慢性丙型肝炎干擾素治療后復(fù)發(fā)患者的聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林

1、慢性丙型肝炎干擾素治療后復(fù)發(fā)患者的聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林再治療                作者：黃雁翔,陳新月,鄒夢娜，杜曉菲 【摘要】  目的 探討干擾素（IFN）治療后復(fù)發(fā)的慢性丙型肝炎患者對聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林再治療的應(yīng)答情況及影響因素。 方法 對 50例IFN治療后復(fù)發(fā)的慢性丙型肝炎患者使用聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）-2a聯(lián)合利巴韋林再治療進(jìn)行回顧性研究。聯(lián)合治療1年，停藥隨訪6個(gè)月，分析HCV RNA 載量、病毒基因

2、型對聯(lián)合治療療效的影響。 結(jié)果 50例復(fù)發(fā)患者聯(lián)合再治療后，48.0% 取得持續(xù)病毒應(yīng)答（SVR）。治療前高病毒載量（HCV RNA1×107拷貝/ml）患者的SVR是21.4%，低病毒載量（HCV RNA1×104拷貝/ml）患者的SVR是68.8%。病毒載量高、低組間聯(lián)合治療療效比較，差異有顯著性（OR值：8.067，95% 置信區(qū)間 1.538 42.318，P0.05）；HCV基因1b型與非基因1b型感染患者療效比較，差異無顯著性（OR值：2.750，95% 置信區(qū)間 0.704 10.737，P0.05）。 結(jié)論 HCV基因型與復(fù)發(fā)慢性丙型肝炎患者的聚乙二醇干擾素

3、聯(lián)合利巴韋林再治療療效無明顯相關(guān)性；病毒載量低的復(fù)發(fā)患者再治療療效好于病毒載量高的患者。 【關(guān)鍵詞】  肝炎病毒；丙型；肝炎；丙型；慢性；復(fù)發(fā)；干擾素；聚乙烯二醇類   Retreatment with peginterferon alfa-2a plus ribavirin in patients with relapsed chronic hepatitis C   【Abstract】  Objective  To evaluate the efficacy and investigate the influencin

4、g factors of the peginterferon alfa-2a （PEG-IFN-2a） plus ribavirin retreatment for patients with chronic hepatitis C（CHC） relapsed after a previous IFN treatment.Methods  A retrospective study was designed to analyze the retreatment with PEG-IFN-2a of 50 relapsed CHC patients. The influence of

5、HCV RNA load in serum and genotype to the therapy were analyzed. Results  Among all the patients the sustained viral response （SVR） rate was 48.0%. The non-sustained viral response （NSVR） rates was 52.0%. The SVR rate of patients with high viral loads（HCV RNA1×107copies/ml） was 21.4%; The

6、SVR rate of patients with low viral loads（HCV RNA1×104copies/ml） was 68.8%. There was a significant differences in the SVR rate of patients between low and high viral loads（OR：8.067，95% CI 1.538 42.318， P0.05）. The SVR rate of patients with HCV genotype 2a or 2b was 42.1%; The SVR rate of patie

7、nts with HCV genotype 1b was 66.7%. There was not a significant differences in the SVR rate of patients between the different genotypes（OR：2.750，95%CI 0.704 10.737，P0.05）.Conclusion  The CHC patients with low viral loads were more likely to show SVR compaired with those of high low viral loads.

8、 Differences in HCV genotypes may not influence the response to the Retreatment with PEG-IFN-2a plus ribavirin in patients with relapsed chronic hepatitis C.   【Key words】  Hepatitis C virus;  chronic hepatitis C; relapse; interferon alfa; polyethylene glycols   丙型肝炎病毒（

9、HCV）感染是導(dǎo)致肝硬化及肝細(xì)胞癌等晚期肝病的主要病因之一，抗病毒治療能改善肝臟炎癥、抑制肝纖維化及防止病情進(jìn)展。但是由于HCV基因的高度變異性和病毒能感染肝臟外其他組織細(xì)胞，使病毒很難清除， 并且在病程中反復(fù)發(fā)作，其干擾素（IFN）治療后復(fù)發(fā)率約28.6%52.9%1。本研究對復(fù)發(fā)患者采用聚乙二醇化干擾素（pegylated interferon,PEG-IFN）-2a和利巴韋林聯(lián)合治療，對其療效及影響因素進(jìn)行回顧性研究。   1  資料與方法   1.1  研究對象  慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C

10、, CHC）診斷符合2000年西安會議制定的CHC診斷標(biāo)準(zhǔn)2。用IFN治療后復(fù)發(fā)患者50例（所有患者曾單用普通IFN或聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療，療程不足48周，停藥時(shí)均已獲得了病毒學(xué)應(yīng)答，HCV RNA定量80拷貝/ml，停藥后復(fù)發(fā)，HCV RNA定量80拷貝/ml）, 年齡1862歲， HCV RNA定量80拷貝/ml。排除失代償期肝硬化者，合并其他肝炎病毒感染及具有重要臟器病變（嚴(yán)重心、腎、甲狀腺疾患及精神?。┑取?#160;  1.2  治療方案  PEG-IFN-2a，135g,每周皮下注射1次，利巴韋林900mg/d治療1年，治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月。

11、0;  1.3  主要檢測指標(biāo)  HCV RNA定量：用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR方法，80拷貝/ml為陽性，80拷貝/ml為陰性；HCV基因分型采用Simmonds基因分型法酶切分型。   1.4  療效評價(jià)  早期病毒應(yīng)答（early viral response, EVR）: 抗病毒治療3個(gè)月時(shí)，HCV RNA80拷貝/ml, 無早期病毒應(yīng)答（no early viral response, NEVR）: 抗病毒治療3個(gè)月時(shí)，HCV RNA80拷貝/ml; 持續(xù)病毒應(yīng)答（sustained virus response,

12、 SVR）：療程結(jié)束及停藥6個(gè)月隨訪時(shí)，HCV RNA80拷貝/ml。非持續(xù)應(yīng)答（non sustained viral response, NSVR）：除持續(xù)應(yīng)答外的任意一種情況。   1.5  統(tǒng)計(jì)學(xué)分析  應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，患者年齡采用t檢驗(yàn)，結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。HCV基因型、治療前病毒載量與聯(lián)合治療療效的關(guān)系分析采用2檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)為雙側(cè)，檢驗(yàn)的顯著性界限水平定為0.05。   2  結(jié)果   50例患者中男30例，女20例；年齡1660歲，平均33.6±

13、;7.8歲。50例IFN治療后復(fù)發(fā)的CHC患者采用PEG-IFN-2a聯(lián)合利巴韋林治療1年，停藥隨訪6個(gè)月的結(jié)果是SVR 24例，占48.0%，NSVR 26例, 占52.0%。            2.1  不同病毒載量與聯(lián)合治療療效的關(guān)系  50例患者分為3組：低病毒載量組（1×104拷貝/ml），中病毒載量組（1×1041×106拷貝/ml），高病毒載量組（1×107拷貝/ml）。3組之間療效比較見表1。低病毒載量組與高病毒載量

14、組療效比較，差異有顯著性（OR值：8.067，95% 置信區(qū)間 1.538 42.318，P0.05），而中病毒載量組分別與高、低病毒載量組療效比較，差異均無顯著性（OR值：3.667，95% 置信區(qū)間 0.779 17.250，P0.05; OR值：2.200，95% 置信區(qū)間 0.557 8.686，P0.05）。   2.2  不同HCV基因型與聯(lián)合治療療效的關(guān)系  50例患者分為2組：非基因1b（2a或2b）型組和基因1b型組。兩組之間療效比較，差異無顯著性（OR值：2.750，95% 置信區(qū)間 0.704 10.737，P0.05），見表2。&

15、#160;  2.3  EVR與SVR的關(guān)系  EVR和NEVR組隨訪結(jié)束時(shí)療效比較，差異有顯著性（OR值：5.464，95% 置信區(qū)間 1.627 18.357，P0.01），見表3。表1  不同病毒載量與聯(lián)合治療療效的關(guān)系表2  不同HCV基因型與聯(lián)合治療療效的關(guān)系表3  治療3個(gè)月時(shí)療效與隨訪結(jié)束時(shí)療效的關(guān)系   3  討論   丙型肝炎慢性化率為50%85%2,目前國際上已公認(rèn)PEG-IFN-2a與利巴韋林聯(lián)合治療的方法是丙型肝炎抗病毒治療的較好選擇，特別是對于IFN治療后復(fù)發(fā)

16、患者的再治療。聯(lián)合治療雖不能顯著加快早期病毒水平的下降，但可以減少反跳率，部分患者可望提高療效3。再治療的持續(xù)病毒應(yīng)答率可達(dá)47%80%。本研究50例患者再治療前均經(jīng)過IFN或IFN聯(lián)合利巴韋林治療，并在治療結(jié)束時(shí)已獲得了病毒學(xué)應(yīng)答。在停藥后又復(fù)發(fā)的CHC患者。所有患者經(jīng)過1年再治療，停藥6個(gè)月隨訪，SVR為48.0%。NSVR為 52.0%。   50例患者治療在初次抗病毒治療結(jié)束時(shí)均已獲得了病毒學(xué)應(yīng)答，但是經(jīng)過PEG-IFN-2a與利巴韋林聯(lián)合再治療1年，治療結(jié)束時(shí)無病毒應(yīng)答患者有23例，占46.0%。初次有應(yīng)答而再治療無應(yīng)答的原因可能為：（1）IFN抗體的產(chǎn)生：由于I

17、FN 有抗原性，治療后可產(chǎn)生干擾素抗體，再用IFN治療可出現(xiàn)無應(yīng)答反應(yīng)；（2）HCV變異：由于HCV基因組高度變異，初次對IFN敏感的HCV準(zhǔn)種可變異為對IFN不敏感的準(zhǔn)種，再用IFN治療可出現(xiàn)無病毒應(yīng)答反應(yīng)；（3）IFN的選擇：經(jīng)過IFN治療選擇后的復(fù)發(fā)患者，在IFN的免疫壓力作用下，準(zhǔn)種的數(shù)量和模式發(fā)生了改變，初次對IFN敏感的病毒株被清除，而不敏感的病毒株逐漸成為優(yōu)勢株，再用IFN治療可出現(xiàn)無病毒應(yīng)答反應(yīng)。   本研究提示：治療前病毒載量的高低與聯(lián)合治療療效有關(guān)，低病毒載量（HCV RNA1×104拷貝/ml）患者，聯(lián)合治療效果好于高病毒載量患者（HCV R

18、NA1×107拷貝/ml），P0.05。IFN的療效常受HCV基因型的影響，基因1b型患者療效較差3,4，且復(fù)發(fā)率高。本研究顯示：50例復(fù)發(fā)患者中，基因1b型患者38例，占76%，其復(fù)發(fā)率高于非基因1b型患者（24%），但其SVR（42.1%）低于非基因1b型患者（66.7%）。這說明基因1b型比非基因1b型CHC難治、復(fù)發(fā)率高、再治療療效差。本研究提示HCV基因型與聯(lián)合治療的療效無顯著相關(guān)關(guān)系。也就是說，PEG-IFN-2a聯(lián)合利巴韋林對HCV基因1b型CHC患者亦可取得較好療效。本研究提示：早期病毒應(yīng)答者出現(xiàn)持續(xù)應(yīng)答的幾率高于無早期病毒應(yīng)答者（P0.01）。同時(shí)本研究也發(fā)現(xiàn)有3例患者，治療結(jié)束時(shí)無病毒應(yīng)答，但隨訪結(jié)束時(shí)獲得了SVR，這表明聯(lián)合治療CHC患者的療效還體現(xiàn)在延遲效應(yīng)，原因可能與PEG-IFN-2a免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。【參考文獻(xiàn)】  1 李明慧，謝堯，趙輝，等. 慢性丙型肝炎干擾素治療后復(fù)發(fā)患者的干擾素再治療. 中華肝臟病雜志，2006，14 ：3-6.2 中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會. 病毒性肝炎防治方案. 中華肝臟病雜志