藥物洗脫支架DES綜述

1、Drug-eluting stent/藥物洗脫支架一、 支架用途：用于血管狹窄，如下腔靜脈、冠狀動(dòng)脈、腦血管狹窄等的介入治療（支架放入血管，使血管擴(kuò)張）。其他治療方法有藥物治療、手術(shù)（冠脈搭橋、球囊擴(kuò)張術(shù)等）。二、 支架種類1. 裸支架 無包裹金屬支架技術(shù)成功之處在于它能立即回復(fù)受損血管的血液循環(huán)。然而支架放置對(duì)血管的刺激會(huì)引起血管壁平滑肌細(xì)胞增生，可導(dǎo)致血管閉塞，或支架塌陷，增加心血管病的發(fā)病幾率。因此采用耐久性聚合物材料釋放藥物的方法來解決此問題。2藥物洗脫支架藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)也可稱之為藥物釋放支架，通過包被于金屬支架表面的聚合物攜帶藥物，當(dāng)支架

2、置入血管內(nèi)病變部位后，藥物自聚合物涂層中通過洗脫方式有控制地釋放至心血管壁組織而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前上市的藥物洗脫支架主要有雷帕霉素(rapamycin)洗脫支架和紫杉醇( paclitaxel)洗脫支架，二者均通過抑制平滑肌細(xì)胞過度增生而預(yù)防支架內(nèi)再狹窄形成。雷帕霉素為天然大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有較強(qiáng)的抗細(xì)胞增殖與免疫抑制作用，主要作用于血管平滑肌有絲分裂的G1期，使細(xì)胞有絲分裂停止于靜止期G0期。TAXUS支架則是攜帶藥物紫杉醇，紫杉醇作用于血管平滑肌細(xì)胞有絲分裂G2-M期，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。三、DES介入治療的主要副作用及形成原因1. 支架內(nèi)再狹窄 1.1 手術(shù)影響 由于介入治療中心

3、臟一直處于跳動(dòng)中，給支架定位造成困難。由于心臟狹窄血管較長，需要23個(gè)支架疊加，還需要植入后再擴(kuò)張，這都對(duì)血管內(nèi)皮和平滑肌造成過度損傷，導(dǎo)致支架局部組織過度增生。 1.2 組織學(xué)發(fā)生機(jī)制 目前公認(rèn)的支架內(nèi)再狹窄主要原因是植入支架局部的組織過度增生。現(xiàn)在研究認(rèn)為糖尿病、支架植入數(shù)、支架植入后最小管腔直徑及過長的靶病變是ISR獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而高血壓、復(fù)雜病變、小血管病變、長支架植入等也可使支架內(nèi)再狹窄危險(xiǎn)性增高。Palmaz等發(fā)現(xiàn)支架種類、所用材料也與支架再狹窄發(fā)生率有關(guān),如鉭支架較不銹鋼支架再狹窄率更低。2. 血栓形成涂層藥是把雙刃劍，如雷帕霉素主要作用是抑制平滑肌的增殖與遷移，但同時(shí)也抑制內(nèi)皮

4、細(xì)胞的增殖，破壞血管內(nèi)皮化，延遲血管的自然愈合相關(guān)。血栓形成的過程就是一個(gè)血液凝固的過程。當(dāng)心及血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷之后，在數(shù)秒鐘內(nèi)血小板就在損傷的局部沉積下來，并與暴露的血管壁的膠元纖維密切黏附。由于受損傷的內(nèi)皮細(xì)胞和血小板都可以釋放一種叫二磷酸腺苷的促使血液凝固的物質(zhì)，隨后血小板的各凝血因子先后被激活，促進(jìn)了凝血過程，于是有更多的血小板在損傷的部位沉積下來，逐漸增大（略）。此外，研究表明支架擴(kuò)張不完全會(huì)引起再狹窄率和支架內(nèi)血栓發(fā)生率的顯著增加。3. 血管破裂等四、 DES植入后的輔助治療術(shù)后用藥主要目的是防止血管再狹窄和血栓形成，主要藥物：、1. 抗凝藥：阿司匹林、氯吡格雷、肝素2. 他丁

5、類調(diào)脂藥：常用立普妥，普拉固，舒降之等。3. 受體阻斷劑：如倍他樂克，康可等4高血壓及糖尿病患者長期使用降壓藥物和降糖藥物。五、未來目標(biāo)1. 解決尚缺乏臨床循證的復(fù)雜病變DES適應(yīng)證 隨著DES臨床研究的不斷深入，仍有諸多問題沒有解決，如：（1）胰島素依賴型糖尿病患者使用DES療效欠佳。（2）目前對(duì)于分叉病變使用DES為IIa類推薦，B水平證據(jù)。分叉病變置入DES的即刻成功率較高，但是遠(yuǎn)期效果并不理想，至今尚沒有公認(rèn)有效的技術(shù)策略。（3）支架內(nèi)再狹窄病變（ISR）使用DES的效果可達(dá)到與de novo病變相近，目前對(duì)于ISR使用DES為IIa類推薦，B水平證據(jù)，DES用于ISR的效果可能優(yōu)于或

6、至少相當(dāng)于血管內(nèi)放射治療的試驗(yàn)結(jié)果，需要進(jìn)一步的試驗(yàn)研究。（4）盡管DES能顯著降低左主干支架再狹窄率，部分病例可以達(dá)到與CABG類似的效果，但是多數(shù)學(xué)者認(rèn)為目前處理左主干病變PCI還不能替代CABG。（5）對(duì)于多支血管病變、鈣化病變、靜脈橋病變等缺乏臨床資料。 2克服延遲支架血栓形成、縮短抗血小板藥物的服用期 目前支架內(nèi)延遲晚期血栓形成的原因還不清楚，DES延緩了支架內(nèi)皮化的進(jìn)程、晚期支架貼壁不良（late stent mallopostion, LSM）以及多聚物載體的持續(xù)存在是可能的原因。六、發(fā)展方向1. 可降解的支架材料理想中的支架應(yīng)具有支架的作用但又可在一定時(shí)間內(nèi)降解。負(fù)載藥物釋放完

7、成后的支架降解可加快血管內(nèi)皮化過程。Duke 及Lgaki-Tamai的可降解支架都是由多聚-L-乳酸構(gòu)成，在動(dòng)物試驗(yàn)中可降低再狹窄率但難以達(dá)到金屬不銹鋼或合金的特性，同時(shí)炎性反映較明顯。鎂合金支架的PROGRESS-1研究結(jié)果表明4個(gè)月的IVUS證實(shí)支架降解，但因缺血所致TLR率達(dá)23.8%。 2. 洗脫藥物和涂層的改良JANUS支架藥物（他克莫司，一種免疫抑制劑）直接貯存在支架支撐外表面的雕紋中，并可以直接釋放到管壁上。除了這個(gè)特征，Janus 支架外表面上還覆蓋著CarbofilmTM，這種物質(zhì)顯示可以抗血栓并可能使得抗血小板治療最小化（僅服用三個(gè)月）。人們希望這種設(shè)備可以減少晚期血栓阻

8、塞的風(fēng)險(xiǎn)。 研究人員正在探索是否可將雌二醇、地塞米松及吡美莫司等藥物添加到未來的DES裝置中。另外，用內(nèi)皮細(xì)胞種植于支架表面的方法不但可以減輕和修復(fù)冠脈介入術(shù)后的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,減輕誘導(dǎo)再狹窄的始動(dòng)因素,避免金屬支架與血液直接接觸,還可以通過內(nèi)皮細(xì)胞分泌的活性,如一氧化氮、前列腺素等,進(jìn)一步降低再狹窄。附件1：相關(guān)名詞涂層支架(coated stent)：通過不同方式將某些金屬、藥物或聚合物包被在金屬支架表面，從而改變其表面特性，減少血栓形成減輕平滑肌細(xì)胞增生反應(yīng)或增加X線下的可視性。曾經(jīng)使用過的涂層有金涂層、鉑涂層、碳化涂層、磷酸膽堿(PC)涂層等。也有藥涂層支架如肝素涂層支架，涂層支架中的肝素主要在支架表面起作用，減少血栓形成，并非可控制性地釋放至血管壁組織之中，不同于藥物洗脫支架。1.1抗血栓作用的涂層支架 如攜帶肝素、磷酸膽堿、碳化物等。因現(xiàn)在的支架均為金屬材料,金屬所帶負(fù)電荷暴露在血液中可促進(jìn)凝血過程,此類物質(zhì)在支架表面形成完整的包膜,能減少血栓形成,進(jìn)而降低再狹窄率。1.2 抗增殖作用的涂層支架 通過攜帶抗有絲分裂素（如雷帕霉素sirolimus、泰素paclitaxel、放線菌素D等）、抗炎劑、金屬蛋白酶抑制劑等,因其與血管壁持續(xù)的相互作用而抑制支架術(shù)后血管內(nèi)膜的過度增殖,降低再狹窄