從基因染色體到臨床特征

1、萍鄉(xiāng)市婦幼保健院萍鄉(xiāng)市婦幼保健院 歐陽寧歐陽寧示光學顯微鏡下所見的人細胞核照片 示電子顯微鏡下所見的人體淋巴細胞的細胞核照片可見染色質(zhì)絲染色質(zhì)絲 示染色質(zhì)絲的電子顯微鏡照片由從串的核小體組成 示21號中期染色體的光學和電子顯微照片 核小體 一個染色單體為一條染色質(zhì)絲示一個男性細胞的染色體組成及配對分析照片示由一個DNA雙螺旋分子經(jīng)過多極螺旋化形成光學顯微鏡下一條中期染色體的過程（總計壓縮了1/8400）示細胞核、染色質(zhì)絲、染色體之間的關(guān)系照片示細胞核、染色質(zhì)絲、染色體之間的關(guān)系照片DNA 一條染色體是一條染色質(zhì)絲；一條染色質(zhì)絲由一個脫氧一條染色體是一條染色質(zhì)絲；一條染色質(zhì)絲由一個脫氧核糖核酸分

2、子（核糖核酸分子（DNA）組成）組成示脫氧核糖核酸分子（示脫氧核糖核酸分子（DNA）的組成）的組成 示中期染色體由兩條姊妹示中期染色體由兩條姊妹染色單體即兩條染色質(zhì)絲染色單體即兩條染色質(zhì)絲(兩條兩條DNA分子分子)組成組成 一條染色質(zhì)絲是一一條染色質(zhì)絲是一個個DNA分子分子示染色質(zhì)絲、示染色質(zhì)絲、DNADNA分子雙螺旋結(jié)構(gòu)、分子雙螺旋結(jié)構(gòu)、DNADNA分子的核苷酸組成分子的核苷酸組成染色質(zhì)絲染色質(zhì)絲DNADNA分子雙螺旋結(jié)構(gòu)分子雙螺旋結(jié)構(gòu)一條一條DNADNA單核苷酸鏈單核苷酸鏈DNA由兩條互補的核苷酸鏈組成由兩條互補的核苷酸鏈組成“遺傳物質(zhì)突變遺傳物質(zhì)突變”所致的疾病稱為“遺傳病遺傳病”，“遺

3、傳物質(zhì)的突變”本質(zhì)上是DNA分子在劑量或序列上的改變，是一個從分子水平到細胞水平的連續(xù)過程?！叭祟惢蚪M計劃”的完成，為開創(chuàng)一種通用的、能一次性完成全部“染色體病”、“基因組病”、部分“單基因病”的診斷和產(chǎn)前診斷方法，提供了理論與技術(shù)基礎(chǔ)。染色體染色體號號單核苷酸數(shù)(Mb)基因數(shù)目染色體染色體號號單核苷酸數(shù)(Mb)基因數(shù)目染色體染色體號號單核苷酸數(shù)(Mb)基因數(shù)目1222.8(3.99倍)1988(0.11Mb,110kb)9117.87781777.811042237.5124610131.67301877.62673194.6103311131.112641955.8(1倍)1337(0.

4、04Mb, 40kb)4187.274312130.310092059.55925177.78341395.63182134.22436167.310501488.36462234.84717154.79161581.3589X150.47668142.66921678.9839Y24.876人類基因組計劃公布的人類基因組計劃公布的“各號染色體大小及基因數(shù)目各號染色體大小及基因數(shù)目” （1對核苷酸為1bp; 1000bp=1kb; 1000kb=1Mb; 1000Mb=1Gb)總計：總計：2.85Gb資料來源 Finishing the euchromatic sequence of the

5、human genome Nature, Vol 431, 21 October 2004 (28億億5千萬個單核苷酸千萬個單核苷酸)總計總計19531個基因個基因“遺傳病遺傳病”是是DNA分子分子在劑量或序列上的改變所致的疾病，在劑量或序列上的改變所致的疾病，并嚴格按三大遺傳規(guī)律（分離律、自由組合律、連鎖、交換律）并嚴格按三大遺傳規(guī)律（分離律、自由組合律、連鎖、交換律）遺傳；遺傳；百余年來百余年來基于基于所用所用研究技術(shù)和觀察方法上的局限性，研究技術(shù)和觀察方法上的局限性，而而人為的人為的將將“遺傳病遺傳病”分為了分為了”基因病基因病“、”基因組病基因組病“和和”

6、染染色體病色體病“?！盎虿』虿　睆姆肿铀降膯蝹€核苷酸改變到數(shù)個、數(shù)十個、數(shù)百個、數(shù)千、從分子水平的單個核苷酸改變到數(shù)個、數(shù)十個、數(shù)百個、數(shù)千、數(shù)萬個核苷酸改變所致的疾病數(shù)萬個核苷酸改變所致的疾?。?bp1bp10kb10kb個核苷酸）個核苷酸）, ,國內(nèi)外現(xiàn)行的經(jīng)典的方法是對國內(nèi)外現(xiàn)行的經(jīng)典的方法是對DNADNA分子進行測序；分子進行測序；至至2010年年10月月18日止，已確定的日止，已確定的人類單基因病總數(shù)為人類單基因病總數(shù)為10203種，已種，已克隆致病基因有克隆致病基因有7951種。種。“基因組病基因組病”從一個基因改變到數(shù)個、數(shù)十個、數(shù)百個基因的改變所致的疾從一個基因改變到數(shù)個

7、、數(shù)十個、數(shù)百個基因的改變所致的疾病?。?0kb10kb 5Mb5Mb個核苷酸個核苷酸) )，又稱為微缺失、微重復綜合征，國內(nèi)外綜合采用染色體，又稱為微缺失、微重復綜合征，國內(nèi)外綜合采用染色體FISHFISH、Q-PCRQ-PCR、Array-CGHArray-CGH技術(shù)相結(jié)合進行檢測；技術(shù)相結(jié)合進行檢測；至今已記錄有至今已記錄有70余種。余種。“染色體病染色體病”染色體上一個次亞帶、亞帶、帶、一個區(qū)到一條染色體、一組染色體上一個次亞帶、亞帶、帶、一個區(qū)到一條染色體、一組染色體的改變所致的疾病染色體的改變所致的疾?。?Mb5Mb240Mb240Mb個核苷酸）個核苷酸） ，國內(nèi)外普遍采用不同的方

8、法對，國內(nèi)外普遍采用不同的方法對染色體進行顯帶，然后利用光學顯微鏡觀察、鑒定；染色體進行顯帶，然后利用光學顯微鏡觀察、鑒定；至今已記錄的至今已記錄的染色體綜合征有染色體綜合征有108種。種。示基因病檢測技術(shù)示基因病檢測技術(shù)示染色體病檢測技術(shù)示染色體病檢測技術(shù)Chr12.17688908bp-17940493bp28724178bp-28889151bp28724178bp17688908bp=11Mb重復重復全基因組拷貝數(shù)檢測全基因組拷貝數(shù)檢測示基因組病檢測技術(shù)示基因組病檢測技術(shù)示一對染色體的遺傳（一對染色體可以形成兩種類型的配子，四種類型的后代，即21 21 =4） 如果第一個小孩為AC，那

9、么生第二個小孩可能是AC、AD、BC、BD，因此一個人與親生父母、親兄弟姐妹之間的關(guān)系是1/2的關(guān)系，即具有同一條染色體的機率為1/2，這就是進行親子鑒定的理論基礎(chǔ)。從染色體、基因到蛋白質(zhì)（從染色體、基因到蛋白質(zhì)（1） 父親的Y染色體只傳給兒子，X染色體只傳給女兒；兒子X染色體是來自母親，這就是外孫兒像外公或舅舅一樣患同一種遺傳病的遺傳基礎(chǔ)。示X、Y染色體的遺傳分子遺傳學證明，分子遺傳學證明，“基因基因”是組成染色體的是組成染色體的DNADNA分子的一個區(qū)段，分子的一個區(qū)段，DNADNA鏈上的核苷鏈上的核苷酸有一定的序列，這序列就攜帶了遺傳信息。酸有一定的序列，這序列就攜帶了遺傳信息。在分裂型

10、細胞中，在分裂型細胞中，DNADNA的鏈拆開，以每條的鏈拆開，以每條單鏈為模板，按照核苷酸互補原則進行半保留復制；單鏈為模板，按照核苷酸互補原則進行半保留復制；在代謝型細胞中，在代謝型細胞中，DNADNA的雙鏈拆開，的雙鏈拆開，以以DNADNA雙鏈中的一條（基因鏈）為模板，按互補的原則轉(zhuǎn)錄為信使雙鏈中的一條（基因鏈）為模板，按互補的原則轉(zhuǎn)錄為信使RNARNA（mRNA)mRNA)，mRNAmRNA與與DNADNA僅有一種核苷酸的差別僅有一種核苷酸的差別( (即脲嘧啶即脲嘧啶U U代替了胸腺嘧啶代替了胸腺嘧啶T),T),成熟的成熟的mRNAmRNA由細胞核進入細由細胞核進入細胞質(zhì)中，在核糖體上指

11、導合成相應(yīng)的多肽，胞質(zhì)中，在核糖體上指導合成相應(yīng)的多肽，即以即以mRNAmRNA分子的三個相鄰的核苷酸（又稱分子的三個相鄰的核苷酸（又稱遺傳密碼子）決定一個氨基酸的方式翻譯為多肽，再加工成蛋白質(zhì)或酶。遺傳密碼子）決定一個氨基酸的方式翻譯為多肽，再加工成蛋白質(zhì)或酶。 示分裂型細胞中染色體半保留復制示分裂型細胞中染色體半保留復制示代謝型細胞中從基因到蛋白質(zhì)的信息傳遞示代謝型細胞中從基因到蛋白質(zhì)的信息傳遞圖示各種氨基酸的圖示各種氨基酸的mRNA的三聯(lián)體密碼子的三聯(lián)體密碼子從染色體、基因到蛋白質(zhì)（從染色體、基因到蛋白質(zhì)（2） 臨床所見往往是智力低下、發(fā)育不良、五官不正、臨床所見往往是智力低下、發(fā)育不良

12、、五官不正、四肢畸形、心腎功能不全或各器官系統(tǒng)的異常所導致的四肢畸形、心腎功能不全或各器官系統(tǒng)的異常所導致的病狀和體征，形成這些臨床特征的基礎(chǔ)，常?？勺匪返讲詈腕w征，形成這些臨床特征的基礎(chǔ)，常?？勺匪返郊毎螒B(tài)的異常、代謝的異常、蛋白質(zhì)的異常、酶的異細胞形態(tài)的異常、代謝的異常、蛋白質(zhì)的異常、酶的異常等等，但其本質(zhì)都是基因或染色體的異常，甚至包括常等等，但其本質(zhì)都是基因或染色體的異常，甚至包括某些傳染病在內(nèi)，如瘧疾的易感性等，均可以在基因水某些傳染病在內(nèi)，如瘧疾的易感性等，均可以在基因水平上找到答案。平上找到答案。分子遺傳學證明，基因是組成染色體的分子遺傳學證明，基因是組成染色體的DNADNA

13、分子的一分子的一個區(qū)段，個區(qū)段，DNADNA鏈上的核苷酸有一定的序列，這序列就攜帶鏈上的核苷酸有一定的序列，這序列就攜帶了遺傳信息。在分裂型細胞中，了遺傳信息。在分裂型細胞中，DNADNA的鏈拆開，以每條單的鏈拆開，以每條單鏈為模板，按照核苷酸互補原則進行半保留復制；在代謝鏈為模板，按照核苷酸互補原則進行半保留復制；在代謝型細胞中，型細胞中，DNADNA的雙鏈拆開，以的雙鏈拆開，以DNADNA雙鏈中的一條（基因鏈）雙鏈中的一條（基因鏈）為模板，按互補的原則轉(zhuǎn)錄為信使為模板，按互補的原則轉(zhuǎn)錄為信使RNARNA（mRNA)mRNA)，mRNAmRNA與與DNADNA僅有一種核苷酸的差別僅有一種核苷

14、酸的差別( (即脲嘧啶即脲嘧啶U U代替了胸腺嘧啶代替了胸腺嘧啶T),T),成熟的成熟的mRNAmRNA由細胞核進入細胞質(zhì)中，在核糖體上指導合成由細胞核進入細胞質(zhì)中，在核糖體上指導合成相應(yīng)的多肽，即以相應(yīng)的多肽，即以mRNAmRNA分子的三個相鄰的核苷酸（又稱遺分子的三個相鄰的核苷酸（又稱遺傳密碼子）決定一個氨基酸的方式翻譯為多肽，再加工成傳密碼子）決定一個氨基酸的方式翻譯為多肽，再加工成蛋白質(zhì)或酶。各種氨基酸的遺傳密碼子見表。蛋白質(zhì)或酶。各種氨基酸的遺傳密碼子見表。一、基因突變的遺傳效應(yīng)一、基因突變的遺傳效應(yīng)圖示各種氨基酸的圖示各種氨基酸的mRNA的三聯(lián)體密碼子的三聯(lián)體密碼子由此可知，人體內(nèi)

15、蛋白質(zhì)或酶是在基因所攜帶的遺傳由此可知，人體內(nèi)蛋白質(zhì)或酶是在基因所攜帶的遺傳信息的控制下合成的通俗地說，有什么樣的基因，就決信息的控制下合成的通俗地說，有什么樣的基因，就決定產(chǎn)生什么樣的蛋白質(zhì)或酶，就導致出現(xiàn)什么樣的遺傳性定產(chǎn)生什么樣的蛋白質(zhì)或酶，就導致出現(xiàn)什么樣的遺傳性狀。一旦發(fā)生了改變，即遺傳學上所說的基因突變，狀。一旦發(fā)生了改變，即遺傳學上所說的基因突變，蛋白質(zhì)或酶變隨之發(fā)生改變，遺傳性狀也就會跟著發(fā)生某蛋白質(zhì)或酶變隨之發(fā)生改變，遺傳性狀也就會跟著發(fā)生某種相應(yīng)的變化，許多分子病和遺傳代謝病就是如此。例如，種相應(yīng)的變化，許多分子病和遺傳代謝病就是如此。例如，人類有一種較嚴重的遺傳疾病叫做鐮

16、形細胞貧血癥，正常人類有一種較嚴重的遺傳疾病叫做鐮形細胞貧血癥，正常人的紅細胞好似一個雙凹的圓碟子，而這種病人的細胞在人的紅細胞好似一個雙凹的圓碟子，而這種病人的細胞在缺氧時像一把鐮刀?；颊邍乐刎氀?，發(fā)育不良，容易感染缺氧時像一把鐮刀?；颊邍乐刎氀?，發(fā)育不良，容易感染各種疾病，一般都在成年之前死亡。本病主要分布在非洲，各種疾病，一般都在成年之前死亡。本病主要分布在非洲，也散布于地中海區(qū)，由于雜合子對瘧疾有較大的抗性，故也散布于地中海區(qū)，由于雜合子對瘧疾有較大的抗性，故與瘧疾的地理分布相一致。與瘧疾的地理分布相一致。 示患者脫氧示患者脫氧bS紅細胞的紅細胞的掃描電鏡圖（掃描電鏡圖（6000)AB

17、CA示正常紅細胞示正常紅細胞示示HbS患者紅細胞患者紅細胞 早在早在4040年代末，人們就知道這種疾病是一種發(fā)生在血紅年代末，人們就知道這種疾病是一種發(fā)生在血紅蛋白分子上的遺傳病。血紅蛋白分子蛋白分子上的遺傳病。血紅蛋白分子(HbA)(HbA)是由是由4 4條多肽鏈組條多肽鏈組成：兩條成：兩條 鏈，每條鏈含有鏈，每條鏈含有141141個氨基酸，決定該鏈的基因位個氨基酸，決定該鏈的基因位于于1616號染色體；兩條號染色體；兩條 鏈，每條鏈含有鏈，每條鏈含有146146個氨基酸，決定該個氨基酸，決定該鏈的基因位于鏈的基因位于1111號染色體上。號染色體上。圖示血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)圖示血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)圖

18、示血紅蛋白圖示血紅蛋白 鏈鏈 （含（含141個氨基酸，決定該鏈個氨基酸，決定該鏈的基因位于的基因位于16號染色體上）號染色體上） 圖示血紅蛋白圖示血紅蛋白 鏈鏈（含（含146個氨基酸，決定該鏈個氨基酸，決定該鏈的基因位于的基因位于11號染色體上）號染色體上）纈纈（6） 鐮形細胞的血紅蛋白（鐮形細胞的血紅蛋白（HbSHbS）和正常人的血紅蛋白在組）和正常人的血紅蛋白在組成上有什么不同呢？原來成上有什么不同呢？原來正常人的正常人的 鏈鏈從氨基開始的一端數(shù)從氨基開始的一端數(shù)起，起，第第6 6位上的氨基酸是位上的氨基酸是帶有負電荷和極性側(cè)鏈的親水性的帶有負電荷和極性側(cè)鏈的親水性的谷氨酸，谷氨酸，而而鐮

19、細胞貧血癥患者鐮細胞貧血癥患者在這個位置上的在這個位置上的氨基酸變成了氨基酸變成了不帶電荷且具有非極性側(cè)鏈的疏水性的纈氨酸，不帶電荷且具有非極性側(cè)鏈的疏水性的纈氨酸，也就是說，也就是說，在血紅蛋白分子的在血紅蛋白分子的4 4條多肽鏈的條多肽鏈的574574個氨基酸中，只有個氨基酸中，只有2 2個氨個氨基酸的差別基酸的差別，即，即2 2個疏水的纈氨酸替代了個疏水的纈氨酸替代了2 2個親水的谷氨酸。個親水的谷氨酸。 為什么會出現(xiàn)這為什么會出現(xiàn)這2 2個氨基酸的替代呢？原來是位于個氨基酸的替代呢？原來是位于1111號號染色體上的染色體上的決定決定 鏈鏈mRNAmRNA形成的形成的DNADNA分子（基

20、因鏈）發(fā)生了一分子（基因鏈）發(fā)生了一個由核苷酸個由核苷酸T T被被A A替換的突變，替換的突變，即即CTTCTT變成了變成了CATCAT?；虻耐蛔兓虻耐蛔儗е聦е耺RNAmRNA中這個有關(guān)的遺傳密碼子中的第中這個有關(guān)的遺傳密碼子中的第2 2個核苷酸由個核苷酸由A A變成變成了了U U，即即GAAGAA變成了變成了GUAGUA，從而使血紅蛋白的從而使血紅蛋白的 鏈氨基端第鏈氨基端第6 6位位上的谷氨酸變成纈氨酸（見下表）。上的谷氨酸變成纈氨酸（見下表）。 由于被由于被2 2個纈氨酸替代了谷氨酸的這種異常血紅蛋白，個纈氨酸替代了谷氨酸的這種異常血紅蛋白，在稀氧狀態(tài)下，在稀氧狀態(tài)下，比正常血紅蛋

21、白的溶解度低比正常血紅蛋白的溶解度低5 5倍，于是在氧倍，于是在氧分壓低的毛細管區(qū)，分壓低的毛細管區(qū)，HbSHbS的溶解大大降低而形成管狀結(jié)構(gòu)和的溶解大大降低而形成管狀結(jié)構(gòu)和凝膠化，導致紅細胞變形成鐮刀狀，即凝膠化，導致紅細胞變形成鐮刀狀，即“鐮變鐮變”。鐮變是。鐮變是可逆的，氧張力增加時，紅細胞能夠恢復。但可逆的，氧張力增加時，紅細胞能夠恢復。但如果鐮變時如果鐮變時間延長，細胞膜便遭受到不可逆的損害，間延長，細胞膜便遭受到不可逆的損害，這種鐮形細胞就這種鐮形細胞就被網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞從循環(huán)系統(tǒng)中清除掉，被網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞從循環(huán)系統(tǒng)中清除掉，造成嚴重的貧血、造成嚴重的貧血、虛弱和疲乏無力。虛弱和疲乏無力

22、。由于異常的紅細胞變得很僵硬，不能通由于異常的紅細胞變得很僵硬，不能通過微循環(huán)，又加上凝膠化的結(jié)構(gòu)使血液粘滯性增加，致使過微循環(huán)，又加上凝膠化的結(jié)構(gòu)使血液粘滯性增加，致使微循環(huán)阻塞，微循環(huán)阻塞，局部組織缺血、缺氧甚至壞死，從而出現(xiàn)急局部組織缺血、缺氧甚至壞死，從而出現(xiàn)急性骨關(guān)節(jié)痛和腹部疼痛。性骨關(guān)節(jié)痛和腹部疼痛。 根據(jù)血管閉塞的部位不同，臨床上可出現(xiàn)不同器官的根據(jù)血管閉塞的部位不同，臨床上可出現(xiàn)不同器官的病變。病變。如果如果涉及腎血管涉及腎血管，可引起腎功能衰竭；如果，可引起腎功能衰竭；如果涉及心涉及心臟的血管臟的血管，可引起心力衰竭；如果，可引起心力衰竭；如果累及肝、脾、神經(jīng)累及肝、脾、神經(jīng)

23、，則，則可造成肝、脾、神經(jīng)損傷等等?？稍斐筛?、脾、神經(jīng)損傷等等。這就告訴我們，雖然基因這就告訴我們，雖然基因（DNA分子）并沒有攜帶紅細胞的形態(tài)及貧血癥等性狀，分子）并沒有攜帶紅細胞的形態(tài)及貧血癥等性狀，而只帶有合成有關(guān)蛋白質(zhì)的遺傳信息，信息變了，翻譯出而只帶有合成有關(guān)蛋白質(zhì)的遺傳信息，信息變了，翻譯出來的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也就改變了，由此引起的蛋白質(zhì)構(gòu)型和功來的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)也就改變了，由此引起的蛋白質(zhì)構(gòu)型和功能發(fā)生改變，從而破壞了人體代謝調(diào)節(jié)的正?；顒?，造成能發(fā)生改變，從而破壞了人體代謝調(diào)節(jié)的正?；顒?，造成了一系列的臨床癥狀了一系列的臨床癥狀腹痛、四肢疼痛、血尿、腎衰、心腹痛、四肢疼痛、血尿、腎衰、心

24、衰、脾大、梗塞，乃至腦血管意外等等（見下表）。衰、脾大、梗塞，乃至腦血管意外等等（見下表）。 人類約人類約3 3萬個基因，分別萬個基因，分別位于位于2323對染色體上，組成對染色體上，組成2424個基因連鎖群。每個連鎖群個基因連鎖群。每個連鎖群中基因的排列順序，其毗鄰中基因的排列順序，其毗鄰關(guān)系是恒定的。染色體重排關(guān)系是恒定的。染色體重排往往改變了基因之間的毗鄰往往改變了基因之間的毗鄰關(guān)系，而導致具有相同基因關(guān)系，而導致具有相同基因組成組成（基因型（基因型genotypegenotype）的的個體表現(xiàn)出不同的性狀個體表現(xiàn)出不同的性狀( (表現(xiàn)表現(xiàn)型型phenotype)phenotype)，即

25、位置效應(yīng)即位置效應(yīng)(position effect)(position effect)。 二、染色體突變所致的基因位置效應(yīng)二、染色體突變所致的基因位置效應(yīng)人的各號染色體大小及估計的基因數(shù)人的各號染色體大小及估計的基因數(shù) 染色體染色體堿基數(shù)堿基數(shù)(Mb)基因數(shù)目基因數(shù)目染色體染色體堿基數(shù)堿基數(shù)(Mb)基因數(shù)目基因數(shù)目染色體染色體堿基數(shù)堿基數(shù)(Mb)基因數(shù)目基因數(shù)目1222.819889117.87781777.811042237.5124610131.67301877.62673194.6103311131.112641955.813374187.274312130.310092059.5592

26、5177.78341395.63182134.22436167.310501488.36462234.84717154.79161581.3589X150.47668142.66921678.9839Y24.876（1對核苷酸為對核苷酸為1bp; 1000bp=1kb; 1000kb=1Mb; 1000Mb=1Gb)總計：總計：2.85Gb資料來源資料來源 Finishing the euchromatic sequence of the human genome Nature, Vol 431, 21 October 2004 （一）在果蠅細胞遺傳學研究中所觀

27、察到的基因（一）在果蠅細胞遺傳學研究中所觀察到的基因位置效應(yīng)位置效應(yīng) 1914年年S.C.Tice發(fā)現(xiàn)果蠅發(fā)現(xiàn)果蠅X連鎖的顯性棒眼突變型以后，連鎖的顯性棒眼突變型以后，到到1936年的年的22年期間，通過果蠅雜交實驗發(fā)現(xiàn)了如下的遺傳年期間，通過果蠅雜交實驗發(fā)現(xiàn)了如下的遺傳現(xiàn)象：現(xiàn)象： 雜合棒眼雌蠅（雜合棒眼雌蠅（） 正常眼雄蠅（）正常眼雄蠅（） 棒眼棒眼 棒眼棒眼 正常眼正常眼 正常眼正常眼 （1） （1） （1） （1） 純種棒眼雌蠅（純種棒眼雌蠅（） 正常眼雄蠅（）正常眼雄蠅（） 棒眼棒眼 棒眼棒眼 超棒眼超棒眼 超棒眼超棒眼 正常眼正常眼 正常眼正常眼 一般情況一般情況 1/1600-1

28、/2000 （棒眼）（棒眼）（正常眼）（正常眼）（超棒眼）（超棒眼） 1936年年Bridges用唾液腺染色體作為材料，在研究果蠅用唾液腺染色體作為材料，在研究果蠅棒眼突變與染色體結(jié)構(gòu)畸變的關(guān)系中，發(fā)現(xiàn)果蠅的正常棒眼突變與染色體結(jié)構(gòu)畸變的關(guān)系中，發(fā)現(xiàn)果蠅的正常眼是由眼是由X染色體染色體16411647這一段的這一段的6條橫紋所決定；這條橫紋所決定；這6條橫紋重復條橫紋重復2次，則表現(xiàn)為棒眼突變，如重復次，則表現(xiàn)為棒眼突變，如重復3次則表現(xiàn)次則表現(xiàn)為超棒眼突變。如圖為超棒眼突變。如圖綜合上述研究的結(jié)果，如下圖：綜合上述研究的結(jié)果，如下圖： 雜合棒眼雌蠅（雜合棒眼雌蠅（） 正常眼雄蠅（）正常眼雄蠅

29、（） 棒眼棒眼 棒眼棒眼 正常眼正常眼 正常眼正常眼 （1） （1） （1） （1） 純種棒眼雌蠅（純種棒眼雌蠅（） 正常眼雄蠅（）正常眼雄蠅（） 棒眼棒眼 棒眼棒眼 超棒眼超棒眼 超棒眼超棒眼 正常眼正常眼 正常眼正常眼 （絕大多數(shù)）（絕大多數(shù)） 1/1600-1/2000 圖示圖示 純合棒眼雌果蠅的純合棒眼雌果蠅的X X染色體在減數(shù)分裂中由于同源染色體之間的染色體在減數(shù)分裂中由于同源染色體之間的不等交換產(chǎn)生了具有不等交換產(chǎn)生了具有3 3個區(qū)段和個區(qū)段和1 1個區(qū)段的個區(qū)段的X X染色體染色體 綜上述，綜上述，正常雌果蠅的二個節(jié)段分別位于兩條正常雌果蠅的二個節(jié)段分別位于兩條X X染色體上，棒

30、眼雄果染色體上，棒眼雄果蠅的二個節(jié)段位于同一條蠅的二個節(jié)段位于同一條X X染色體上，它們均帶有兩個節(jié)段，但由于位置染色體上，它們均帶有兩個節(jié)段，但由于位置不同，一個表現(xiàn)正常眼，一個表現(xiàn)為棒眼；純合棒眼雌果蠅每條不同，一個表現(xiàn)正常眼，一個表現(xiàn)為棒眼；純合棒眼雌果蠅每條X X染色體染色體上含兩個節(jié)段，共含四個節(jié)段；超棒眼雌果蠅一條上含兩個節(jié)段，共含四個節(jié)段；超棒眼雌果蠅一條X X染色體上含三個節(jié)段，染色體上含三個節(jié)段，另一條另一條X X染色體含一個節(jié)段，也共含四個節(jié)段，但前者表現(xiàn)為棒眼，后者染色體含一個節(jié)段，也共含四個節(jié)段，但前者表現(xiàn)為棒眼，后者表現(xiàn)為超棒眼。表現(xiàn)為超棒眼。 該研究說明基因?qū)Ρ硇偷?/p>

31、影響不僅決定于基因的數(shù)量，而且與基因該研究說明基因?qū)Ρ硇偷挠绊懖粌H決定于基因的數(shù)量，而且與基因在染色體上的位置直接相關(guān)，這就是在染色體上的位置直接相關(guān)，這就是“基因位置效應(yīng)基因位置效應(yīng)”。 （二）在人類細胞遺傳學研究中所觀察到的基因位（二）在人類細胞遺傳學研究中所觀察到的基因位置效應(yīng)置效應(yīng) 7070年代以來，隨著人類染色體顯帶技術(shù)的發(fā)現(xiàn)及其應(yīng)用表年代以來，隨著人類染色體顯帶技術(shù)的發(fā)現(xiàn)及其應(yīng)用表明，在人類中同樣存在基因的明，在人類中同樣存在基因的“位置效應(yīng)位置效應(yīng)”。1 1、位置效應(yīng)引起著絲粒失活：、位置效應(yīng)引起著絲粒失活： 例例145,X, psu dic(13;Y)(p11;q11.2) 例

32、例2 245,X/46,X,ter rea(X;X) (ptercenq28: q28pter) 。 例例1 Y1 Y染色體上的著絲粒和例染色體上的著絲粒和例2 2當中的一條當中的一條X X染色體上的著絲染色體上的著絲粒的粒的DNADNA組成并未發(fā)生改變，但由于位置的變化使它失去了組成并未發(fā)生改變，但由于位置的變化使它失去了著絲粒的復制特點和功能。著絲粒的復制特點和功能。2、位置效應(yīng)引起基因失活導致的疾病、位置效應(yīng)引起基因失活導致的疾病 例例1 視網(wǎng)膜母細胞瘤（視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）是一種常見于嬰幼兒眼部）是一種常見于嬰幼兒眼部的惡性腫瘤，可分為遺傳型和非遺傳型兩類。通常認為雙的惡性腫瘤，可分

33、為遺傳型和非遺傳型兩類。通常認為雙眼發(fā)病的為遺傳型，單眼發(fā)病的多為非遺傳型。大約有眼發(fā)病的為遺傳型，單眼發(fā)病的多為非遺傳型。大約有5%的的RB患者體細胞可出現(xiàn)患者體細胞可出現(xiàn)13q缺失，雖缺失片段的長度因人缺失，雖缺失片段的長度因人而異，但均包括而異，但均包括13q14帶。通過對不同缺失型帶。通過對不同缺失型RB患者的研患者的研究，已將究，已將RB基因定位于基因定位于13q14帶，并證明帶，并證明RB基因與酯酶基因與酯酶D（ESD）基因位點緊密連鎖。）基因位點緊密連鎖。q14 曾報道一例具有曾報道一例具有X/13易位的易位的RB女性患者，易位斷裂女性患者，易位斷裂點發(fā)生在點發(fā)生在13q13帶遠

34、側(cè)端，帶遠側(cè)端，13q14qter易位到了易位到了X染色體染色體上，上，13q14帶完整無缺。遲復制帶完整無缺。遲復制X染色體技術(shù)檢查，其易染色體技術(shù)檢查，其易位位X染色體失活。體細胞雜交和染色體失活。體細胞雜交和ESD定量測定表明，易位定量測定表明，易位的失活的失活X染色體將其失活效應(yīng)擴展到了與之相連接的染色體將其失活效應(yīng)擴展到了與之相連接的13q14帶上，而引起了帶上，而引起了ESD基因位點和基因位點和RB基因位點的失活基因位點的失活（位置效應(yīng)），即（位置效應(yīng)），即ESD基因和基因和RB基因功能性喪失（基因基因功能性喪失（基因失活），導致了與失活），導致了與13q14帶缺失的同樣的遺傳效應(yīng)

35、，即帶缺失的同樣的遺傳效應(yīng)，即ESD基因活性的降低和視網(wǎng)膜母細胞瘤的形成?；蚧钚缘慕档秃鸵暰W(wǎng)膜母細胞瘤的形成。RbRb Tr.XESDESD 例例2 Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）是一種）是一種X連鎖隱連鎖隱性遺傳疾病，其基因位于性遺傳疾病，其基因位于X染色體的染色體的p21帶處?；颊咄ǔ帯；颊咄ǔ?歲歲左右發(fā)病，逐漸表現(xiàn)出鴨步。查體可見軀干及四肢近端肌肉左右發(fā)病，逐漸表現(xiàn)出鴨步。查體可見軀干及四肢近端肌肉萎縮，并有翼狀肩，腓腸肌、棘上肌、三角肌和三頭肌等肌萎縮，并有翼狀肩，腓腸肌、棘上肌、三角肌和三頭肌等肌肉有假性肥大現(xiàn)象，最后由于肌肉萎縮導致死亡。通常是帶肉

36、有假性肥大現(xiàn)象，最后由于肌肉萎縮導致死亡。通常是帶有該隱性基因的男性患病，女性雜合子為隱性基因的攜帶者，有該隱性基因的男性患病，女性雜合子為隱性基因的攜帶者，表型正常。近年來，對少數(shù)帶有表型正常。近年來，對少數(shù)帶有Xp21/常染色體易位的女性常染色體易位的女性雜合子患者的研究查明，發(fā)現(xiàn)有雜合子患者的研究查明，發(fā)現(xiàn)有90-100%的細胞具有一條遲的細胞具有一條遲復制的正常的復制的正常的X染色體；而在一些同時具有智力低下的染色體；而在一些同時具有智力低下的DMD患者中，其易位到患者中，其易位到X染色體上的常染色體片段常常是失活的，染色體上的常染色體片段常常是失活的，也就是說，這些常染色體上的基因，

37、由于位置的改變（位置也就是說，這些常染色體上的基因，由于位置的改變（位置效應(yīng)）而導致了其功能喪失（基因失活），從而使患者表現(xiàn)效應(yīng)）而導致了其功能喪失（基因失活），從而使患者表現(xiàn)了部分單體患者常見的特征即智力低下。了部分單體患者常見的特征即智力低下。 3、位置效應(yīng)引起的淋巴瘤、位置效應(yīng)引起的淋巴瘤 高度惡性的高度惡性的Burkitt淋巴瘤具有淋巴瘤具有t(8;14)(q24.13;q32.3)易位染易位染色 體 ； 惡 性 程 度 低 的 濾 泡 性 小 裂 開 細 胞 淋 巴 瘤 具 有色 體 ； 惡 性 程 度 低 的 濾 泡 性 小 裂 開 細 胞 淋 巴 瘤 具 有t(18;14)(q2

38、1.3;q32.3)的染色體異常。它們的供體染色體的染色體異常。它們的供體染色體8q24.13和和18q21.3帶分別為原癌基因帶分別為原癌基因c-myc和和c-bcl2的位點，其共同的的位點，其共同的受體染色體受體染色體14q32.3帶是免疫球蛋白的重鏈編碼基因的位點；帶是免疫球蛋白的重鏈編碼基因的位點；當攜帶有癌基因的當攜帶有癌基因的8號或號或18號染色體易位到帶有免疫球蛋白基號染色體易位到帶有免疫球蛋白基因的因的14號染色體上，癌基因與免疫球蛋白基因鄰接，由于號染色體上，癌基因與免疫球蛋白基因鄰接，由于“位位置效應(yīng)置效應(yīng)”，癌基因被免疫球蛋白基因激活，引起了淋巴瘤。，癌基因被免疫球蛋白基

39、因激活，引起了淋巴瘤。 1960年年Nowell和和Hungerford在美國費城發(fā)現(xiàn)慢性粒細胞在美國費城發(fā)現(xiàn)慢性粒細胞白血?。ò籽。–ML）病人具有一條比）病人具有一條比G組染色體小的染色體，組染色體小的染色體，并命名為費城染色體（并命名為費城染色體（Ph1）。）。70年代用顯帶染色體證明費年代用顯帶染色體證明費城染色體是由城染色體是由t(9;22)(q34;q11)染色體易位形成的，染色體易位形成的，4 4、染色體易位形成的融合基因?qū)е掳籽　⑷旧w易位形成的融合基因?qū)е掳籽?ablbcrder(22)(p145)NH2-bcr-abl-COOH(p210) 1982年以后通過對年以后

40、通過對Ph1 陽性和陰性陽性和陰性CML病人的相應(yīng)病人的相應(yīng)DNA片片段的分析證明，兩者都存在著段的分析證明，兩者都存在著c-abl和和bcr兩個基因的并置，它兩個基因的并置，它們在異常的們在異常的22號染色體上的結(jié)構(gòu)是著絲粒號染色體上的結(jié)構(gòu)是著絲粒-5 bcr-abl-3末端。末端。用分子雜交、核苷酸序列分析和蛋白質(zhì)分析技術(shù)，對正常人和用分子雜交、核苷酸序列分析和蛋白質(zhì)分析技術(shù)，對正常人和Ph1 陽性陽性CML病人的研究證明，正常細胞含約病人的研究證明，正常細胞含約6kb的正常的的正常的c-abl基因轉(zhuǎn)錄本，并產(chǎn)生具基因轉(zhuǎn)錄本，并產(chǎn)生具145KD的的c-abl蛋白質(zhì)（蛋白質(zhì)（P145）；而）

41、；而Ph1 陽性的陽性的CML病人的白血病細胞則含一個異常的約病人的白血病細胞則含一個異常的約8kb的融的融合基因合基因bcr/abl的轉(zhuǎn)錄本，并產(chǎn)生一種具的轉(zhuǎn)錄本，并產(chǎn)生一種具210KD的異常的雜合的的異常的雜合的蛋白質(zhì)（蛋白質(zhì)（NH2-bcr-abl-COOH）(P210)。由于。由于P210具有酪氨酸具有酪氨酸激酶的活性，而激酶的活性，而P145則幾乎測不到此酶的活性。則幾乎測不到此酶的活性。從而提示，從而提示，一一個染色體的易位，導致了一個新的融合基因的出現(xiàn)和一種新的個染色體的易位，導致了一個新的融合基因的出現(xiàn)和一種新的能激活細胞的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，從而始動了細胞的惡性變。能激活細胞的蛋白

42、質(zhì)的產(chǎn)生，從而始動了細胞的惡性變。 5、 在基因治療中外源基因插入的在基因治療中外源基因插入的 “位置效應(yīng)位置效應(yīng)” 導致白血病導致白血病 “基因治療基因治療”被認為是當今生物醫(yī)學領(lǐng)域發(fā)展史上的一被認為是當今生物醫(yī)學領(lǐng)域發(fā)展史上的一個重要里程碑。自個重要里程碑。自1990年第一個基因治療方案在美國被批準年第一個基因治療方案在美國被批準進入臨床試驗，至今治療病人數(shù)超過進入臨床試驗，至今治療病人數(shù)超過5000人，然而基因治療人，然而基因治療的發(fā)展并非一帆風順。的發(fā)展并非一帆風順。1999年法國年法國Alain Fischer領(lǐng)導的小組領(lǐng)導的小組用基因治療方法成功地治愈了二例用基因治療方法成功地治愈了二例X連鎖致死性聯(lián)合免疫缺連鎖致死性聯(lián)合免疫缺陷癥病兒，并在陷癥病兒，并在S