注射用鹽酸多西環(huán)素治療急性細(xì)菌性感染隨機(jī)、雙盲、平行對照多中

1、注射用鹽酸多西環(huán)素治療急性細(xì)菌性感染隨機(jī)、雙盲、平行對照多中心臨床研究    作者：袁吉吉 楊春 黃文祥 賈杰 鐘良寶 劉振湘 陳文    【關(guān)鍵詞】 多西環(huán)素；,阿奇霉素；,呼吸系統(tǒng)感染；,泌尿系統(tǒng)感染 摘要： 目的 評價(jià)國產(chǎn)注射用鹽酸多西環(huán)素治療急性呼吸道及泌尿道感染的有效性與安全性。方法 采用多中心隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，試驗(yàn)藥鹽酸多西環(huán)素注射液靜脈滴注，每次200mg，每日1次，療程512d；對照藥阿奇霉素每次500mg，每日1次，靜脈滴注，療程512d。結(jié)果 試驗(yàn)組、對照組的總體臨床有效率與痊愈率分別為97

2、64%、7953%與9435%、6774%；兩組的細(xì)菌清除率分別為9674%和9605%；對革蘭陰性菌的清除率試驗(yàn)組為9608%，對照組為9556%；對革蘭陽性菌的清除率試驗(yàn)組為9756%，對照組為100%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著差異(P>005)；對支原體的清除率試驗(yàn)組為9333%，對照組為7778%，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有顯著性差異(P<005)。紙片藥敏結(jié)果表明臨床分離菌對多西環(huán)素敏感率與米諾環(huán)素、阿奇霉素、阿米卡星、頭孢噻肟、左氧氟沙星比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。MIC結(jié)果提示多西環(huán)素對多種需氧革蘭陽性、陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，對支原體也有良好的抗菌活性。試驗(yàn)組與對照組不良事件發(fā)生率分別為17

3、83%與1349%，兩組比較無顯著性差異(P>005)，兩組不良事件均以靜脈刺激及消化道反應(yīng)為多見，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。結(jié)論 鹽酸多西環(huán)素注射液抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)，治療各種敏感菌所致的急性輕、中度呼吸道、泌尿道細(xì)菌及支原體感染均有很好臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效，不良反應(yīng)發(fā)生率低。 關(guān)鍵詞： 多西環(huán)素； 阿奇霉素； 呼吸系統(tǒng)感染； 泌尿系統(tǒng)感染 A multicenter randomized controlled clinical trial of doxycycline versusazithromycin for injection in the treatmentof acute ba

4、cterial infections)    STRACT Objective To evaluate the safety and efficacy of domestic intravenous doxycycline for injection in the treatment of acute respiratory tract and urinary tract infections. Method A multicenter, doubleblind, randomized controlled clinical trials of intr

5、avenous doxycycline and azithromycin on patients with acute bacterial infections were conducted. The dosage of doxycycline was 02g, once daily, 512d and azithromycinwas 05g once daily, 512d. Both drugs were given intravenously. Results The overall efficacy rate andcure rate in trial and control grou

6、p were 9764% vs 7953% and 9435% vs 6774% respectively. The bacterial clearance rates were 9674% vs 9605% respectively. There were no statistically significant differences of the above results between the two groups. The clearance rates for mycoplasma were 9333% and 7778% respectively. It showed that

7、 there was statistical difference between two groups (P<005). Disk agar diffusion test showed the sensitive rate of clinical isolates to doxycycline was same to the other antibacterial agents. MIC values showed the doxycycline had a good antibacterial activity to major grampostive and gramnegativ

8、e bacteria, including mycoplasma. The adverse drug reaction rates were 1783% and 1349% in doxycycline and azithromycin group respectively. There were no serious adverse effective. Conclusion The results suggested that demostic doxycycline for injection is an effective and safe drug in the treatment

9、of acute respiratory tract infections and urinary tract infections. KEY WORDS Doxycycline; Azithromycin; Respiratory tract infections; Urinary tract infections 多西環(huán)素(doxycycline)屬半合成、強(qiáng)效四環(huán)素類抗生素。與四環(huán)素相比，具有抗菌作用較強(qiáng)、半衰期長和不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。體內(nèi)、外試驗(yàn)均表明它對革蘭陽性需氧菌中包括金葡菌、鏈球菌和革蘭陰性需氧菌中的淋病奈瑟菌和部分革蘭陰性菌有良好的抗菌作用，對支原體、衣原體也有作用1，2。本研

10、究通過多中心隨機(jī)、雙盲、平行對照試驗(yàn)，評價(jià)鹽酸多西環(huán)素注射液治療急性呼吸道、泌尿道感染的安全性和有效性。 1 材料與方法 1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用多中心隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，用雙盲、區(qū)組分層均衡隨機(jī)法。 1.2 試驗(yàn)藥品及給藥方法試驗(yàn)藥 鹽酸多西環(huán)素凍干粉劑(100mg)，?？谄媪χ扑幱邢薰咎峁?，批號20040712，室溫保存，有效期二年。每次200mg，每日1次，溶于生理鹽水或5%葡萄糖注射液5001000ml靜脈滴注，療程512d。對照藥 阿奇霉素凍干粉劑(250mg)，海口奇力制藥有限公司提供，批號040792，室溫保存，有效期二年。每次500mg，每日1次，溶于生理鹽水或5%葡萄糖注射液50

11、01000ml靜脈滴注，療程512d。 1.3 試驗(yàn)病種與菌種急性呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染具有明顯的感染癥狀、體征和化驗(yàn)異常。選擇對試驗(yàn)藥和對照藥均敏感的致病菌。 1.4 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)年齡1865歲的住院或門診患者，性別不限，經(jīng)臨床、實(shí)驗(yàn)室及細(xì)菌學(xué)確診，并對試驗(yàn)藥和對照藥均敏感的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、支原體、衣原體所致感染，試驗(yàn)前未用過其他抗菌藥物或用過后確證無效，同意參加本試驗(yàn)。試驗(yàn)方案經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。下列情況不入選：對大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類藥物有過敏史；有嚴(yán)重心、肝、腎疾患或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾患者；因某些基礎(chǔ)疾病須長期使用抗凝劑、制酸劑者

12、；有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾患者；妊娠、哺乳期婦女；晚期腫瘤患者；對試驗(yàn)藥物耐藥者。停藥標(biāo)準(zhǔn)為未能按本試驗(yàn)方案完成試驗(yàn)者，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或化驗(yàn)值明顯異常不宜繼續(xù)用藥者，用藥3d病情無改善者或者加重者，病人或家屬要求停藥者。 1.5 觀察項(xiàng)目及指標(biāo)(1)試驗(yàn)期間逐日觀察癥狀、體征變化，并密切觀察各種不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間、表現(xiàn)、程度、處理及結(jié)果。(2)實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查的項(xiàng)目包括：用藥前、治療中及停藥后d1各查一次血、尿常規(guī)及肝腎功能；下呼吸道感染患者治療前及治療結(jié)束后各做一次X光胸片檢查；用藥前及停藥后d1各作細(xì)菌培養(yǎng)一次；泌尿生殖道感染者同時(shí)檢查支原體、衣原體，用藥前及停藥后d1各作一次檢查。用紙片法測

13、定分離菌對多西環(huán)素、阿奇霉素、米諾環(huán)素、阿米卡星、頭孢噻肟、左氧氟沙星的敏感性。各參研單位臨床分離菌集中在臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位，經(jīng)鑒定后以瓊脂稀釋法測定其對上述抗生素的MIC值。    1.6 不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)不良事件和化驗(yàn)值異常與所試驗(yàn)藥物的關(guān)系按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)五級進(jìn)行評價(jià)，前三者計(jì)為不良反應(yīng)。 1.7 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按痊愈、顯效、進(jìn)步及無效四級評定，痊愈與顯效計(jì)為有效，并據(jù)此計(jì)算有效率。細(xì)菌學(xué)療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按清除、部分清除、未清除、替換及再感染五級標(biāo)準(zhǔn)。 1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析臨床定量資料用配對進(jìn)行t檢驗(yàn)測

14、出P值，定性資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)或精確概率法檢驗(yàn)，比較試驗(yàn)與對照組各項(xiàng)指標(biāo)是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。    2 結(jié)果 2.1 一般臨床資料本次臨床試驗(yàn)共入選255例，其中多西環(huán)素組129例，阿奇霉素組126例。試驗(yàn)期間因各種原因脫落4例(試驗(yàn)組和對照組各2例)，多西環(huán)素組與阿奇霉素組納入療效的病例分別為127例與124例，納入安全性分析集的病例分別為129例與126例。兩組比較，一般臨床的資料各參數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。 2.2 療效評價(jià)(1)臨床療效評價(jià) 多西環(huán)素組與阿奇霉素組分別治療127與124例患者，選擇的受試者為呼吸道及泌尿道感染，取得了滿意的療效，停藥1

15、周后兩組均無復(fù)發(fā)病例。多西環(huán)素組總體痊愈率和有效率分別為7953%(101/127)、9764%(124/127)；阿奇霉素組為6774%(84/124)、9435%(117/124)，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較無顯著性差異。對呼吸系統(tǒng)感染，多西環(huán)素組痊愈率6769%，有效率9538%；阿奇霉素組痊愈率為6250%，有效率9375%，無顯著性差異。對泌尿系統(tǒng)感染，多西環(huán)素組痊愈率9032%，有效率100%；阿奇霉素組痊愈率為7333%，有效率9500%，兩組痊愈率有顯著性差異(P<001，表1)。(2)細(xì)菌學(xué)療效評價(jià) 本次臨床試驗(yàn)共分離出致病菌168株，支原體42株。其中多西環(huán)素組分離出致病菌92株，支

16、原體15株；阿奇霉素組分離出致病菌76株，支原體27株，病原學(xué)陽性率分別為8425%(107/127)和8307%(103/124)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(P>005)。試驗(yàn)組細(xì)菌學(xué)療效痊愈率及有效率分別為7717%(71/92)和9674%(89/92)；對照組細(xì)菌學(xué)療效痊愈率及有效率分別為6053%(46/76)和9474%(72/76)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，試驗(yàn)組痊愈率優(yōu)于對照組，有顯著性差異(P=00226)；兩組有效率無顯著性差異(P>005)。試驗(yàn)組與對照組對革蘭陰性菌感染患者臨床療效均無顯著性差異(P>005)，但試驗(yàn)組對革蘭陽性菌感染者的臨床痊愈率高于對照組的臨床痊愈率

17、，有顯著性差異(P=00103)；兩組有效率差異無顯著性(P>005)。由此可見，多西環(huán)素對各種細(xì)菌感染療效肯定，特別對革蘭陽性菌感染療效尤為突出。兩組對支原體感染的痊愈率和有效率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無顯著性差異(P>0.05，表2)。(3)細(xì)菌清除率比較 251例入選病例共分離出致病菌168株，支原體42株。試驗(yàn)組分離出92株細(xì)菌，支原體15株，其中89株細(xì)菌被清除，細(xì)菌清除率為9674%(89/92)，對革蘭陽性菌的清除率為9756%， 對革蘭陰性菌的清除率為9608%， 對支原體的清除率為9333%。對照組分離出76株細(xì)菌，支原體27株，其中73株細(xì)菌被清除，細(xì)菌清除率為9605%(

18、73/76)，對革蘭陽性菌的清除率為100%，對革蘭陰性菌的清除率為9556%，對支原體的清除率為7778%。兩組比較細(xì)菌清除率無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P>005)，對支原體的清除率多西環(huán)素組高于阿奇霉素組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P=00324，表3)。    表1 兩組受試者臨床療效評價(jià)及其比較（略）    表2 兩組對不同細(xì)菌感染患者的臨床療效評價(jià)（略）    2.3 細(xì)菌紙片法藥敏結(jié)果臨床共分離致病菌168株，對其中的166株細(xì)菌(2株淋球菌除外)進(jìn)行紙片藥敏實(shí)驗(yàn)，結(jié)果

19、顯示，細(xì)菌對多西環(huán)素、米諾環(huán)素、阿奇霉素、阿米卡星、頭孢噻肟、左氧氟沙星的敏感率分別為10000%、9578%、9277%、9036%、9217%和9337%，采用多組資料的2檢驗(yàn)，各種抗菌藥物紙片藥敏結(jié)果的的敏感率比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>005)。 2.4 最低抑菌濃度(MIC)的測定對166株臨床分離菌進(jìn)行了MIC測定。結(jié)果表明多西環(huán)素對多種需氧革蘭陽性、陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，對溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金葡菌、糞腸球菌屬等革蘭陽性菌有較好的抗菌活性，對大腸埃希菌屬、嗜血菌屬、克雷伯菌屬及部分腸桿菌屬科也有良好的抗菌活性(表4)。 2.5 安全性評價(jià)隨機(jī)對照試驗(yàn)中進(jìn)行安全性評價(jià)的

20、多西環(huán)素組病例數(shù)為129例，其中經(jīng)評定與研究藥物肯定、很可能和可能有關(guān)的不良反應(yīng)有22例，包括靜脈刺激征、胃腸道反應(yīng)、頭暈、心悸、肝酶學(xué)升高等，不良反應(yīng)發(fā)生率1705%；阿奇霉素組進(jìn)行安全性評價(jià)的例數(shù)為126例，其中經(jīng)評定與研究藥物肯定、很可能和可能有關(guān)的不良反應(yīng)有17例，包括靜脈刺激征、胃腸道反應(yīng)、皮疹、心悸等，不良反應(yīng)發(fā)生率1349%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=04882)。兩組不良反應(yīng)均以局部刺激及消化道反應(yīng)為多見，可能與輸注的濃度較高和輸液速度較快有關(guān)，但患者均可耐受，勿需特殊處理也不影響療程完成。極少患者可有皮疹及肝酶學(xué)升高，治療過程中應(yīng)予注意。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件

21、。 3 討論與結(jié)論 多西環(huán)素是土霉素的脫氧物，為一強(qiáng)效四環(huán)素類抗生素，其抗菌原理是通過阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的各個(gè)環(huán)節(jié)，抑制細(xì)菌的復(fù)制，達(dá)到抗菌效果。與四環(huán)素相比，它具有抗菌作用較強(qiáng)、耐藥株少、半衰期長和不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。體內(nèi)、外試驗(yàn)均表明它對革蘭陽性需氧菌中包括金葡菌、鏈球菌和革蘭陰性需氧菌中的淋病奈瑟菌、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌和部分革蘭陰性菌有良好的抗菌作用。國外已用于臨床，主要用于呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染、生殖系統(tǒng)感染和膽道感染等。多西環(huán)素脂溶性較大，口服或靜脈給藥的血藥濃度幾乎相等，90%100%吸收，24h血藥濃度可達(dá)高峰。分布于全身，在前列腺、鼻竇及其分泌物、腦脊液中濃度較高。藥物經(jīng)肝腸循

22、環(huán)腎小管可再吸收，半衰期長達(dá)20h，有效血藥濃度可維持24h以上。多西環(huán)素口服吸收快，可迅速達(dá)到有效血藥濃度，維持時(shí)間長，因此以往臨床上主要應(yīng)用其片劑、膠囊；搶救重癥患者以及昏迷、消化道功能障礙者則采用靜脈注射或靜脈滴注為宜，目前國內(nèi)已有膠囊、片劑、口服液等多種劑型35的生產(chǎn)和應(yīng)用，但凍干粉劑尚無上市與臨床應(yīng)用的報(bào)道。國產(chǎn)注射用鹽酸多西環(huán)素由?？谄媪χ扑幱邢薰鹃_發(fā)研制開發(fā)成功，其臨床療效研究結(jié)果表明，多西環(huán)素組與阿奇霉素組分別治療127與124例呼吸道及泌尿道感染患者，取得了滿意的療效，停藥1周后兩組均無復(fù)發(fā)病例。多西環(huán)素總體痊愈率和有效率及對呼吸系統(tǒng)感染痊愈率和有效率，與阿奇霉素?zé)o顯著性差

23、異，但對泌尿系統(tǒng)感染，多西環(huán)素組痊愈率9032%，高于阿奇霉素組痊愈率，有顯著性差異。對不同細(xì)菌感染的臨床療效結(jié)果表明，多西環(huán)素組痊愈率優(yōu)于阿奇霉素組，有顯著性差異。對革蘭陽性菌感染患者的痊愈率，多西環(huán)素組優(yōu)于阿奇霉素組，有顯著性差異。由此可見，多西環(huán)素對各種細(xì)菌感染療效肯定，特別對革蘭陽性菌感染療效尤為突出。細(xì)菌學(xué)療效結(jié)果顯示，多西環(huán)素對革蘭陽性菌的清除率為9756%，對革蘭陰性菌的清除率為9608%，對支原體的清除率為9333%。與阿奇霉素比較細(xì)菌清除率無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。多西環(huán)素組對支原體的清除率高于阿奇霉素組，表明多西環(huán)素對支原體有也有較好的作用，與文獻(xiàn)報(bào)道相似68。對臨床分離的致病菌

24、進(jìn)行紙片敏試測定及最低抑菌濃度測定，結(jié)果表明多西環(huán)素對多種需氧革蘭陽性、陰性菌有較強(qiáng)的抗菌活性，對溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金葡菌、糞腸球菌屬等革蘭陽性菌有較好的抗菌活性,對大腸埃希菌屬、嗜血菌屬、克雷伯菌屬及部分腸桿菌屬科細(xì)菌也有良好的抗菌活，與文獻(xiàn)報(bào)道相似9。多西環(huán)素臨床不良反應(yīng)發(fā)生率與阿奇霉素相近。不良反應(yīng)以局部刺激及消化道反應(yīng)為多見，極少患者可有肝酶學(xué)升高，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似10，治療過程中應(yīng)予注意。綜上所述，注射用鹽酸多西環(huán)素治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的急、慢性細(xì)菌、支原體感染療效確切，不良反應(yīng)少，安全性較好，對敏感細(xì)菌感染療效確切，部分指標(biāo)(革蘭陽性菌感染痊愈率、支原體清除率)優(yōu)與阿

25、奇霉素，說明多西環(huán)素注射液在治療呼吸道、泌尿道細(xì)菌及支原體感染有較好的應(yīng)用前景。    表3兩組對不同細(xì)菌感染患者的細(xì)菌清除分析（略）    表4 多西環(huán)素等6種抗感染藥物的MIC結(jié)果（略）    參考文獻(xiàn) 1 戴自英，劉裕昆，汪復(fù). 實(shí)用抗菌藥物學(xué)(第二版)M. 上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1998：198 2 邵長庚. 泌尿生殖道支原體感染的抗菌療法：交沙霉素和多西環(huán)素療效比較J. 國外醫(yī)學(xué)計(jì)劃生育分冊，2004，23(2)：125 3 李仲興，王秀華，孟曉潔，等. 多西環(huán)素、米諾環(huán)素和糖肽類藥物對凝固酶陰性葡萄球菌的抗菌活性研究J. 中國感染控制雜志，2005，4(2)：147 4 Jones R N, Sader H S, Fritsche T R. Doxycycline use for communityacquired pneumonia: contemporary in vitro spectrum of activity against Streptococcus pneumoniae (19992002) J. Diagn Microbiol Infect Dis,2004,49(2):147 5 Ross J E, Jones R N. M