藥理學講稿之第二十章 抗慢性心功能不全藥

1、藥理學講稿-第二十章 抗慢性心功能不全藥第二十章 抗慢性心功能不全藥一、概述（一）慢性心功能不全：簡稱心衰，是多種原因引起的心臟的泵血功能低下，心臟不能泵出夠多的血液來滿足全身組織細胞代謝的需的的病理過程，其主要表現(xiàn)為體循環(huán)和肺循環(huán)瘀血。臨床上根據(jù)其發(fā)病的急緩分為兩種：急性：發(fā)病急，進展快；慢性：發(fā)病緩慢，進展慢，由于瘀血癥狀明顯，又稱充血性心力衰竭。根據(jù)其癥狀體征分：左心衰：呼吸困難、咳嗽、咯痰、咯血、咯粉紅色泡沫痰肺瘀血右心衰：頸靜脈怒張、肝腫大、水腫、紫紺體循環(huán)瘀血全心衰：左心衰+右心衰（二）病因1、心肌受損： 心肌炎、心肌病 心肌缺血、冠心病心肌本身受到損傷，心肌收縮減弱2、心肌負荷過

2、重（1）容量負荷：前負荷，舒張期負荷心臟在舒張期心內(nèi)殘余血量主動脈關(guān)閉不全二尖瓣關(guān)閉不全不能將左心室的血液充分泵出左心負荷加重；肺動脈關(guān)閉不全三尖瓣關(guān)閉不全右心室血量增加右心負荷加重（2）壓力負荷：后負荷、收縮期負荷心室在收縮期所要克服的排血阻抗高血壓、主A狹窄、肺A狹窄、肺A高壓等。（3）心室充盈受限：心臟收縮時將心內(nèi)血液泵出去，在舒張期有足量的血液充盈心室由于機械性原因心包填塞、縮窄性心包炎、二尖瓣狹窄、三尖瓣狹窄心室充盈受阻收縮時不能泵出足夠的血液（4）心臟電激動形成及傳導障礙心動過緩長時間泵血一次心動過速舒張期縮短得不到充分的充盈。（三）發(fā)病機理 多種原因 心肌收縮力減弱 CO減少心內(nèi)

3、殘余血量增加 腎血流量下降尿量減少 回心血量減少 醛固酮增加 靜脈壓升高 水鈉潴留左心郁血 右心瘀血肺循環(huán)郁血 體循環(huán)瘀血關(guān)于心衰病機的新的認識或觀點（一）目前認為CHF不但心臟的功能發(fā)生了變化，心臟的結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化，即出現(xiàn)了心臟重構(gòu)：心肌細胞本身肥大或/和增生；心肌間質(zhì)膠原網(wǎng)絡(luò)改建（間質(zhì)重構(gòu)） 心肌肥厚心肌及血管內(nèi)皮細胞生長特性的改變左心室擴大引起重構(gòu)的原因：1、機械性：牽張，張力增加，蛋白質(zhì)合成增加2、交感神經(jīng)興奮：NA增加R興奮 R興奮心臟體積增大3、內(nèi)分泌因素：甲狀腺T4、ANGII（生長因子）（二）、目前認為CHF存在著調(diào)節(jié)機制方面的變化及住處傳遞方面的異常1、交感神經(jīng)興奮性升高N

4、A增多心肌收縮力增加，心率加快代償作用耗氧增加心臟負擔加重失代償2、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活（1）心衰時，CO減少腎血流量下降腎素分泌增加； 水腫、BP升高前后負荷增加（2）交感興奮1R興奮腎小球旁器腎素分泌增加；（3）限鈉、限水和利尿Na+減少腎小管致密斑鈉負荷降低（4）血管升壓素（ACTH）增加RAAS激活3、1R密度下降長期交感活性升高CA增加R下調(diào)，密度下降（四）治療：1、積極治療原發(fā)?。焊哐獕嚎垢哐獕褐委煟?、改善心臟功能：（1）增強心肌收縮力 強心苷 非強心苷 R激動劑多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制劑氨力農(nóng)（2）抑制心肌重構(gòu)ACEI（3）減輕前負荷：利尿藥回心血量減少

5、前負荷下降（4）減輕后負荷：血管擴張藥、鈣拮抗劑 （5）R阻斷劑二、強心苷（一）來源與化學：1、來源：強心苷主要來源于植物紫花洋地黃和毛花洋地黃，所以強心苷又叫洋地黃類藥物，包括洋地黃毒苷、乙酰毛花苷丙（西地蘭）、地高辛、毒毛旋花子K。同產(chǎn)植物如洋地黃、黃花夾竹桃、羊角拗、鈴蘭、萬年青、福壽草及動物蟾蜍中也有強心苷成分。2、化學結(jié)構(gòu)： 苷是由糖和苷元結(jié)合而成的化合物。強心苷的苷元是強心苷的基本結(jié)構(gòu)，是由一甾核和不飽和內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成，是強心作用的主要藥理活性部位。糖可由葡萄糖組成，也可由洋地黃毒糖組成，無藥理活性，能增強苷元的溶解度，并增強強心苷與心肌的結(jié)合力。 O OH 11 13 17 O CH

6、3 C 14 D 15 1 9 O 2A 10B 8 OH 洋地黃毒糖 O 3 5 7 4 6 甾核 不飽和內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)特點：（1）C3位上有結(jié)構(gòu)羥基，與糖結(jié)合；（2）C14位上有結(jié)構(gòu)羥基，否則失活；（3）C17位上有結(jié)構(gòu)的不飽和內(nèi)酯環(huán)，打開內(nèi)酯環(huán)或雙鍵飽和都會影響活性；（4）羥基越多，發(fā)揮作用越快，維持時間短（親水性大）（二）藥理作用：各種強心苷作用性質(zhì)基本相同，只是在作用的強弱、起效的快慢和持續(xù)時間的長短上有所不同，藥理作用包括五個方面：1、正性肌力作用：加強心肌收縮力（1）對于整體心臟的體外培養(yǎng)的心臟乳頭肌和心肌細胞都有作用 表現(xiàn)為心肌收縮最高張力和最大縮短速率的提高，使心臟收縮有力而敏捷

7、。 心肌張力的增大可從張力與長度關(guān)系的實驗中得到證實。 心肌縮短速率的提高，可從縮短速率與心負荷關(guān)系中得到證實。（2）對正常健康心臟，強心苷可加強收縮力，但不改變心輸出量 正常心臟 強心苷 收縮力增強 心輸出量不變，耗氧增加 收縮血管外周阻力增加 （3）使衰竭的心臟收縮敏捷：在增強心肌收縮力的同時減少耗氧量 強心苷 心衰病人 肺瘀血和體循環(huán)郁血 收縮力下降，回心血量減少，心內(nèi)殘余血量增加 室壁肌張力增加 耗氧量增加 交感神經(jīng)張力增加 外周阻力增加 收縮期 舒張期 有利于心臟休息2、負性頻率作用：減慢心率作用 心衰病人 強心苷 CO 竇弓壓力感受器 交感活性 迷走活性 竇房結(jié)興奮性 心率 舒張期

8、 冠脈血供 回心血量3、對心肌電生理特性的影響（1）對傳導性的影響：小劑量收縮力增加迷走神經(jīng)活性增加房室結(jié)鈣內(nèi)流減少傳導減慢阿托品大劑量抑制Na+-K+-ATP酶活力鈉、鈣內(nèi)流增加傳導加快利多卡因或苯妥英鈉對自律性的影響（2）治療量：強心苷迷走神經(jīng)活性增加K+外流增加最大舒張期電位的絕對值增加離閾電位較遠自律性低；中毒量：強心苷抑制Na+-K+-ATP酶活力細胞內(nèi)K+減少最大舒張期電位絕對值小離閾電位近自律性高（3）對不應期的影響強心苷迷走活性增高K+外流心房肌不應期縮短； 抑制Na+-K+-ATP酶活力細胞內(nèi)K+降低最大舒張期電位減小4、對心電圖的影響：對整個心肌電生理作用的反映P-P間期延

9、長：心率減慢；P-R新時期延長：傳導減慢Q-T縮短：不應期縮短；T波變小、雙相、倒置心電圖近兩周內(nèi)有沒有用過洋地黃及用量5、對其他系統(tǒng)的作用（1）血管：正常人：收縮血管平滑肌外周阻力增加收縮壓升高心衰病人：交感活性升高交感活性大大降低，超過收縮血管作用外周阻力減少血壓不變或降低（2） 對腎臟的作用：強心苷心肌收縮增加CO增加腎血流量增加尿量增加 抑制腎小管Na+-K+-ATP酶活力鈉離子重吸收減少（3）對神經(jīng)系的作用：治療量無明顯作用中毒量：可致中樞興奮精神失?；蜃d妄 可興奮延腦CTZ惡心、嘔吐（三）正性肌力作用機制啟動興奮-收縮耦聯(lián)，主要是增加其關(guān)鍵物質(zhì)鈣治療量： 強心苷與細胞膜a+，+-酶

10、選擇性結(jié)合并輕度抑制其活性（20%）（!現(xiàn)已公認細胞膜a+，+-酶就是強心苷的受體）細胞內(nèi)Na+增多Na+-Ca2+交換增多細胞內(nèi)Ca2+增加興歷收縮耦聯(lián)增加心肌收縮力增強。中毒量：強心苷與細胞膜a+，+-酶選擇性結(jié)合并嚴重抑制其活性Na+、Ca2+增多、K+減少自律性增加心律失常。（四）藥動學：各種強心苷因化學結(jié)構(gòu)，特別是甾核上極性羥基基團數(shù)量不同，使藥物的吸收、分布、代謝、排泄亦有不同。1、吸收洋地黃毒苷口服吸收穩(wěn)定而完全，其生物利用度高達。地高辛口服生物利用度約。毛花苷口服吸收約，且不規(guī)則。毒毛花苷口服吸收僅，也不規(guī)則，故不作口服用。強心苷吸收后，部分經(jīng)肝與膽排泄入腸，形成肝腸循環(huán)。作用

11、持久2、分布洋地黃毒苷靜脈注射后在結(jié)腸中濃度最高；地高辛則在骨骼肌中占有最高比例，其次為心臟；毒毛花苷分布于心、腎、肝中，心肌中藥物濃度約為血藥濃度的倍。3、代謝轉(zhuǎn)化洋地黃毒苷易進入肝細胞，代謝較多，最終代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄。地高辛代謝轉(zhuǎn)化較少，主要被氫化成二氫地高辛后再被水解成不同產(chǎn)物。毛花苷在體內(nèi)部分地脫去葡萄糖而轉(zhuǎn)化為地高辛持再被代謝失效。毒毛花苷代謝最少，幾乎全以原形經(jīng)腎排泄，這是由于其極性高，難以進入肝細胞之故。4、 排泄 洋地黃毒苷經(jīng)腎排泄時可被再吸收，經(jīng)肝膽排泄又有肝腸循環(huán)，故排泄緩慢，這上它作用持久而有蓄積性的主要原因。地高辛經(jīng)腎小球過濾基部分經(jīng)腎小管分泌。

12、毒毛花苷幾乎全部經(jīng)腎排泄。（五）臨床用途：1、CHF治療：對多種原因引起的CHF都有效，但在療效上有差異（1）對心瓣膜病、先心、高心引起的CHF療效好，尤其是伴有房顫、心動過速者；（2）對繼發(fā)于貧血、甲亢或VB1缺乏引起的心衰由于心肌的能量代謝已有障礙，療效較差對因治療；（3）對于肺心病、嚴重心肌損傷、活動性心肌炎療效差缺氧細胞內(nèi)K+降低強心苷強心苷與細胞膜a+，+-酶選擇性結(jié)合并輕度抑制其活性中毒（4）對于縮窄性心包炎、嚴重二尖瓣狹窄等機械原因引起的心功能不全療效差或無心室充盈受阻CO不能增加；（5）對于急性心衰合并有肺水腫毒K或乙酰毛苷兩樣iv療效好。2、強心苷治療地位的評價大規(guī)模雙盲臨床

13、研究表明地高辛能緩解及消除癥狀，改進血流動力學變化，加強運動耐力，加強左心室功能，提高生活質(zhì)量，但未能降低病死率。3、心律失常:主要是用于房顫、房撲和陣發(fā)性室上性心動過速（1）心房纖顫心房纖顫:指心房各部位發(fā)生紊亂而細弱的纖維性顫動，每分鐘400-600次，異常沖動可傳至心室引起室顫。強心苷是治療心房纖顫的首選藥，用藥目的不在于停止或取消心房纖顫，而在減慢房室傳導，保護心室免受來自心房的過多沖動的影響，減慢心室頻率。這是由于強心苷抑制房室傳導的結(jié)果，使較多沖動不能穿過房室結(jié)下達心室而隱匿在房室結(jié)中。（2）心房撲動心房撲動:快速而規(guī)則的心房異位節(jié)律，每分鐘250-300次，易傳入心室，心室率加快

14、而難以控制。）強心苷能不均一地縮短心房不應期，引起折返沖動，使心房撲動轉(zhuǎn)為顫動而發(fā)揮作用。（3）陣發(fā)性室上性心動過速 強心苷興奮迷走神經(jīng)活性心房自律性降低毒K iv。（六）不良反應：強心苷的安全范圍小，治療量與中毒量接近，為了保證安全用藥，用強心苷類藥物宜作血藥濃度監(jiān)測，地高辛>3ng/ml,洋地黃毒苷>45ng/ml即為中毒。一般的毒性反應有： 1、胃腸反應較為常見，如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉。但強心苷用量不足，心衰未被控制時因胃腸道靜脈淤血也可出現(xiàn)這類反應，應予鑒別。2、中樞神經(jīng)毒性及視覺障礙 表現(xiàn)為眩暈、頭痛、疲倦、失眠、黃視或綠視及視覺模糊等。3、心臟毒性強心苷可引發(fā)種種心律

15、失常，是最為嚴重的不良反應。（1）最多見和最早見的是室性早搏，約占心臟反應的其他還有房室結(jié)性心動過速、房室結(jié)性代節(jié)律、房性過速兼房室阻滯、室 性心動過速等。這些反應可因浦肯野纖維自律性提高或遲后除極觸發(fā)活動所致（2）次為房室傳導阻滯、度減慢房室傳導； （3）竇性停搏：降低竇房結(jié)自律性4、 毒性反應防治首先應當明確中毒癥狀和停藥指征。如出現(xiàn)頻發(fā)性室性早搏、二聯(lián)律、三聯(lián)律、竇性心動過緩心率低于每分鐘次、視覺異常等，都應及時停藥。 其次，應當明確并及時糾正誘發(fā)強心苷中毒的因素。如低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺血、酸血癥、缺氧等。最好是進行血藥濃度監(jiān)測5、中毒解救：（1）心動過緩及、度房室傳導阻滯宜用

16、阿托品解救。（2）對快速性心律失常者可用鉀鹽作靜脈注射，輕者口服。K+可與強心苷競爭心肌細胞膜的a+，+-酶，減少強心苷與酶的結(jié)合，從而減輕或阻止毒性發(fā)展。嚴重者宜用苯妥英鈉。對危及生命的極嚴重中毒可用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射。（七）用法用量： 1、每日維持量法 對病情不急者，每日給予一定劑量，經(jīng)45個半衰期可在血中達到穩(wěn)定濃度而發(fā)揮作用，這是目前廣泛使用的方法。如地高辛半衰期為36小時，逐日給0.25-0.375mg，經(jīng)67日即可發(fā)揮作用。2、全效量法 首先在短期內(nèi)給予足量即全量，以達"洋地黃化"，然后逐日給予維持量來彌補每日消除量。如地高辛首次口服0.25-0.5

17、mg，隨后每6-8小時給0.25mg，至總量達1.25-1.5mg。對病情較急者，現(xiàn)多選用安全有效的利尿藥呋塞米和擴血管藥。三、利尿藥治療CHF伴有水腫者首選利尿藥，常先用噻嗪類，必要時加用或改用強效髓袢利尿藥呋塞米。利尿藥能降低負荷，緩解體液潴留和血管充血所引起的呼吸困難等癥狀。大量利尿藥則降低有效循環(huán)量，繼而降低心輸出量，減少腎血流量，引起氮質(zhì)血癥等不利因素。久用也常致低血鉀、低鎂、低鈉，糖代謝紊亂、高血脂癥、激活RAAS等不良反應。四、非強心苷類正性肌力作用藥（一）作用于-受體的藥物 1、 多巴胺類非特異性-受體激動劑異波帕胺：部分激動-受體心肌收縮力加強心輸出量增加外周阻力下降 利尿作

18、用緩解CHF癥狀，提高運動耐力有應用價值 2、 -受體阻滯劑美托洛爾：上調(diào)-受體數(shù)量，抑制高交感活性并非對每一病例都有效試用（二） 磷酸二酯酶抑制藥通過抑cAMP降解減少細胞內(nèi)cAMP增多正性肌力作用和舒血管作用氨力農(nóng)：臨床有效但副作用大；米力農(nóng)：抑制PDE作用是氨力農(nóng)的20倍，能提高運動耐力，緩解癥狀，不良反應少，近期發(fā)現(xiàn)其易致心律失常，病死率高。五、血管擴張藥治療 常用治療CFH的血管擴張藥有硝酸酯類、硝普鈉、肼苯噠嗪、硝苯地平、哌唑嗪等。有報道、級CHF患者，以地高辛與利尿藥為基礎(chǔ)，加用肼苯噠嗪300mg/日及硝酸異山梨酯160mg/日，分4次服用，發(fā)現(xiàn)加用二藥能降低病死率，與對照組比較

19、，2年降低34%，3年降低36%，認為可能與硝基轉(zhuǎn)化成NO而發(fā)揮抗 生長作用及降低動脈順應性的效應有關(guān)。六、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）阻止循環(huán)及局部組織中Ang轉(zhuǎn)化為Ang，直接或間接通過代償反應的減退而降低循環(huán)中兒茶酚胺和增壓素含量。此外，抑制擴張血管的緩激肽的降解，提高其血中濃度。后者也激活擴張血管的PGI2和NO的合成。ACE抑制劑治療CHF的一般作用：緩解或消除CHF患者癥狀，改善血流動力學和左室功能，提高運動耐力，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，降低病死率。不足之處在于：緩解癥狀緩慢，有低血壓、腎功能下降等不良反應。課后練習：(一)單項選擇題1. 強心苷的正性肌力作用是通過( )A.阻斷心迷走

20、神經(jīng) B.興奮B受體 C.直接作用于心肌 D.交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放2. 強心苷的正性肌力作用機制是( )A.興奮B受體 B.抑制Na+-K+-ATP酶C.交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加 D.激動Na+-K+-ATP酶3. 強心苷的最佳適應證是( )A.嚴重二尖瓣狹窄所致的CHF B.甲亢所致的CHFC.貧血所致的CHF D.伴的心房纖顫的CHF4. 強心苷可用于治療( )A.充血性心力衰竭 B.完全性心臟傳導阻滯C.室性早搏 D.心包炎5. 口服生物利用度最高的強心苷是( )A.洋地黃毒苷 B.地高辛 C.西地蘭 D.毒K6. 強心苷治療心衰的重要藥理學依據(jù)是( )A.直接加強心肌收縮力 B.增加心室傳導C

21、.增加心輸出量的同時不增加心肌耗氧量D.心輸出量增多7. 強心苷中毒所致的心動過緩宜選用( )A.阿托品 B.利多卡因 C.苯妥英鈉 D.氯化鉀8. 關(guān)于強心苷的敘述正確的是( )A.肝損害 B.腎損害 C.給藥不便 D.安全范圍小 9. 腎功能不全患者最不易蓄積中毒的藥物是( )A.西地蘭 B.地高辛 C.毒K D.洋地黃毒苷 10. 強心苷最嚴重的不良反應為( )A.心臟毒性 B.胃腸道反應 C.視覺異常 D.中樞毒性11. 強心苷中毒時最早出現(xiàn)的心臟毒性為( )A.室性早搏 B.室性心動過速 C.室顫 D.房性早博12. 強心苷中毒時所致心律失常的首選藥為( )A.利多卡因 B.胺碘酮 C.普萘洛爾 D.奎尼丁13. 合用時能使地高辛毒性增強的藥物是( )A.氯化鉀 B.螺內(nèi)酯 C.苯妥英鈉 D.奎尼丁14. 下列疾病中不適合使用強心苷的是( )A.慢性心功能不全 B.心房纖顫 C.室性心動過速 D.室上性心動過速15. 強心苷中毒導致竇性心動過緩是由于( )A.心臟收縮力增加