane中心癡呆和認(rèn)知改善小組對(duì)尼莫地平改善認(rèn)知功能的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析。   共有14項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究滿足入選標(biāo)準(zhǔn),薈萃分析結(jié)果來(lái)自2492例患者。這些研究中,尼莫地平劑量方案為90和180 mg/d,治療12周和24周。結(jié)果顯示,對(duì)所有癡呆

10、患者,尼莫地平90 mg/d治療12周與安慰劑相比,臨床總體情況(SCAG、CGI-綜合印象和CGI-改善的數(shù)目)和認(rèn)知功能顯著改善;對(duì)阿爾茨海默病或血管性癡呆進(jìn)行獨(dú)立分析顯示,尼莫地平90 mg/d治療12周同樣顯著改善這兩類患者的臨床總體情況(SCAG、CGI-綜合印象和CGI-改善的數(shù)目)和認(rèn)知功能。而且尼莫地平的耐受性好,不良反應(yīng)少。    四、總結(jié)權(quán)威指南對(duì)尼莫地平的推薦    1、美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)臨床參考指南    尼莫地平是治療癡呆可選擇的藥物之

11、一。    尼莫地平可改善記憶力。尼莫地平能夠提高混合性癡呆患者的總體認(rèn)知功能。    2、意大利卒中預(yù)防與管理指南    推薦所有血壓升高患者應(yīng)降壓治療并防止認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。    尼莫地平可以改善卒中患者的認(rèn)知功能和臨床總體印象。    3、澳大利亞癡呆治療指南  尼莫地平可以給癡呆、腦血管病或AD混合腦血管病患者帶來(lái)治療收益。   

12、60;4、中國(guó)老年期癡呆防治指南(初稿)    尼莫地平可以用于改善認(rèn)知功能。    有日益增多的證據(jù)提示,過(guò)度的鈣內(nèi)流是大腦皮質(zhì)細(xì)胞死亡的一個(gè)可能機(jī)制,特別在膽堿能缺損的老人往往有鈣的代謝改變,在阿爾茨海默病也有證據(jù)提示鈣的自身穩(wěn)定性發(fā)生改變。鈣通道阻滯劑是一大類提高認(rèn)知功能的藥物,其中尼莫地平系代表性藥物。    5、Cochrane循證醫(yī)學(xué)中心    尼莫地平可以改善阿爾茨海默病、混合性和血管性癡呆患者的認(rèn)知功能。用法：美國(guó)神經(jīng)學(xué)

13、會(huì)癡呆治療指南中推薦尼莫地平用于治療癡呆,30mg,一天三次,可以改善記憶力缺陷,提高混合性癡呆患者的總體功能等。尼莫地平專家意見(jiàn)和文獻(xiàn)資料薈萃 針劑 一動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血aSAH 使用原因：尼莫地平顯著降低aSAH后腦血管痙攣發(fā)生率、腦梗死復(fù)發(fā)率和死亡率 · 用法：aSAH發(fā)生后盡早應(yīng)用，起始劑量0.5-1mg/h，2h后劑量可增至1-2mg,1-2周后改為口服尼莫地平片劑60mg×6/天，整個(gè)療程4周。 ·  二外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血tSAH 使用原因：尼莫地平顯著降低

14、tSAH后腦血管痙攣發(fā)生率和不良預(yù)后發(fā)生率 · 用法：tSAH發(fā)生后盡早應(yīng)用，起始劑量0.5-1 mg/h，2h后劑量可增至1-2 mg,1-2周后改為口服尼莫地平片劑60mg×6/天，整個(gè)療程4周。 · 三顱腦手術(shù) 使用原因：尼莫地平顯著降低圍術(shù)期腦血管痙攣并減少腦牽拉傷 用法：術(shù)前24h開(kāi)始靜脈泵注尼莫地平，以0.5-1mg/h起，2h后劑量可增至1-2mg,1周后口服尼莫地平片劑30mg tid，至術(shù)后20天1個(gè)月。 · 四顱腦手術(shù)術(shù)野沖洗

15、  使用原因：防止顱腦手術(shù)導(dǎo)致的腦血管痙攣 § 用法：術(shù)中尼莫地平與生理鹽水1：5灌洗15min § 五神經(jīng)介入治療 使用原因：防止介入治療圍術(shù)期腦血管痙攣的發(fā)生，降低腦梗死率和死亡率，并控制性降低血壓 用法： 1、腦血管造影術(shù) 用法：術(shù)前24 h靜脈持續(xù)泵注尼莫地平，速度0.5-1mg/h，至手術(shù)結(jié)束 2、出血性腦血管病介人治療 用法：術(shù)前24h開(kāi)始靜脈泵注尼莫地平，速度為3ml/h（10mg/50ml），至術(shù)后24h，24h后繼續(xù)口服尼莫地平

16、片劑 30mg tid×14天 3、缺血性腦血管病的介入治療 用法:術(shù)前2h起靜脈泵注尼莫地平，速度為3ml/h（10mg/50ml），至術(shù)后24h后如病情穩(wěn)定可逐漸調(diào)低泵速直至停止，24h后繼續(xù)口服尼莫地平片劑30mg tid×14天 五椎基底動(dòng)脈供血不足 使用原因：尼莫地平可擴(kuò)張腦部血管，改善腦供血 用法：尼莫地平50ml(10mg)溶入500ml平衡液中靜脈滴注，速度為2mg/h，1014天一療程，1周后再治療一個(gè)療程。 § 六糖尿病周圍神經(jīng)病變（片劑見(jiàn)后） 

17、使用原因：尼莫地平可改善神經(jīng)的血供，防止神經(jīng)元退變、死亡，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)周圍神經(jīng)再生和功能恢復(fù) 用法：尼莫地平靜脈滴注，速度為0.5-1mg/h，1014天一療程，1周后再治療一個(gè)療程。 七突發(fā)性耳聾（片劑見(jiàn)后） 使用原因：尼莫地平可擴(kuò)張腦血管及內(nèi)耳動(dòng)脈，改善耳蝸微循環(huán)，并減少缺血時(shí)的氧自由基產(chǎn)生 用法：尼莫地平靜脈滴注，速度為0.5-1mg/h，療程20天1月。 §   片劑  一認(rèn)知功能障礙（MCI、癡呆） 使用原因：尼莫地平有效改善血管性、退行性（老年性）和混合

18、性認(rèn)知功能障礙 § 用法：30mg tid ,應(yīng)用一年 § 二腦卒中（排除卒中急性期和重度低灌注性腦血管病外） 使用原因：尼莫地平有效防治卒中后認(rèn)知功能障礙，尼莫地平有效防治卒中后情感障礙，并降低卒中患者死亡率及卒中后心腦血管事件發(fā)生 § 用法：30mg tid ,應(yīng)用一年 § 三偏頭痛 使用原因：尼莫地平抑制偏頭痛時(shí)腦血管收縮，保護(hù)發(fā)作時(shí)缺氧腦組織，并抑制血小板內(nèi)炎性物質(zhì)釋放 用法：30mg tid ,應(yīng)用一年 § 四卒中后抑郁 使用原因：對(duì)卒中后抑郁具有治療作用 § 用法：30mg tid ,應(yīng)用一年 § 五糖尿病周圍神經(jīng)病變(針劑使用見(jiàn)前述) 使用原因：尼莫地平可改善神經(jīng)的血供，防止神經(jīng)元退變、死亡，提高神經(jīng)的傳到速度，促進(jìn)周圍神經(jīng)再生和功能恢復(fù) § 用法：30-50mg tid， 6個(gè)月1年&