細胞生物學論文翻譯

1、細胞生物學論文翻譯生命科學學院0702班 舒曉 學號：2007114010223論文題目：Natural killer cells remember出處：Natural 457，544545（29 January 2009）作者：Sophie Ugolini and Eric Vivier原文：Cells of the adaptive immune system hold a grudge: on re-encountering a pathogen, they show a robust protective response. It seems that natural killer c

2、ells of the innate immune system might also have this ability.Learning, a hallmark of life, produces adaptation to new information. The immune system, like the nervous system, has this ability to learn from previous experience such as a single encounter with the many pathogens that exist. The result

3、 is immunological memory that confers long-lasting protection. For instance, once exposed to the measles virus in childhood, humans are immune to the disease for up to 75 years1. Until now, immunological memory was thought to be a feature of the adaptive immune system, specifically, of immune cells

4、called T and B cells. In this issue, however, Sun et al.2 (page 557) shed light on an unexpected player in the persistence of immunity: natural killer cells, which have traditionally been considered to be part of the innate immune system.Adaptive immunity appeared in vertebrates around 500 million y

5、ears ago3. In the more complex vertebrates, each clone of T and B cells expresses a unique cell-surface receptor, which preferentially recognizes a specific antigen and so, potentially, a specific invading pathogen. The ensemble of antigen-specific T- and B-cell receptors is called the immune repert

6、oire. When these receptors recognize and bind an antigen, the clones of T or B cells on which the receptors are expressed expand dramatically in number, and the cells acquire effector functions for example, T cells acquire the ability to kill the offending antigen-containing cells and B cells secret

7、e antibodies. Once the immune response is over, a contraction phase occurs, and only a small fraction of the expanded T- or B-cell population survives. These long-lived memory cells are central to maintaining long-term immunity after infection or vaccination. T and B cells are thus said to be adapti

8、ve, because their repertoire depends on an individuals antigenic history.Natural killer cells are classified as part of the innate immune system. Through many receptors, they recognize a vast array of mol- ecules, the expression of which is indicative of a particular situation, such as microbial inf

9、ection, tumour formation or DNA damage4. Sun et al.2 now show that natural killer cells also have properties previously ascribed only to T and B cells.In mice, a subset of natural killer cells, which express the Ly49H receptor on their surface (Ly49H+ cells), specifically recognize a protein produce

10、d by some strains of mouse cytomegalo- virus (MCMV)5,6. The specific recognition of these cells, an ability also shared by cells of the adaptive immune system5,6, allows Ly49H+ natural killer cells to limit MCMV infection at an early stage. But before infection, the number of Ly49H+ natural killer c

11、ells is much higher than the number of antigen-specific T cells (around half of all natural killer cells are Ly49H+, compared with between 1 in 104 and 1 in 108 T cells for a given T-cell clone before infection).Previous work 7 has shown that MCMV infection results in a two- to tenfold increase in t

12、he number of natural killer cells. To compare this response under conditions similar to that of a T-cell response, Sun et al. experimentally reduced the initial number of Ly49H+ natural killer cells. They found that these cells can proliferate extensively (up to 900-fold expansion), specifically in

13、response to MCMV. Once the infection had peaked, a contraction phase followed, with a subset of the virus-experi- enced Ly49H+natural killer cells surviving and maintaining the characteristics of an effector cell. Whats more, when the authors transferred these virus-experienced natural killer cells

14、to newborn immunodeficient mice, the cells were tenfold more protective against MCMV infection than their counterparts from uninfected mice (Fig. 1). Protection was correlated with a greater effector function of the virus-experienced natural killer cells in vitro, rather than with a higher prolifera

15、tion rate of these cells in vivo. So, as natural killer cells seem to retain information from a viral infection, Sun and colleaguesdata suggest the existence of memory natural killer cells.But whether the terms memory and naive (not previously exposed to an antigen), used for T and B cells, should a

16、lso be used for natural killer cells is debatable. Whereas clones of T and B cells express one antigen-specific type of receptor on their surface providing the basis for a specific memory response natural killer cells express an array of receptors with distinct specificities. So a natural killer cel

17、l that has been activated through one receptor could be reactivated via another receptor that recognizes an unrelated molecule. Sun et al. find that this is indeed the case when Ly49H+, virus-experienced natural killer cells are stimulated through another surface receptor, NK1.1 (Fig. 1). By contras

18、t, memory T and B cells show a strong response only to the specific antigen that initially triggered their expansion, or possibly to another antigen recognized by the same receptor a crossreactive antigen8.Experienced natural killer cells therefore preserve a more general memory of their previous st

19、imulation, and seem to show an enhanced response not just to the challenge that initially caused their expansion but also to those challenges that trigger other, unrelated receptors on their surface. So the phenomenon Sun et al. describe may be more related to a training of natural killer cells in e

20、ffector responses than to the responses of antigen- specific memory T and B cells.Earlier studies have already indicated that natural killer cells resemble T and B cells more closely than was originally appreciated9,10. In particular, they showed that these cells learn to recognize self 11 and are p

21、rimed by other immune cells such as dendritic cells12. If Sun and colleagues findings and these previous studies13 also hold true in other experimental systems, they would contribute to a blurring of the distinction between innate and adaptive immunity. The question then arises of whether this disti

22、nction is still a valid way of describing, understanding and predicting immune responses.Furthermore, Sun et al. observed a high rate of natural killer cell proliferation and the occurrence of long-lived cells of this type under conditions in which the initial number of virus-specific cells was arti

23、ficially lowered. Whether MCMV infection in unmanipulated mice generates long-lived natural killer cells with memory properties remains unknown. Also to be discovered is whether in vivo stimulation of natural killer cells with agents other than MCMV results in the generation of long-lived experience

24、d cells.Nonetheless, this study2 will undoubtedly prompt research into the mechanisms that allow the boosted effector function of natural killer cells to be maintained across cell divisions, in particular the epigenetic marks associated with various stages of these cellsactivation. As the nature of

25、reliable biological markers of protective immunity is still a matter of debate14, it is exciting to consider that natural killer cells might be monitored as a potential protection correlate for testing the efficiency of vaccines under development.譯文：自然殺傷細胞記憶適應性免疫系統(tǒng)相關的細胞有一個特殊的記憶功能：在再次遇到的病原體的細胞中，他們表現(xiàn)出

26、強大的保護性反應。由此推測，先天性免疫系統(tǒng)的自然殺傷細胞可能也有這個功能。在生命過程中通過不斷學習，不斷產(chǎn)生適應環(huán)境變化的新信息是生命活動的標志。免疫系統(tǒng)，如同神經(jīng)系統(tǒng)一樣，在不斷遭遇各種病原體的過程中自身有了一種重要的經(jīng)驗，它們不斷地遭遇新的病原體，同時不斷地學習。最后免疫記憶被賦予長期保護。類似于首次暴露在兒童體內(nèi)的麻疹病毒，人類對類似疾病的免疫長達75 年1。直到現(xiàn)在，免疫記憶被認為是一個適應性免疫系統(tǒng)的特征功能，尤其是免疫細胞，免疫T細胞和B細胞。在這個問題上，Sun等2（頁557）闡明了一個意想不到的持久性免疫的參與者：向來被認為是先天免疫系統(tǒng)一部分的自然殺傷細胞。約5.0億年前，適

27、應性免疫出現(xiàn)在脊椎動物中3。對于更高等的脊椎動物，每個增值的T細胞和B細胞都表達了一種獨特的細胞表面受體，這種受體優(yōu)先確認一個特異抗原，所以，可能當一個特定病原體入侵，共同作用的抗原特異性T和B被稱為免疫功能細胞。當這些受體被識別而與抗原結合時，由于受體表達，T細胞或B細胞增值，數(shù)量急劇增加，細胞獲得效應功能例如，T細胞獲得能力殺死犯錯誤的抗原，B細胞分泌的抗體起免疫效應。一旦免疫反應結束，在'收縮'階段，只有一小部分或B細胞存活。這些壽命長的記憶細胞是機體保持長期感染或疫苗接種后的免疫力的中心。因為T細胞和B細胞潛在的功能依賴于他們獨特的接受抗原刺激的經(jīng)驗，因此說他們具有適應

28、性。自然殺傷細胞被列為先天免疫系統(tǒng)的一部分。通過許多受體，它們識別到種類繁多的各種分子，這些分子各自的表達都表示一個特殊情況，如細菌性感染，腫瘤的形成或DNA 的損傷4。而今Sun 等2也表明，自然殺傷細胞也有以前只歸咎于T細胞和B細胞的這種特性。在小鼠體內(nèi)，自然殺傷細胞的表面表達的Ly49H受體（Ly49H +細胞），特異性識別某些菌株對小鼠巨細胞病毒（小鼠巨細胞病毒）5,6產(chǎn)生的蛋白質。這些細胞具體的識別，使適應性免疫系統(tǒng)細胞也有這種能力5,6，使Ly49H +自然殺傷細胞在早期階段限制小鼠巨細胞病毒感染。但在感染之前Ly49H +自然殺傷細胞的數(shù)目遠遠高于抗原特異性T細胞的數(shù)量（約所有一

29、半的自然殺傷細胞為Ly49H +，相較而言在感染之前于104或108 個T細胞中有一個給定細胞增值）。早期的研究顯示，小鼠巨細胞病毒感染使自然殺傷細胞的數(shù)量成2-10倍的增加。將其與同等條件下T細胞受刺激后的反應相比，Sun等實驗性地減少了一些初級的Ly49H + 自然殺傷細胞，結果他們發(fā)現(xiàn)，這些細胞能夠廣泛增殖（高達900次增值）特異性應答小鼠巨細胞病毒感染。一旦感染達到高峰，一個收縮階段尾隨而至，根據(jù)所謂的'病毒經(jīng)驗'Ly49H +自然殺傷細胞存活下來保持相應效應細胞的特征參數(shù)。更重要的是，一旦將這些擁有病毒經(jīng)驗的自然殺傷細胞移植到新生的免疫缺陷型小鼠體內(nèi)，對于小鼠巨細胞病

30、毒性感染，這些移植了相應自然殺傷細胞的小鼠就比同樣但是未移植該自然殺傷細胞的小鼠多了10倍多的保護能力（圖1所示）。相關的保護是因為有'病毒經(jīng)驗'自然殺傷細胞的廣泛受體反映，而不是這些細胞較高的增殖率。Sun 和他同事的實驗數(shù)據(jù)材料暗示了自然殺傷細胞記憶的存在。但是否記憶和原始（以前沒有暴露在抗原下的）這種為T細胞和B細胞所適用的說法也應該適用于自然殺傷細胞是有爭議的。而相對于克隆的T細胞和B細胞表達一種抗原表面特定類型的受體-提供一個特定的記憶應答，自然殺傷細胞表達一系列具有鮮明特點的受體。這樣一來，已通過一個受體激活的自然殺傷細胞可以通過另一種不同的受體分子再度激活。Sun

31、等發(fā)現(xiàn)這是個真實的情況：具有病毒經(jīng)驗的Ly49H +自然殺傷細胞可通過另一種表面受體被激活NK1.1（圖1）。相比之下，記憶T細胞和B細胞只對最初引發(fā)增值的特定抗原有強烈的應答，也可能對由同一受體承認的另一種抗原交叉抗原8有強烈反應。經(jīng)驗豐富的自然殺傷細胞，因此廣泛保留早期的一般的刺激信息，似乎不僅對早期引起他們增殖的刺激表現(xiàn)出更強的反應而且對這些觸發(fā)其他無關的表面受體的刺激它們也表現(xiàn)出更強的應答。因此，Sun 等描述的現(xiàn)象可能更類似于自然殺傷細胞對感受應答方面的培訓，而不是抗原特異性記憶T細胞和B細胞的應答。早先的研究已經(jīng)表明，自然殺傷細胞與T細胞和B細胞的聯(lián)系比最初的發(fā)現(xiàn)看起來更緊密9，1

32、0。特別是，他們發(fā)現(xiàn)這些細胞學會認識自我11并得到其他免疫細胞的引物，如樹突狀細胞12。如果Sun和他的同事的研究結果和以前的這些研究13還持有其他實驗系統(tǒng)實現(xiàn)，將有助于他們找出先天免疫和適應性免疫之間模糊的區(qū)別。而隨之而來的問題是，這種區(qū)別是否仍然是一個描述、了解和預測免疫反應的有效途徑。 此外，Sun等觀察到的自然殺傷細胞的高增殖率和在早期病毒特異性細胞不正常減少的情形下自然殺傷細胞的長壽命細胞的發(fā)生。是否長壽命的記憶性能的自然殺傷細胞是在小鼠巨細胞病毒感染小鼠中產(chǎn)生的仍然不得而知。同時待發(fā)現(xiàn)的還包括其中起主要作用的是以因子強烈刺激的自然殺傷細胞還是因小鼠巨細胞病毒而產(chǎn)生的擁有豐富經(jīng)驗的長

33、壽命細胞。然而，這些研究2無疑將促使我們進一步研究在細胞分裂時保持推動自然殺傷細胞感受功能的機制，尤其是與這些細胞各個階段的活化有關的表觀遺傳標記。作為可靠的保護性免疫的生物標志物的性質仍然是一個有爭論的問題14，令人高興的是，自然殺傷細胞可以作為一個相關潛在的保護監(jiān)測測試正在開發(fā)的疫苗效率。 作者簡介：Sophie Ugolini and Eric Vivier are in the Centre dImmunologie de Marseille-Luminy, Université de la Méditerranée, INSERM, CNRS, Camp

34、usde Luminy, case 906, 13288 Marseille cedex 9, France, and in the Faculté de Médecine-Timone, Marseille, France.e-mails: ugoliniciml.univ-mrs.fr; vivierciml.univ-mrs.fr引用： 1. Gourley, T. S. et al. Semin. Immunol. 16, 323333 (2004).2. Sun, J. C., Beilke, J.N.&Lanier,L.L.Nature 457, 557

35、561 (2009).3. Pancer, Z. & Cooper, M. D. Annu.Rev.Immunol.24,497518 (2006).4. Vivier, E. et al. Nature Immunol. 9, 503510 (2008).5. Smith, H. R.et al.Proc.Natl Acad. Sci.USA 99, 88268831 (2002).6. Arase, H. et al. Science 296, 13231326 (2002).7. Dokun, A. O. et al. Nature Immunol. 2, 951956 (200

36、1).8. Selin, L. K. et al. Immunol. Rev. 211, 164181 (2006).9. Glas, R. et al. J. Exp. Med. 191, 129138 (2000).10.Raulet, D. H. Nature Immunol. 5, 9961002 (2004).11.Raulet,D. H. & Vance, R.E.Nature Rev.Immunol.6,520531 (2006).12.Lucas, M. et al. Immunity 26, 503517 (2007).13.Vivier, E. & Mali

37、ssen, B. Nature Immunol. 6, 1721 (2005).14.Zinkernagel,R.M. &Hengartner,H.Immunol. Rev.211,310319(2006).附：自然殺傷細胞自然殺傷（natural killer，NK）細胞在早期一直是個功能的概念，起因于該類細胞可在無預先致敏時殺傷某些血液系統(tǒng)腫瘤和一些變異轉化細胞。通常認為NK細胞殺傷靶細胞的過程為“MHC非限制性”，原因在于NK細胞的靶細胞可以為同基因、異基因、甚至可以無MHC表達，從而認為NK細胞是機體抗感染抗腫瘤的第一道天然防線。（一）NK細胞的來源及組織分布 NK細胞的前體為

38、造血干細胞，在骨髓中分化為淋巴類祖細胞后從骨髓直接進入外周血。骨髓中的NK細胞很少有殺傷功能，具殺傷功能的NK細胞主要存在于外周血中。與T細胞相比NK的發(fā)育不需要胸腺的存在，與B細胞相比NK的成熟不需要生發(fā)中心的存在。由于NK細胞不表達T淋巴細胞和B淋巴細胞所具有的抗原識別受體（TCR或BCR）及其它特有標志，NK細胞曾被稱為“裸細胞”而列為第三類淋巴細胞。又由于NK細胞較T細胞和B細胞體積為大，胞漿中富含噬苯胺藍顆粒，又被稱“大顆粒淋巴細胞”。當NK細胞被激活后，其形態(tài)會發(fā)生改變，顆粒明顯增多，這些顆粒與其殺傷過程有關。外周血及其器官中的成熟NK細胞主要承擔殺傷效應細胞的功能，因而可以根據(jù)N

39、K細胞對某些腫瘤細胞（如人的K562、小鼠YAC-1）的殺傷力強弱來判斷其天然殺傷功能。 人和小鼠的NK細胞主要分布于外周血、脾和肝。人外周血中NK細胞約占淋巴細胞總數(shù)的5%7%。成年人或動物的肝、肺、腹腔、呼吸道黏膜和消化道黏膜上皮等均存在具有天然殺傷功能的MK細胞。人肝含大量CD56+細胞，其含量可達肝總淋巴細胞的50%以上，其中CD56+CD3NK細胞>30%，CD56+CD3+細胞（后稱為NKT細胞）>25%，二者總和（25*109細胞）已遠遠超出外周血中NK細胞的總數(shù)（后者<1*109細胞）。肝有可能是機體最大的專職天然免疫功能的器官。（二）NK細胞的表面標志與分類

40、 雖然NK細胞有不少表面標志（表面受體或表面抗原、分子等），但多為與其他免疫細胞共有。目前僅把人類NK細胞的CD56分子和小鼠NK細胞的NK1.1及LY49等分子作為較為特異的NK細胞表面標志。NK細胞的判斷需依據(jù)：（1）NK細胞較為特異的陽性表面標志：如人類NK細胞的CD56和小鼠NK細胞的NK1.1等；（2）NK細胞的陰性表面標志：有些表面標志為其它淋巴細胞所特有，但不存在于NK細胞表面，如T細胞受體（TCR）、免疫球蛋白分子、CD3和CD4分子等；（3）NK細胞的功能：NK細胞具有以MHC非限制性方式直接殺傷某些靶細胞這一特有的功能，在人的NK細胞表面有免疫球蛋白FC受體（CD16），并

41、能介導ADCC效應。 NK細胞是異質性細胞群體，其亞群的分類至今仍無國際公認的標準。近年來通過對NK細胞的表面標志和分泌因子、粘附功能等進行深入研究，發(fā)現(xiàn)了許多具有特異性表型和功能的亞群，由此將NK細胞進行了分類。 以表面標志為依據(jù)將NK細胞分為CD56bright和CD56dim兩個亞群。NK細胞表達眾多表面分子，如CD56、CD16、CD57、CD161等，但這些表面標志都不是NK細胞所特有的，只具有相對特異性。通常將CD56+、CD16+、CD3、TCR、BCR的淋巴細胞認為是NK細胞，并以CD56的表達密度不同，將NK細胞分為CD56bright和CD56dim兩群。CD56brigh

42、tNK細胞高表達CD56、CD94/NKG2A和CD62L；低表達CD16、KIR；表達高親和力的IL-2受體。而CD56dimNK細胞高表達CD16、PEN5、KIR、LFA-1；低表達CD56、CD94/NKG2A；僅表達中親和力的IL-2受體。 以細胞因子分泌為依據(jù)將NK細胞分為NK1和NK2兩個亞群。CD4+Th細胞可以分為Th1和Th2兩種亞群，NK細胞也存在類似的亞群。分離外周血CD16+或CD56+細胞，用IL-12和抗IL-4抗體可以誘導出分泌IFN的Th1型NK亞群，用IL-4和抗IL-12抗體誘導出分泌IL-5、IL-13的Th2型NK細胞亞群，分別命名為NK1和NK2。也

43、有人認為NK細胞發(fā)育經(jīng)歷NK2NK0NK1的過程。在這一過程中IL-4促進NK-2增殖；IL-12促進NK2向NK1轉變，并促進NK1的成熟。 以粘附功能為依據(jù)將NK細胞分為粘附NK（A-NK）和非粘附NK（NA-NK）兩個亞群。NK細胞在IL-2的誘導下表現(xiàn)出對實體表面的粘附能力，由此可將NK細胞分為粘附NK（A-NK）和非粘附NK（NA-NK）兩個亞群。A-NK細胞表面的表型比較均一，主要為CD3CD56dimCD16+IL-2R+，不含CD56bright細胞。NA-NK細胞是具有不同表型的異質性群體，CD56bright、CD56dim、CD56、CD16+、CD16均能出現(xiàn)。（三）N

44、K細胞的受體與識別 TCR和BCR介導T、B細胞的識別活化是現(xiàn)代免疫學研究的核心內(nèi)容之一，比TCR和BCR更為復雜的是NK細胞的受體，迄今為止，已發(fā)現(xiàn)有數(shù)十種之多，分屬抑制性受體和活化性受體兩大類，各大類又包括數(shù)個家族，體現(xiàn)了NK細胞受體的多樣性，介導了NK細胞的不同識別模式，分別傳遞不同的活化信號和抑制信號，各種信號在細胞表面的整合，在細胞內(nèi)部的傳遞，最終賦予NK細胞發(fā)揮多種生物學效應。（四）NK細胞的生物學功能 二十多年前幾家實驗室的學者們在研究T細胞對靶細胞的特異性殺傷時同時發(fā)現(xiàn)正常對照組大鼠或小鼠的脾細胞可以像腫瘤免疫小鼠的脾細胞一樣殺傷某些腫瘤細胞，繼而在正常人外周血發(fā)現(xiàn)淋巴細胞可以

45、殺傷某些癌癥來源的癌細胞或培養(yǎng)的癌細胞，從而將NK細胞作為監(jiān)控早期變異細胞的免疫監(jiān)視體系之一，進一步研究發(fā)現(xiàn)NK細胞不僅殺傷腫瘤細胞，而且對病毒感染細胞亦具有清除作用。近年又發(fā)現(xiàn)NK細胞可以殺傷并清除潛伏有胞內(nèi)菌的自體單核細胞，NK細胞也可通過快速而有效地分泌細胞因子，活化并聚集大量的中性粒細胞，從而抵抗真菌類的感染。這些功能證明NK細胞在機體的防御體系中有重要作用，NK細胞的缺失將引起機體產(chǎn)生腫瘤或病原體感染。NK細胞與病毒感染和腫瘤靶細胞密切接觸后，可通過釋放穿孔素、顆粒酶、表達FasL和分泌TNF產(chǎn)生細胞殺傷作用。（1）NK細胞殺傷腫瘤細胞。NK細胞分布于機體全身，無T細胞所具備的CD3和TCR，以MHC非限制性方式殺傷腫瘤細胞。NK細胞不經(jīng)過胸腺即可成熟，無胸腺的裸鼠和SCID鼠體內(nèi)NK細胞多于一