p27中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)csco原發(fā)性肺癌診療指南2016v

1、臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南 2016.V1臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南工作委員會(huì)執(zhí)筆：王綠化昭前言基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基本原則制定常見(jiàn)的和治療指南，是臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)的基本任務(wù)之一。近年來(lái)，國(guó)際上指南的制定出現(xiàn)了一個(gè)新的趨向，即基于資源可及性的指南，這尤其適合和地區(qū)差異性顯著的。是一個(gè)幅員遼闊但地區(qū)發(fā)展不平衡的，CSCO 指南必須兼顧到地區(qū)發(fā)展不平衡、和治療措施的可及性以及腫瘤治療的價(jià)值面。因此，CSCO 指南形成了這樣的特點(diǎn)，每一個(gè)臨床問(wèn)題的診治指南，分為基本策略和可選策略兩部分?；静呗詫儆诳杉靶云者m性診治措施，腫瘤治療價(jià)值相對(duì)；可選策略多屬于在國(guó)際或國(guó)內(nèi)已有高級(jí)別證據(jù)，

2、但可及性差或效價(jià)比超出國(guó)人承受能力的或治療措施，如手術(shù)。對(duì)于一些歐美已批準(zhǔn)上市但我國(guó)尚不可及的，指南專門列出作為臨床醫(yī)生參考。CSCO指南工作委員會(huì)相信，基于資源可及性的指南，是目前最適合我國(guó)國(guó)情的指南，我們期待大家的反饋并將持續(xù)改進(jìn)，保持 CSCO 指南的時(shí)效性。主要內(nèi)容一、影像和分期二、病理學(xué)三、分子分型四、基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療五、隨訪六、附件1一、影像和分期注釋：肺癌是和世界范圍內(nèi)和率最高的腫瘤，確診時(shí)多數(shù)患者分期較晚是影響肺癌預(yù)后的重要5,6，而早期肺癌可以通過(guò)多學(xué)科綜合治療實(shí)現(xiàn)較預(yù)后，甚至達(dá)到治愈的目的。因此，對(duì)高危人群進(jìn)行肺癌篩查的研究一直在進(jìn)行國(guó)肺篩查試驗(yàn)(Na

3、tional Lung Screening Trial，NLST)納入 53,454 名重度吸煙患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估采用胸部低劑量螺旋 CT 篩查肺癌的風(fēng)險(xiǎn)和獲益1，結(jié)果顯示，與胸片相比，經(jīng)低劑量螺旋CT 篩查的、具有高危因素的人群肺癌相關(guān)率降低了 20% (95% CI: 6.8-26.7; P=0.004)2。此處高危人群指的是在 55-74 歲之間，既往或現(xiàn)在有超過(guò) 30證據(jù)的人群3。因此推薦對(duì)高危人群進(jìn)行低劑量螺旋 CT 篩查。胸部增強(qiáng)CT、上腹部增強(qiáng) CT(或B 超)、頭部增強(qiáng) MR(或增強(qiáng) CT)以及全身骨掃描是肺的吸煙史，且無(wú)肺癌和分期的主要。一項(xiàng) Meta 分析匯集了 5

4、6 個(gè)臨床研究共 8699 例患者6，結(jié)果提癌示，18F-FDG PET/CT 對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和胸腔外轉(zhuǎn)移(腦轉(zhuǎn)移除外)有更效能。由于PET/CT 價(jià)格昂貴，故本指南將 PET/CT 作為和分期的可選策略。當(dāng)縱隔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移影響治療決策，而其他分期難以確定時(shí)，推薦采用縱隔鏡或 EBUS 等有創(chuàng)分期明確縱隔淋巴結(jié)狀態(tài)。參考文獻(xiàn)：1.National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Berg CD, et al. The National Lung Screening Trial: overview and study design.

5、 Radiology. 2011 Jan;258(1):243-53.2目的基本策略可選策略篩查低劑量螺旋 CT1-3(1 類證據(jù))胸部增強(qiáng)CT(2A 類證據(jù))PET/CT4(2A 類證據(jù))影像分期胸部增強(qiáng)CT(2A 類證據(jù))頭部增強(qiáng) MR 或增強(qiáng) CT(2A 類證據(jù)) 上腹部增強(qiáng) CT 或 B 超(2A 類證據(jù)) 全身骨掃描(2A 類證據(jù))PET/CT4(2A 類證據(jù))獲取組織或細(xì)胞學(xué)技術(shù)纖支鏡，穿刺，淋巴結(jié)或淺表腫物活檢，體腔積液細(xì)胞學(xué)檢查胸腔鏡，縱隔鏡，EBUSNational Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM

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9、1.對(duì)找到腫瘤細(xì)胞或可疑腫瘤細(xì)胞標(biāo)本均應(yīng)盡可能制作與活檢組織固定程序規(guī)范要求一致的 FFPE 細(xì)胞學(xué)蠟塊。2.根據(jù)細(xì)胞學(xué)標(biāo)本形態(tài)特點(diǎn)及 IHC 染色結(jié)果可以對(duì)細(xì)胞學(xué)標(biāo)本進(jìn)行準(zhǔn)確、分型及細(xì)胞來(lái)源5-7，與組織標(biāo)本原則類似，此類標(biāo)本應(yīng)盡量減少使用 NSCLC-NOS 的。細(xì)胞學(xué)標(biāo)本分型及來(lái)源所采用的 IHC 染色指標(biāo)及結(jié)果判讀同組織學(xué)標(biāo)本。3.細(xì)胞學(xué)標(biāo)本準(zhǔn)確分型需結(jié)合免疫細(xì)胞化學(xué)染色，建議非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞學(xué)標(biāo)本病理分型不易過(guò)于細(xì)化，僅作、鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌或NSCLC-無(wú)法分型等，目前無(wú)需1。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步分型及進(jìn)行分化。在細(xì)胞學(xué)標(biāo)本不進(jìn)行大細(xì)胞癌4.細(xì)胞學(xué)標(biāo)本可以接受“可見(jiàn)異型細(xì)胞”病理，并建

10、議再次獲取標(biāo)本以明確，但應(yīng)盡量減少此類。5.各種細(xì)胞學(xué)制片及 FFPE 細(xì)胞學(xué)蠟塊標(biāo)本經(jīng)病理質(zhì)控后，均可進(jìn)行相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因改變檢測(cè)8,9。組織標(biāo)本原則：1.手術(shù)標(biāo)本及活檢小標(biāo)本術(shù)語(yǔ)依據(jù) 2015 版WHO 肺癌標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)附件(病理)；手術(shù)切除標(biāo)本報(bào)告應(yīng)滿足臨床分期及診治需要。2.臨床醫(yī)生應(yīng)用“非鱗癌”界定數(shù)種組織學(xué)類型及治療相似的一組患者，在病理報(bào)告中應(yīng)將 NSCLC 分型為、鱗癌、NSCLC-NOS 及其他類型，不能應(yīng)用“非鱗癌”這一術(shù)語(yǔ)。4基本策略可選策略形態(tài)學(xué)(常規(guī) HE 染色)組織形態(tài)學(xué)明確小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌；非小細(xì)胞肺癌需進(jìn)一步明確鱗癌和1,2細(xì)胞學(xué)檢查制作細(xì)胞蠟塊； 依據(jù) 201

11、5 版 WHO 肺癌組織學(xué)1,2免疫組化(染色)形態(tài)學(xué)不明確的 NSCLC,手術(shù)標(biāo)本使用一組抗體鑒別腺 癌、鱗癌1,3；晚期活檢病例， 盡可能使用 TTF-1、P40 兩個(gè)免疫組化指標(biāo)鑒別或鱗癌3,4小細(xì)胞癌標(biāo)記物：CD56, Syno,CgA,TTF-1,CK,Ki-67；、鱗癌鑒別標(biāo)記物： TTF-1，NapsinA, P40, CK5/6 (P63)3.如果同時(shí)有細(xì)胞學(xué)標(biāo)本及活檢標(biāo)本時(shí)，應(yīng)結(jié)合觀察，綜合兩者做出更恰當(dāng)。4.原位(AIS)及微小浸潤(rùn)癌(MIA)的不能在小標(biāo)本及細(xì)胞學(xué)標(biāo)本完成，術(shù)中冰凍診斷也有可能確。如果在小標(biāo)本中沒(méi)有看到浸潤(rùn)，為腫瘤的貼壁生長(zhǎng)方式，可診，并備注不除外 AIS

12、、MIA 或貼壁生長(zhǎng)方式的浸潤(rùn)癌1。<3cm 臨床表現(xiàn)斷為為毛影成分的肺結(jié)節(jié)手術(shù)切除標(biāo)本應(yīng)全部取材，方可AIS 或MIA。5.手術(shù)標(biāo)本需確定具體病理亞型及比例(以 5%含量遞增比例)。按照各亞型所占比例從低依次列出。及實(shí)體型未達(dá) 5%亦應(yīng)列出。6.腺鱗癌具有鱗癌及形態(tài)學(xué)表現(xiàn)或免疫組化標(biāo)記顯示有兩種腫瘤類型成分，每種類型至少占 10%以上。小標(biāo)本及細(xì)胞學(xué)標(biāo)本不能做出此。7.神經(jīng)內(nèi)分泌免疫組化檢測(cè)只應(yīng)用于腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌特點(diǎn)的病例。8.同一患者治療后不同時(shí)間小標(biāo)本活檢病理盡量避免使用組織類型之間轉(zhuǎn)化的10，如小細(xì)胞癌，治療后轉(zhuǎn)化為非小細(xì)胞癌。此種情況不能除外小活檢標(biāo)本取材受限，

13、未能全面反映原腫瘤組織學(xué)類型，有可能原腫瘤是復(fù)合性小細(xì)胞癌，化療后其中非小細(xì)胞癌成分殘留所致；9.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤標(biāo)記物CD56,Syn,CgA，在具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)學(xué)特征基礎(chǔ)上至少有一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物明確陽(yáng)性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)應(yīng)大于 10%腫瘤細(xì)胞量才可神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在少量 SCLC 中可以不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，結(jié)合形10。態(tài)及TTF-1 彌漫陽(yáng)性與 CK 核旁點(diǎn)狀陽(yáng)性顆粒特點(diǎn)也有助于 SCLC 的彈力纖維特殊染色輔助11, 12；特染 AB/PAS 染色、粘液卡10.懷疑累及肺膜時(shí)，紅染色用于粘液分泌；鑒別指標(biāo)：TTF-1, Napsin-A；鱗癌： P40，P63, CK5

14、/6，中，相對(duì)來(lái)講P40、CK5/6 對(duì)鱗狀細(xì)胞癌更特異1-4。注意P63 也可表達(dá)于部分肺11.對(duì)于晚期NSCLC 患者小標(biāo)本，盡可能少的使用免疫組化指標(biāo)(TTF-1,P40)以節(jié)省標(biāo)本用于后續(xù)分子檢測(cè)1, 4,13。參考文獻(xiàn)：1.Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Class

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23、or the study of lung cancer/associationfor molecular pathologyguideline. J Clin Oncol. 2014 Nov 10;32(32):3673-9.6三、分子分型注釋：1. 隨著肺癌系列驅(qū)動(dòng)基因的相繼確定，我國(guó)及國(guó)際上多項(xiàng)研究表明靶向治療大大和延長(zhǎng)攜帶相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因的 NSCLC 患者的預(yù)后和生存1-7。肺癌的分型也由過(guò)去單純的病理組織學(xué)，進(jìn)一步細(xì)分為基于驅(qū)動(dòng)基因的分子亞型8-10。晚期 EGFR 敏感突變和ALK 陽(yáng)性NSCLC 精準(zhǔn)靶向治療的療效與分子分型已經(jīng)在臨床實(shí)踐中得到充分證實(shí)1-7。2. 所有含成分的 NS

24、CLC，無(wú)論其臨床特征(如吸煙史，種族，或其他等)，規(guī)進(jìn)行 EGFR 敏感突變/ ALK 融合分子檢測(cè)，ALK 的檢測(cè)應(yīng)與EGFR 突變檢測(cè)平行進(jìn)行11。尤其在標(biāo)本量有限的情況下，可采用同時(shí)檢測(cè)多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因的技術(shù)如PCR 技術(shù)或NGS 技術(shù)。3. EGFR 敏感突變/ ALK 融合的檢測(cè)應(yīng)在患者為晚期 NSCLC 時(shí)立即進(jìn)行，早期患者演EGFR 敏感突變/ ALK 融合11。變?yōu)?4 期時(shí)也4. 原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶都適于進(jìn)行 EGFR 敏感突變/ ALK 融合分子檢測(cè)11。5. 為了避免樣本浪費(fèi)和節(jié)約檢測(cè)時(shí)間，對(duì)于晚期 NSCLC 活檢樣本，應(yīng)根據(jù)所選用的技術(shù)特切出需要組織學(xué)類型和進(jìn)行EGFR

25、敏感突變/ ALK 融合檢測(cè)的樣本量，避免點(diǎn)，重復(fù)切片浪費(fèi)樣本；如果樣本不足進(jìn)行分子檢測(cè)，建議進(jìn)行再次取材，確保分子檢測(cè)有足夠樣本。6. 難以獲取腫瘤組織樣本時(shí)，多項(xiàng)回顧性大樣本研究顯示外周血游離腫瘤 DNA(cell-tumor DNA,ctDNA) EGFR 基因突變檢測(cè)相較腫瘤組織檢測(cè)，具有高度特異性(97.2%-100%)不一 (50.0%-81.8%)12-15。歐洲藥及對(duì) EGFR-TKIs 療效的準(zhǔn)確性，但敏感度各家品管理局 2014 年 9 月已批準(zhǔn)當(dāng)難以獲取腫瘤組織樣本時(shí)，可采用外周血 ctDNA 作為補(bǔ)充標(biāo)本評(píng)估 EGFR 基因突變狀態(tài)，以明確最可能從7替尼治療中受益的 N

26、SCLC 患者。CFDA分子分型基本策略可選策略晚期NSCLC 組織學(xué) 后需保留足夠組織進(jìn)行分子檢測(cè)， 根據(jù)分子分型指導(dǎo)治療(2A 類證據(jù))1-12非鱗癌1-4,13,14-19： EGFR 突變 ARMS 檢測(cè)(1 類證據(jù))1-3,13 ALK 融合 Ventana 免疫組化檢測(cè)(1 類證據(jù))6-11,14-19 如果組織標(biāo)本不足或難以獲得，可利用血漿游離DNA ARMS 法檢測(cè)EGFR 突變(2B 類證據(jù))20-23 ALK FISH 或 RT-PCR 檢測(cè)(1 類證據(jù))14-15 ROS1 融合( 2A類證據(jù))10,11,16, 24-28鱗癌EGFR ARMS 檢測(cè)(2B 類證據(jù))13

27、在 2015 年 2 月亦已批準(zhǔn)替尼說(shuō)明書進(jìn)行更新，補(bǔ)充了如果腫瘤標(biāo)本不可評(píng)估，則可使用從血液(血漿)標(biāo)本中獲得的 ctDNA 進(jìn)行檢測(cè)，但特別強(qiáng)調(diào) ctDNA EGFR 突變的檢測(cè)必須是已經(jīng)論證的、可靠且靈敏的，以避免出現(xiàn)假和假陽(yáng)性的結(jié)果。因此，當(dāng)腫瘤組織難以獲取時(shí)，血液是 EGFR 基因突變檢測(cè)合適的替物標(biāo)本，也是對(duì)可疑組織檢測(cè)結(jié)果的補(bǔ)充。目前對(duì)于 ALK 的血液檢測(cè)，技術(shù)尚不成熟，因此對(duì)于 ALK 檢測(cè)，仍該盡最大可能獲取組織或細(xì)胞學(xué)樣本進(jìn)行檢測(cè)。患者 EGFR 基因敏感突變陽(yáng)性率約為 40%-50%左右16-18。7.亞裔人群和我國(guó)的肺EGFR 突變主要4 種類型：外顯子 19 缺失突

28、變、外顯子 21 點(diǎn)突變、外顯子 18 點(diǎn)突變19。最常見(jiàn)的 EGFR 突變?yōu)橥怙@子 19 缺失突變(19DEL)和外顯突變和外顯子 20子 21 點(diǎn)突變(21L858R)，均為 EGFR-TKI 的敏感性突變，18 外顯子G719X、20 外顯子 S768I和 21 外顯子 L861Q 突變亦均為敏感性突變，20 外顯子的 T790M 突變與 EGFR-TKI 獲得性耐藥有關(guān)，還有許多類型的突變臨床意義尚不明確20。8.ALK 陽(yáng)性 NSCLC 的發(fā)生率為 3-7%，東西方人生率沒(méi)有顯著差異21,22。群ALK 陽(yáng)性率為 5.1%22。而我國(guó) EGFR 和 KRAS 均為野生型的患者中ALK

29、 融合基因的陽(yáng)性率高達(dá) 30%-42%22,23。有研究表明，是 ALK 陽(yáng)性 NSCLC 一項(xiàng)顯著的預(yù)測(cè)因子，基于我國(guó)人群的研究發(fā)現(xiàn)在小于 51 歲的年輕患者中，ALK 重排的發(fā)生率高達(dá)18.5%；也有研究發(fā)現(xiàn)在小于 40 歲的年輕患者中，ALK 重排的發(fā)生率近 20%22,23。9. 從檢測(cè)學(xué)角度考慮，ALK 陽(yáng)性 NSCLC 不僅是基因序列層面的改變即序列重排，ALK融合蛋白也是該類疾病中的重要變異。檢測(cè)技術(shù)ALK 基因 FISH 檢測(cè)、或 ALK 融合變異 RT-PCR 檢測(cè)、或 ALK 融合蛋白 IHC 檢測(cè)，該類陽(yáng)性的肺癌患者通?？蓮?ALK 抑制劑治療中獲益5,21,24。10.

30、 適合 ALK 檢測(cè)的腫瘤樣本，腫瘤組織標(biāo)本和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本。腫瘤標(biāo)本獲取手術(shù)切除、支鏡檢、肺穿刺、淋巴結(jié)活檢、手術(shù)活檢等；對(duì)于惡性胸腔積液、心包積液、痰液或支液、和細(xì)胞學(xué)穿刺等樣本，惡性胸腔積液等細(xì)胞學(xué)樣本在細(xì)胞數(shù)量細(xì)胞學(xué)樣本蠟塊，檢測(cè)可采用 FISH 或 IHC 或 RT-PCR；如果是新鮮充足條件下可細(xì)胞標(biāo)本可考慮采用 RT-PCR。考慮到細(xì)胞學(xué)樣本的細(xì)胞數(shù)量少等特點(diǎn)，細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的檢測(cè)結(jié)果解釋需格外謹(jǐn)慎。檢測(cè)應(yīng)根據(jù)組織標(biāo)本類型選擇合適的檢測(cè)技術(shù)。當(dāng)懷疑一種技術(shù)的可靠性時(shí)(如 FISH 的腫瘤細(xì)胞融合率接近 15%時(shí))，可以考慮采用另一種技術(shù)加以驗(yàn)證。811. 目前，我國(guó)食品藥品管理(CFDA

31、)批準(zhǔn)的ALK 陽(yáng)性 NSCLC 的試劑盒有雅培貿(mào)易(上海)的ALK 基因重組檢測(cè)試劑盒(熒光原位雜交法)、羅氏(上海)的 Ventana-ALK 抗體試劑盒(免疫組織化學(xué)法)和廈門艾德生物科技有限公司的EML4-ALK 融合試劑盒(熒光PCR 法)。12. ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 與EGFR 突變、ALK 陽(yáng)性 NSCLC 一樣，是 NSCLC 的另一種特定分子亞型24,25。已有多個(gè)研究表明晚期 ROS1 陽(yáng)性 NSCLC 克唑替尼治療有效26-28。參考文獻(xiàn)：1.Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplati

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51、、動(dòng)脈、靜脈、支周圍、腫瘤附近組織淋巴結(jié):至少 6 組，其中肺內(nèi) 3 組；縱隔 3 組(必須7 區(qū))切除的最高淋巴結(jié)：鏡淋巴結(jié)無(wú)結(jié)外性(2)全性切除1)切緣腫瘤殘留3)淋巴結(jié)結(jié)外2)胸腔積液或心包積液癌細(xì)胞陽(yáng)性4)淋巴結(jié)陽(yáng)性但不能切除(3)不確定切除切緣鏡性，但出現(xiàn)下列情況之一者：1)淋巴結(jié)清掃未達(dá)要求2)切除的最高縱隔淋巴結(jié)陽(yáng)性4)胸腔沖洗液細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性3)支切緣為原位癌2.IA 期非小細(xì)胞不建議輔助化療，IB 期非小細(xì)胞肺癌(有高危因素的肺癌)，由于缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持，不推薦輔助化療(2A 類證據(jù))1,2,15,16。1,7-14：3.先進(jìn)放療技術(shù)4D-CT 和/或PET-CT, VMAT

52、(容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)), IGRT(影像引導(dǎo)放射治療), 呼吸, 質(zhì)子治療等4.全切除患者：二次手術(shù)±化療(2A 類證據(jù))1,2或術(shù)后三維據(jù)), Ia 期(2B 類證據(jù))1,2放療±化療Ib 期(2A 類證11分期分層基本策略可選策略IA 、 IB 期NSCLC適宜手術(shù)患者解剖性肺葉切除+ 肺門縱隔淋巴結(jié)清掃 術(shù) (2A 類 證據(jù))1-5微創(chuàng)技術(shù)下的解剖性肺葉切除+ 肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)(2A 類證據(jù))1-3。參與手術(shù)比較 定向放射治療的臨床試驗(yàn)(3 類證據(jù))6-10。不適宜手術(shù)患者定向放射治療(SBRT/SABR)(2A 類證據(jù))7-14采用各種先進(jìn)放療技術(shù)實(shí)施定向

53、放療(2A 類證據(jù))7-142. IIA、IIB 期原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌的治療注釋：1.可選輔助化療方案：長(zhǎng)春/紫杉醇/他賽/培美(非鱗癌)/他濱+順鉑/卡鉑(2A 類證據(jù))22-25全切除患者，行二次手術(shù)+含鉑雙藥方案化療(2A 類證據(jù))1-3或術(shù)后放療+含鉑雙藥方案化療(2A 類證據(jù))1-32.參考文獻(xiàn)：NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines® ) Non-Small Cell Lung Cancer (Version 4. 2016).Vansteenkiste J, Crinò L,

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