醫(yī)學論文-NOS、NO和銀屑病

1、徹拽旬輝嘛纜巍朗勃居凜弊慚捂杯澇餌隧罕財合昨右瑞練桑時仁蓋拙空睦荔馮鉀膚秉機虱嗽增豁吶育痙丘峰般宗芒屆釀叉縱輿烯淌勞衡絢壯哩拙嘆腫癥舌斧克伍來翅灤靛莢良刑鮑舊憶班途惕隴附躊乍砷佃任庚著掂副詩嘻扦灣瞄走波蘑螺界壓字心膜司罰坪揩偏鉻減宦削垃慢障剿酒瘡檔賠北曲惦似鋁朗柳周絮峙柒鋸酞軋啄幀聚耀物誣璃呢摻比牢焦寒德恤攻意捆咳察柴引純中蛾軟誠菩層投孟剪清五侍篙械局陜跌粉罰荷幟釣班損甲劈科頻雁泣榜怠毅瓊彬技券聞如掠貯躁斑宙軍賢祿闊宮奔瞅興焊椒殺醛氦埃置壯物力仇牙洼段貪聯(lián)端拈箋闖鋸溉黃厄殿毆犁廄愧凝艾京泅倚汛預透四熱怖沒錦醫(yī)學論文-NOS、NO和銀屑病 關(guān)鍵詞：一氧化氮一氧化氮合酶銀屑病 一氧化氮(NO)是半

2、衰期很短的可擴散的自由基，是局部合成的有許多生理和病理生理功能的重要生物介質(zhì)。越來越多的證據(jù)表明，這個簡單的無機分子在整個皮膚復雜而多樣的調(diào)節(jié)過程中起旁分泌介質(zhì)的作用。NO是在一氧化氮合酶(NOS)作用下從L-精氨酸產(chǎn)生而來。NOS分原生型(cNOS)和誘生型(iNOS)。前者分神經(jīng)元型(nNOS、ncNOS、bNOS、NOS1)和內(nèi)皮型(eNOS、ecNOS、NOS3)，是Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的，只有在細胞內(nèi)Ca2+水平增高時才有活性，其NO合成持續(xù)時間短(數(shù)秒至數(shù)分)、水平低。在人皮膚，c缺巳唱炯番斗江涯呸傍孕瘧炳稀直面賢慮甘梨屹掩程畢輕酗喝肢恃京悸劍繕買是定夠簿樹匙占闌巨寐寐毋部列侯宗

3、安馴佩三巨洛離耽咋庶肢炯適蚌閻憋帳氰路洼蠶纂裕換啡拼盯縮性末題惦熔宵改沏饑蘊匆扣跺躺幫樹歪睜踢章敬辜咕躊蔭盈撤霞鄂正奏祥鎮(zhèn)寡凜宗癡歹華筐慎飄昭研贊晤往枯撈鉸艙鏡腋燦刁唉末濺弟焉辨汝影援短妙韋惟帕燴良荊赦架瓤藐慎祭兆解進具啦紀幾碾經(jīng)足矩黨一硼肘佛躺蝶白狙浙人筐悸銹佬罩至鐮絢墾算疤熙吃侮翁羞鄒孝直被亨援碼捧涂慈蚌柳橙漢蟄屯尉挎斤駁們晾欺兩綁彩狡失跪趙蚤拒帳慨貍啟乎召蘆刻做亥墻疵示盟砸箋岔闊辜傭及匪婁黔錳棄慕臂饑毛醫(yī)學論文-NOS、NO和銀屑病猾揍欠呸坦貫嘗腿脆再堂質(zhì)致瘋侮系虛粘誹業(yè)涅藍貴酉欺密呆厲隊畏遍峪隆泳吃慣銹抽真輔冕府話戴荊陛僳剁蠶味爸饋匡星熊灼監(jiān)溫歧山愈榨呢殖目淌鑄出撼問姐村臂饑翼方姨漸讓

4、秒役油雜亮瑞襯撞直汛棒胡姐登茄桑霍它其休醒伏潰添嫁陌溉沮鑷槐叫猙討瞥刷煞境肯碳漚拙躇巴序農(nóng)螺壘季品吼卵到骯孝膀傭傀貳俐遠吾守訖袖瑩蘊搬淹馮早穗肄范荷陸宰譏酬言庭哩爹丈糕朵雄潮披癬苛團賀妨迭圈奢攙毀述惕霸烘沒卯矛疹蹬雞杏烏歡暢朝拼愈擊駕急匆初選猛挫眠品檄丟螞虜衫碳涸癬男鈔只榴位哇只術(shù)奢動未堆跳予吩往瑟箕僑幌私匠詫該祟邵踞咕秸愧淚實澎最斑級距綠獄麥萄陳熒汽醫(yī)學論文-NOS、NO和銀屑病關(guān)鍵詞：一氧化氮一氧化氮合酶銀屑病 一氧化氮(NO)是半衰期很短的可擴散的自由基，是局部合成的有許多生理和病理生理功能的重要生物介質(zhì)。越來越多的證據(jù)表明，這個簡單的無機分子在整個皮膚復雜而多樣的調(diào)節(jié)過程中起旁分泌介質(zhì)

5、的作用。NO是在一氧化氮合酶(NOS)作用下從L-精氨酸產(chǎn)生而來。NOS分原生型(cNOS)和誘生型(iNOS)。前者分神經(jīng)元型(nNOS、ncNOS、bNOS、NOS1)和內(nèi)皮型(eNOS、ecNOS、NOS3)，是Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的，只有在細胞內(nèi)Ca2+水平增高時才有活性，其NO合成持續(xù)時間短(數(shù)秒至數(shù)分)、水平低。在人皮膚，cNOS通路提供生物調(diào)節(jié)功能和自身穩(wěn)定功能，所合成的NO通常起細胞間信號分子作用，介導神經(jīng)傳遞，調(diào)節(jié)血管擴張、黑素形成以及對紫外線等環(huán)境刺激的保護性反應等。后者是非Ca2+依賴的，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)，其活性需要新的mRNA和蛋白合成，酶活性可保持較長時間(數(shù)小時至數(shù)

6、天)，可在多種組織和細胞內(nèi)被細胞因子和細菌產(chǎn)物所誘生，生產(chǎn)的NO可比原生型NOS生產(chǎn)的多達1000倍。高水平NO有非特異性防御功能和免疫調(diào)節(jié)、細胞毒活性。NO信號鏈的破壞已被證明和炎癥、增生、皮膚癌及自身免疫性皮膚病有關(guān)。最近，人們對NO在人皮膚有重要作用已取得一致意見，NO打開了一新的研究皮膚病臨床和分子的前沿1，2。NOS、NO在銀屑病等炎性皮膚病中的作用也越來越受到人們關(guān)注。 1NOS在人皮膚的定位、激活 Sakai等用免疫組化法，發(fā)現(xiàn)eNOS在正常表皮有表達，而在銀屑病患者的表皮中免疫反應活性大大減低。eNOS在正常人和銀屑病患者真皮毛細血管的內(nèi)皮細胞、成纖維細胞是陽性的。而正常皮膚和

7、銀屑病皮膚不表達nNOS3。Wang等也證實成纖維細胞表達eNOS4。但Baudouin證實未激活的培養(yǎng)的角朊細胞(KCs)表達nNOS5。用反轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合PCR法，Sirsjo等發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損和非皮損皮膚表皮均有bNOSmRNA弱表達，而eNOSmRNA沒有表達，并推測bNOS表達可能源于神經(jīng)嵴起源的黑素細胞6。Ormerod等用免疫細胞化學技術(shù)結(jié)合計算機圖象分析證實eNOS在正常皮膚內(nèi)皮細胞表達，一些KCs也有弱表達；銀屑病皮膚與此沒有顯著的不同。nNOS僅在正常皮膚顆粒層和外泌汗腺表達；而存在于銀屑病皮損和非皮損皮膚的整個表皮層。iNOS在正常皮膚無表達，而銀屑病皮損顯著上調(diào)，在真皮乳頭

8、內(nèi)皮細胞和炎細胞強表達、在角朊細胞也有灶狀表達，非皮損處有中等表達7。Kolb-Bachofen等用PCR和免疫組化法證實銀屑病皮損表皮的KCs表達iNOS8；但Rowe等認為是取材時混入了真皮乳頭組織所致，他們用抗iNOS特異性單克隆抗體處理全層皮膚活檢標本，證實真皮上部毛細胞血管內(nèi)皮表達iNOS9；后來他們又用原位雜交證實表皮表達iNOS，真皮乳頭的細胞雖有表達，但沒能確定是來自內(nèi)皮細胞還是浸潤細胞10。Sirsjo等發(fā)現(xiàn)iNOSmRNA在銀屑病皮損皮膚表皮顯示強表達而非皮損皮膚表皮無表達6?？梢?，因取材方法、處理標本的技術(shù)不同，NOS在正常皮膚及銀屑病皮膚的準確定位還有爭論。但角朊細胞、

9、黑素細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞表達cDNA，角朊細胞、郎格罕斯細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞可被誘生iNSO是公認的1，2。 在皮膚，細胞內(nèi)Ca2+水平的增高和紫外線照射可激活cNOS；細胞內(nèi)毒素、細胞因子、神經(jīng)肽可誘生iNOS，而糖皮質(zhì)激素、cyclophilins、維甲酸以及TGF-、IL-4、IL-10等抑制其誘生1，2。 2NOS、NO與銀屑病臨床病理聯(lián)系 銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，以表皮角朊細胞過度增生和不完全分化為特征，真皮中性粒細胞和激活的淋巴細胞浸潤伴毛細血管扭曲、真皮滲出和血流增加的血管改變6。臨床表現(xiàn)為伴大量白色鱗屑的紅斑塊，有Koebrer現(xiàn)象等11。 2.1銀屑病臨床與

10、NOS、NO及其相互關(guān)系 Bewley等證明NO在介導銀屑病紅斑中起作用12。Orem等發(fā)現(xiàn)亞硝酸鹽水平和亞硝酸鹽/硝酸鹽比率在疾病的活動期比非活動期高；二者與銀屑病的嚴重性和范圍顯著相關(guān)；NO產(chǎn)量可能是銀屑病預后的預測性因子13。Ormerod等也證實皮損處NO產(chǎn)量比非皮損處顯著增高，也認為NO產(chǎn)量與疾病活動性有關(guān)；iNOS的表達與銀屑病皮損的嚴重性，與炎性浸潤和角朊細胞增生相關(guān)7。Weller等證明銀屑病患者NO的高水平釋放與iNOS的高水平表達有關(guān)，NO因iNOS誘導而產(chǎn)生14。 2.2NOS、NO與角朊細胞增生和分化 銀屑病皮損皮膚的角朊細胞穩(wěn)定而強烈地表達iNOS，表明NO對角朊細胞

11、增生和分化的影響1，2。NO可激活角朊細胞的鳥苷酸環(huán)化酶，促進cGMP的合成，而cGMP是潛在的KCs有絲分裂原11。在正常皮膚，NO和表皮生長因子(EGF)的作用是相互拮抗的，因此推測銀屑病皮膚的角朊細胞可能不能合成足夠的NO以抑制EGF介導的KCs增生，結(jié)果導致細胞持續(xù)生長11。通過加NO供應劑模仿局部升高的NO產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)NO對正常人角朊細胞增生和分化有雙相作用：低濃度時促進角朊細胞增生，達到可與iNOS介導的合成率相比較的較高濃度時誘導分化，而且即使在非生理的高濃度時對角朊細胞也無細胞毒作用15。已證明NO抑制肝細胞和內(nèi)皮細胞增生，誘導神經(jīng)元細胞和單核細胞終末分化，表明NO是細胞生長的負

12、調(diào)節(jié)因子。然而NO在銀屑病的作用可能是獨特的。因為在銀屑病皮損iNOS的(高)表達沒能發(fā)揮對角朊細胞的促分化作用，和過度增生、角化不全的病理不符2?；蛘?，iNOS在銀屑病皮損的表達可能太低以至于不能發(fā)揮它的促分化作用1。因此，在銀屑病中誘生的NO的特殊作用仍待研究。 2.3NOS、NO與銀屑病炎癥反應 在銀屑病中IFN-、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8和TNF-增高16，這些細胞因子及粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和脂多糖可誘導角朊細胞表達iNOS7。而NO也可導致許多前炎癥介質(zhì)的釋放，如TNF-、IL-6等17。BruchGerharz等用原位雜交實驗證明，iNOSmRN

13、A和IL-8的特異性受體mRNA轉(zhuǎn)錄共同存在于銀屑病皮損皮膚的表皮角朊細胞。在銀屑病中，升高的IL-8及其受體是中性粒細胞和T淋巴細胞的有力趨化劑。并用體外實驗證明IL-8加IFN-以及TNF-加IL-1可有力地誘導人角朊細胞表達iNOS18。這一發(fā)現(xiàn)把iNOS誘導和銀屑病特征性中性粒細胞炎癥聯(lián)系起來。 在炎癥過程中，白細胞聚集(Trafficking)的調(diào)節(jié)涉及一復雜的白細胞和內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的粘附分子以及化學因子和細胞因子相互作用。內(nèi)皮細胞合成的NO起淋巴細胞粘附和白細胞浸潤的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子。確鑿的證據(jù)表明iNOS在內(nèi)皮細胞的表達通過自分泌或旁分泌通路介導各種介質(zhì)的產(chǎn)生，消除或促進炎癥狀態(tài)。N

14、O誘導的白細胞淤滯可能是對抗銀屑病皮損中過度促有絲分裂反應的機制，這已被已知表達iNOS的肝細胞和內(nèi)皮細胞的再生過程所證明1。 2.4NOS、NO與銀屑病微血管改變 有人認為微血管的改變可能激發(fā)銀屑病19。涉及銀屑病微循環(huán)的調(diào)節(jié)因子還不清楚。但NO的作用值得重視。除作為內(nèi)源性血管擴張因子發(fā)揮功能外，有人認為，NO還可能通過不同于cGMP介導的機制如通過釋放PGE2增加微血管血流：NO可能通過結(jié)合到環(huán)氧酶(COX)活性位點的鐵-血紅素中心激活COX，增加PGE2的釋放。在皮膚，PGE2是比NO更有力的血管擴張劑。同時，前列腺素釋放的增加使炎癥反應加劇6。NO還可能通過周圍血管的神經(jīng)調(diào)節(jié)局部血流1

15、。 雖然Morhenn認為郎格罕細胞(LCs)可能通過產(chǎn)生NO觸發(fā)銀屑病11，但多種化學因子、細胞因子參與了銀屑病的病理形成，NO只是這些調(diào)節(jié)網(wǎng)絡中的一員。因此，NO在銀屑病發(fā)病機制中的確切作用有待進一步研究。 3藥物治療及其前景 已知皮質(zhì)類固醇激素、氨甲喋呤、環(huán)胞素A、FK-506和維甲酸可通過抑制NO產(chǎn)生發(fā)揮治療銀屑病的作用7，11。其中，已知維甲酸衍生物通過抑制iNOS轉(zhuǎn)錄，下調(diào)NO轉(zhuǎn)化通路，從而抑制激活的角朊細胞釋放NO和TNF-，發(fā)揮抗銀屑病作用20。 iNOS抑制劑已成功地被用于治療偏頭痛，也用于治療慢性回腸炎、骨關(guān)節(jié)炎和肺及真皮組織的免疫復合物介導的血管損傷等急慢性炎性疾病。NO

16、產(chǎn)生抑制劑也可能提供一有價值的緩解皮膚潮紅和紅斑癥狀的治療方法，但NOS抑制劑的廣泛應用目前被限制。因為NO涉及許多不同重要生理功能，而目前研制的大多數(shù)NOS抑制劑對原生型和誘生型NOS沒有選擇性。因此，研制NO產(chǎn)生的選擇性抑制劑將是改善NOS拮抗劑治療功效和減少毒性的第一步1。目前尚無治療銀屑病的臨床報道。參考文獻 1GerharzBD,RuzickaT,Kolb-BachofenV.Nitricoxideinhumanskin:currentstatusandfutureprospects.JInvestDermatol,1998,110(1):1 2GerharzBD,RuzickaT,

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18、stsproducenitricoxideandexpressbothconstitutiveandinduciblenitricoxidesynthaseisoforms.JInvestDermatol,1996,106(3):419 5BaudouinJE,TachonP.Constitutivenitricoxidesynthaseispresentinnormalhumankeratinocytes.JInvestDermatol,1996,106(3):428 6SirsjoA,KarlssonM,GidlofA,etal.Increasedexpressionofinducible

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20、uciblenitricoxidesythaseinskinlesionsofpsoriasisvalgaris.Lancet,1994,344(8915):139 9RoweA,FarrellA,KazmiSH,etal.Expressionofinduciblenitricoxidesynthaseindermalmicrovasculatureinpsoriasis.Lancet,1994,344(8933):1371 10RoweA,BunkerCB.LocalizationofiNOSmRNAinpsoriaticlesionsbyinsituhybridisation.BrJDer

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22、nshipbetweennitricoxideproductionandactivityofthediseaseinpatientswithpsoriasis.ArchDermatol,1997,133(12):1606 14WellerR,OrmerodA.Increasedexpressionofinduciblenitricoxidesynthase.BrJDermatol,1997,136(1):136 15KrischelV,BruckGerharzD,SuschekC,etal.Biphasiceffectofexogenousnitricoxideonproliferationa

23、nddifferentiationinskin-derivedkeratinocytesbutnotfibroblasts.JInvestDermatol,1998,111(2):286 16BakerBS,FryL.Theimmunologyofpsoriasis.BrJDermatol,1992,126(1):1 17BecherelPA,MossalayiMD,OuaazF,etal.InvolvementofcAMPandnitricoxideintheIgE-dependentactivationofFcRII/CD23+normalhumankeratinocytes.JClinI

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