腫瘤靶向治療

1、華西醫(yī)院腫瘤中心華西醫(yī)院腫瘤中心 姜愚姜愚1l目前沒有公認(rèn)的定義目前沒有公認(rèn)的定義l廣義的靶向治療：以腫瘤本身為靶的治療，包括器官組織靶向、細(xì)胞靶向和分子靶向廣義的靶向治療：以腫瘤本身為靶的治療，包括器官組織靶向、細(xì)胞靶向和分子靶向l腫瘤分子靶向治療：利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性腫瘤分子靶向治療：利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對特異的或相對特異的)構(gòu)造分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的構(gòu)造分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等到達(dá)直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼贵w、配體等到達(dá)直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼╨對腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷對腫瘤細(xì)胞的非特

2、異性殺傷l腫瘤細(xì)胞的耐藥腫瘤細(xì)胞的耐藥l療效進(jìn)步不明顯療效進(jìn)步不明顯l對某些類型腫瘤的治療力不從心對某些類型腫瘤的治療力不從心l毒副反響明顯毒副反響明顯l對腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用對腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷作用l具有更高的療效具有更高的療效l對腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用對腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用l對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用l以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞l殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞l去除微小殘留病灶去除微小殘留病灶細(xì)胞信號靶點(diǎn)細(xì)胞信號靶點(diǎn) 細(xì)胞外表受體：細(xì)胞外表受

3、體：EerB-R家族，家族，c-kit, 胰島素樣生長因子受體胰島素樣生長因子受體IGF，整合素，整合素 細(xì)胞內(nèi)因子細(xì)胞內(nèi)因子 ： Ras, Raf, MAP激酶，激酶，PI3激酶，蛋白激酶激酶，蛋白激酶C， STAT， ALK， 粘附蛋白粘附蛋白FAK，JNK激酶激酶 核轉(zhuǎn)移蛋白因子：激素樣受體如雌激素、雄激素受體，核轉(zhuǎn)移蛋白因子：激素樣受體如雌激素、雄激素受體，C/N-myc; NF-B; Bcl-2; p53細(xì)胞周期靶點(diǎn)：細(xì)胞周期素細(xì)胞周期靶點(diǎn)：細(xì)胞周期素TKI，細(xì)胞周期素，細(xì)胞周期素凋亡靶點(diǎn)：凋亡靶點(diǎn)： Bcl-2, NF-B, p53, TRAIL, Fas誘導(dǎo)分化靶點(diǎn)：誘導(dǎo)分化靶點(diǎn)

4、： 維甲酸，維甲酸， 維生素維生素D核激素受體核激素受體腫瘤新生血管靶點(diǎn)腫瘤新生血管靶點(diǎn) ：VEGFR， 基質(zhì)金屬蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶， 內(nèi)皮素整合因子內(nèi)皮素整合因子VB3, 新生血管抑制物，血管抑制素、內(nèi)皮抑制素新生血管抑制物，血管抑制素、內(nèi)皮抑制素轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)：轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)： 基質(zhì)金屬蛋白酶，化學(xué)因子受體基質(zhì)金屬蛋白酶，化學(xué)因子受體細(xì)胞外表抗原靶點(diǎn)：細(xì)胞外表抗原靶點(diǎn)：CD20，CDE22，PSMA， CD52，MUC1，CD56，C242其它潛在的重要靶點(diǎn)：法尼基酶，蛋白酶其它潛在的重要靶點(diǎn)：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，端粒酶，DNA甲基化酶，甲基化酶， 熱休克蛋白熱休克蛋白Hsp-907l

5、按照分子量大小分類按照分子量大小分類 1) 小分子化合物：如易瑞沙等小分子化合物：如易瑞沙等 2) 大分子藥物：如單克隆抗體大分子藥物：如單克隆抗體l根據(jù)作用機(jī)制分類：根據(jù)作用機(jī)制分類： 1) 單克隆抗體：如美羅華單克隆抗體：如美羅華 2) 酪氨酸激酶抑制劑：如特羅凱酪氨酸激酶抑制劑：如特羅凱 3) 血管生成抑制劑：如貝伐單抗血管生成抑制劑：如貝伐單抗 4) 細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑：如維甲酸細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑：如維甲酸 5) 其它：如其它：如131I，蛋白酶體抑制劑，蛋白酶體抑制劑單克隆抗體的分類l美羅華：美羅華：CD20l赫賽?。汉召愅。篐er2l貝伐單抗：貝伐單抗：VEGFl愛必妥：愛必妥：EGFR可

6、與可與CD20特異結(jié)特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)合的鼠源可變區(qū)人源人源恒定區(qū)恒定區(qū)人源人源IgG1的的Fc片斷片斷l(xiāng)ADCC激活細(xì)胞毒激活細(xì)胞毒T細(xì)胞，引起細(xì)胞，引起T細(xì)胞釋放穿孔素，或通過細(xì)胞釋放穿孔素，或通過Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號引起細(xì)胞死亡途徑傳導(dǎo)死亡信號引起細(xì)胞死亡lCDC抗體抗體IgG的的Fc片斷可以通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，在細(xì)胞外表形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞死亡片斷可以通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，在細(xì)胞外表形成孔道，導(dǎo)致細(xì)胞死亡l與具有與具有Fc受體的巨噬細(xì)胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用受體的巨噬細(xì)胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用l抗抗CD20的嵌合抗體，的嵌合抗體， FAD批準(zhǔn)的第一個(gè)腫瘤治療的單克隆抗體；批準(zhǔn)的

7、第一個(gè)腫瘤治療的單克隆抗體；l用于以下疾病：用于以下疾?。簂 1) CD20陽性陽性DLBCLl 2) CD20陽性濾泡性陽性濾泡性NHLl375mg/m2, 與標(biāo)準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP或者或者CVP結(jié)合，結(jié)合，8周期周期lDLBCL聯(lián)用聯(lián)用CHOP方案方案3年無復(fù)發(fā)生存率年無復(fù)發(fā)生存率53%，單用，單用CHOP為為46%l學(xué)名：學(xué)名：Ibritumomabl2002年年2月月FDA批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市l(wèi)釔釔9090Y同位素標(biāo)記的鼠源性抗同位素標(biāo)記的鼠源性抗CD20抗體抗體l靶點(diǎn)：靶點(diǎn)：CD20抗原抗原lY-90具有放射作用具有放射作用l 釋放釋放 射線射線l 作用間隔作用間隔 5mml主要引起循環(huán)主要

8、引起循環(huán)B細(xì)胞的減少細(xì)胞的減少l 4周時(shí)外周血淋巴細(xì)胞中位數(shù)為周時(shí)外周血淋巴細(xì)胞中位數(shù)為0l 12周時(shí)開場恢復(fù)周時(shí)開場恢復(fù)l 9個(gè)月的時(shí)候恢復(fù)到正常個(gè)月的時(shí)候恢復(fù)到正常l IgG、IgA在治療期間正常，在治療期間正常，IgM下降，至下降，至6個(gè)月時(shí)恢復(fù)個(gè)月時(shí)恢復(fù)l Rituximab Zevalin P值值ORRCR有效持續(xù)時(shí)間有效持續(xù)時(shí)間（月）（月）561611.5803010.90.0020.04NSDWitzig et al.BLOOD 97(suppl):abstr2591,2000有效病例143例l學(xué)名：學(xué)名：Tositumaomabl2003年年FDA批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市l(wèi)I131標(biāo)記

9、的抗標(biāo)記的抗CD20鼠源單抗鼠源單抗 l靶點(diǎn)：靶點(diǎn)：CD20抗原抗原l適應(yīng)癥：小囊性適應(yīng)癥：小囊性NHL化療復(fù)發(fā)或難治的患者化療復(fù)發(fā)或難治的患者l學(xué)名：學(xué)名：Gemtuzumabl2000年年5月月FDA批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市l(wèi)人源化抗體，化療藥物卡奇霉素以人源化抗體，化療藥物卡奇霉素以Gemtuzumab為載體為載體l靶點(diǎn)：靶點(diǎn)：CD33抗原抗原l適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：CD33陽性陽性AML，骨髓增生異常綜合癥，骨髓增生異常綜合癥l學(xué)名：學(xué)名：Alemtuzumabl2001年年5月月FDA批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市l(wèi)人源性抗人源性抗CD52的單克隆抗體的單克隆抗體l靶點(diǎn)：靶點(diǎn)：CD52抗原抗原l適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：

10、B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病l腫瘤細(xì)胞膜腫瘤細(xì)胞膜HER2分子受體分子受體l應(yīng)用于應(yīng)用于Her2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌l440mg/瓶，初次負(fù)荷量瓶，初次負(fù)荷量4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入，維持劑量為分鐘內(nèi)靜脈輸入，維持劑量為2mg/kg。l一線單藥治療一線單藥治療IHC 3病人的有效率達(dá)病人的有效率達(dá)35，有效者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間為，有效者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間為18.1個(gè)月，中位生存期達(dá)個(gè)月，中位生存期達(dá)24.4個(gè)月。個(gè)月。l與紫杉醇與紫杉醇 或者多西紫杉醇聯(lián)用，或者多西紫杉醇聯(lián)用， 有效率較單用化療進(jìn)步將近有效率較單用化療進(jìn)步將近1倍倍l作用于表皮生長

11、因子受體作用于表皮生長因子受體EGFR，完全人源化單克隆抗體，完全人源化單克隆抗體 l治療化療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療化療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者l人表皮生長因子受體人表皮生長因子受體EGFR l與伊立替康結(jié)合用于伊立替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌與伊立替康結(jié)合用于伊立替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 l100mg/50ml/支支 ，首劑，首劑400mg/m2,以后每周以后每周250 mg/m2 ,靜脈輸注靜脈輸注 l一線治療有效率一線治療有效率46.9% (對照對照38.7%) ，二線，二線16.4%對照對照4.2%) ，三線，三線6.6% (撫慰劑撫慰劑 0)分層因素分層因素: 種族種族EC

12、OG PS患者群：患者群：隨即分組的患者隨即分組的患者 n=1217平安性評價(jià)人群平安性評價(jià)人群 n=1202ITT 人群人群: n=1198 FOLFIRI伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion) + FA every 2 weeks 西妥昔單抗西妥昔單抗 + FOLFIRI西妥昔單抗 IV 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly+ 伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2

13、 as 46-hr continuous infusion)+ FA every 2 weeks 隨機(jī)隨機(jī)EGFR 表達(dá)的表達(dá)的 mCRCFOLFIRI%Cetuximab+ FOLFIRI%CRPRSDPD 0.338.446.7 9.0 0.546.437.4 8.8ORR95%CI38.734.8 - 42.846.942.9 - 51.0DCR*85.584.3*Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test * DCR: 疾病控制率疾病控制率CRYSTAL 研究: PFS Progression-free survival time (months)PFS es

14、timate0.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.9988.9 mo8.0 moFOLFIRI, n=599Cetuximab + FOLFIRI, n=5991-year PFS rate23% vs 34%Subjects at riskFOLFIRI alone 599492402293178833516741Cetuximab + FOLFIRI5994993922981961035829125131CRYSTAL 研究亞組分析研究亞組分析:僅有肝轉(zhuǎn)移者的僅有肝轉(zhuǎn)移者的PF

15、S Progression-free survival time (months)02468101214161820PFS estimate0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cetuximab + FOLFIRI, n=122FOLFIRI, n=134HR = 0.637; 95% CI = 0.432-0.9419.2 mo11.4 moSubjects at riskFOLFIRI alone1341159368361863741Cetuximab + FOLFIRI12210084745126156211 CRYSTAL 研究亞組分析研究亞組分析 :西妥

16、昔單抗組根據(jù)皮膚反響分級的西妥昔單抗組根據(jù)皮膚反響分級的PFS皮膚反應(yīng)皮膚反應(yīng) grade 0 or 1, n=244* 未觀察到未觀察到4級皮膚反應(yīng)級皮膚反應(yīng)0.02.55.07.510.012.515.017.520.0Progression-free survival time (months)1.000.750.500.250.00PFS estimate皮膚反應(yīng)皮膚反應(yīng) grade 2, n=243皮膚反應(yīng)皮膚反應(yīng) grade 3*, n=11211.3 mo5.4 mo9.4 moREGISTER隨機(jī)隨機(jī)分組分組Cetuximab* + BSCBSC alone Abstract#

17、 4002 2007 ASCO annual meeting CETUXIMAB + BSCBSCSUBJECTS AT RISKCET+BSC2872171367837144000BSC2851978544261282100.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MONTHS0369121518212427 Cetuximab + BSC N = 287 (%)BSCN = 285 (%)Partial Response 19 (6.6)*0 Stable Disease 84 (29.3)* 29 (10.2)*Progressive Disease133 (46.

18、3)155 (54.4)Not evaluable for Response 35 (12.2) 98 (34.4)Unknown 16 (5.6) 3 ( 1.1)Objective Response Rate (ORR) (95% CI)6.6%*(4.0, 10.2)0%Disease Control Rate35.9%10.2%* 4 Cetuximab patients with PR and 6 with SD, and 2 BSC patients with SD were still active at data cut-off and not included (censor

19、ed) in data above for “best responseD Jonker et al AACR 2007 Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting l頭頸部鱗癌頭頸部鱗癌BONNER研究研究III期期 ：l 西妥昔單抗結(jié)合放療用于部分晚期頭頸部鱗癌的中位部分控制時(shí)間和中位生存期西妥昔單抗結(jié)合放療用于部分晚期頭頸部鱗癌的中位部分控制時(shí)間和中位生存期24.4個(gè)月和個(gè)月和49.0個(gè)月個(gè)月均顯著高于單純放療均顯著高于單純放療14.9個(gè)月和個(gè)月和29.3個(gè)月；個(gè)月；月月愛必妥放療愛必妥放療 (n=211)部分疾病控制率部分疾病控制率 (%) (%)1

20、00806040200010203040506070放療放療 (n=213)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 = 0.68 (95% CI: 0.52 to 0.89)Log rank p=0.005 愛必妥愛必妥+ +放療放療 (n=211)總生存率總生存率 (%)100806040200010203040506070月月放療放療(n=211)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比 = 0.74 (95% CI: 0.57 - 0.97)Log rank p=0.03 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578l頭頸部鱗癌：頭頸部鱗癌：l EXTREME研究顯示，西妥昔單抗結(jié)合化療用于未經(jīng)治

21、療的復(fù)發(fā)和研究顯示，西妥昔單抗結(jié)合化療用于未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的中位生或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的中位生存期顯著高于單純化療存期顯著高于單純化療10.1個(gè)月個(gè)月vs. 7.4個(gè)月個(gè)月l 目前西妥昔單抗用于頭頸部鱗癌的適應(yīng)證已在美國和歐盟獲得批準(zhǔn)。目前西妥昔單抗用于頭頸部鱗癌的適應(yīng)證已在美國和歐盟獲得批準(zhǔn)。10.1 mo7.4 moEXTREME研究研究Progress under platinumOctober 15, 1998Post-treatment with 1 cycle of ERBITUX + platinumNovember 9, 1998Shin DM, et al.

22、 Clin Cancer Res 2001;7:12041213l非小細(xì)胞肺癌：多項(xiàng)西妥昔單抗用于非小細(xì)胞肺癌的非小細(xì)胞肺癌：多項(xiàng)西妥昔單抗用于非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究顯示，在化療的根底上加期臨床研究顯示，在化療的根底上加用西妥昔單抗有延長生存和進(jìn)步有效率的趨勢，用西妥昔單抗有延長生存和進(jìn)步有效率的趨勢，III期臨床研究正在進(jìn)展中。期臨床研究正在進(jìn)展中。 A 組組 (n=65)西妥昔單抗西妥昔單抗 (400 / 250 mg/m2 weekly )+吉西他賓吉西他賓1250 mg/m2,d1,8順鉑順鉑75 mg/m2,d1, Q3w或或吉西他賓吉西他賓1250 mg/m2,d1,8 卡鉑

23、卡鉑 AUC 5, d1,Q3wB 組組 (n=66)吉西他賓吉西他賓1250 mg/m2,d1,8順鉑順鉑75 mg/m2,d1, Q3w或或吉西他賓吉西他賓1250 mg/m2,d1,8 卡鉑卡鉑 AUC 5, d1,Q3wNo treatmentCetuximab1:1 隨機(jī)分組隨機(jī)分組PD 或毒性不可耐受或毒性不可耐受最多最多6 個(gè)周期的化療個(gè)周期的化療 2007. ASCO.Abstract No. 7539西妥昔單抗+吉西他賓/鉑類N = 65吉西他賓/鉑類N = 66ORR , %27.718.2SD , %47.756.1疾病控制率 , %75.474.2中位療效持續(xù)時(shí)間 (月

24、)5.094.90中位 PFS (月)5.094.21中位 OS (月)11.999.26 2007.ASCO.Abstract No. 7539愛必妥首劑愛必妥首劑 initial 400 mg/m2 靜脈靜脈滴注滴注2h 之后之后 250 mg/m2 每周靜脈每周靜脈滴注滴注1h 順鉑順鉑 80 mg/m2 d1 Q3w長春瑞濱長春瑞濱 25 mg/m2 d1&8 Q3w n=43EGFR表達(dá)陽性的表達(dá)陽性的 NSCLC 患者患者 n=861:1 隨機(jī)分組隨機(jī)分組順鉑順鉑 80 mg/m2 d1 Q3w 長春瑞濱長春瑞濱 25 mg/m2 d1&8 Q3wn=43療效CT

25、alone % (n=43)ERBITUX+CT % (n=43)Confirmed CR/PR 2835Stable disease 4049Disease control 6784Median PFS4.2 months4.8 monthsMedian overall survival7.0 months8.3 monthsPatients responding (%)Skin reactionsl胃癌：多項(xiàng)西妥昔單抗用于胃癌的胃癌：多項(xiàng)西妥昔單抗用于胃癌的II期臨床研究顯示，在期臨床研究顯示，在FUFOX或者或者FOLFIRI化療的根底上加用西妥昔單抗有進(jìn)化療的根底上加用西妥昔單抗有進(jìn)步

26、有效率的趨勢步有效率的趨勢轉(zhuǎn)移性胃或轉(zhuǎn)移性胃或食道連接處腺癌患者食道連接處腺癌患者 既往未承受過化療既往未承受過化療n=52西妥昔單抗西妥昔單抗 ： 首劑首劑400mg/m2，之后每周，之后每周250mg/m2FUFOX： 奧沙利鉑奧沙利鉑 50 mg/m2, 靜脈滴注；靜脈滴注； FA 200 mg/m2, 靜脈滴注；靜脈滴注； 5-Fu 2000 mg/m2, 持續(xù)靜脈滴注持續(xù)靜脈滴注24小時(shí)小時(shí); d1,8,15,22; qd 36 2007. ASCO.Abstract No. 4526患者 (n = 52)CR ,n(%)4 (8.7)PR ,n(%)26 (56.5)SD ,n(%

27、)8 (17.4)PD ,n(%)8 (17.4)ORR ,n(%) comfirmed responses(RECIST)30 (65.2) 18 (39.1)aDisease stabilization rate ,n(%)38 (74.5)a: 許多患者在2個(gè)周期的治療后由于研究者或患者自身的意愿而中止了治療Median TTP (months)7.6Median OS (months)9.5 2007. ASCO.Abstract No. 4526EGFR與預(yù)后EGFR (+)EGFR (-)ORR54.2%76.5%Disease stabilization79.2%82.4%TTP

28、7.0 個(gè)月9.4 個(gè)月OS8.1 個(gè)月9.9 個(gè)月 2007. ASCO.Abstract No. 4526l西妥昔單抗結(jié)合西妥昔單抗結(jié)合FUFOX毒性可預(yù)期，是一種可行的治療方案。毒性可預(yù)期，是一種可行的治療方案。l西妥昔單抗結(jié)合西妥昔單抗結(jié)合FUFOX用于胃癌一線治療療效顯著，總有效率超過用于胃癌一線治療療效顯著，總有效率超過50，中位，中位TTP達(dá)達(dá)7.6個(gè)個(gè)月。月。lEGFR的表達(dá)的表達(dá)(IHC)與療效無相關(guān)性。與療效無相關(guān)性。 2007. ASCO.Abstract No. 4526不能手術(shù)的不能手術(shù)的晚期胃或晚期胃或食道連接處食道連接處(GEJ)腺癌患者腺癌患者 既往未承受過化療

29、既往未承受過化療年齡年齡18歲，歲，KPS評分評分70 n=38愛必妥愛必妥 ： 首劑首劑400mg/m2，之后每周，之后每周250mg/m2FOLFIRI： 伊立替康伊立替康 180 mg/m2, 靜脈滴注靜脈滴注,d1； FA 100 mg/m2, 靜脈滴注靜脈滴注,d1； 5-Fu 400 mg/m2, 靜脈推注靜脈推注,d1， 600 mg/m2, 持續(xù)靜脈滴注持續(xù)靜脈滴注22小時(shí)小時(shí) d1,2“Annals of oncologyCR4(11.8)PR11(32.4)SD16(47.1)PD3(8.8)RRa44.2TTP (月)8預(yù)計(jì)中位生存期 (月)b16“Annals of o

30、ncology l西妥昔單抗結(jié)合西妥昔單抗結(jié)合FOLFIRI用于晚期胃或用于晚期胃或GEJ腺癌一線治療療效確切腺癌一線治療療效確切 l l西妥昔單抗結(jié)合西妥昔單抗結(jié)合FOLFIRI耐受性良好耐受性良好“Annals of oncologyDNAMode of action of EGFR inhibitorsMembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKISignallingProliferationCell survival (anti-apoptosis)Growth factorsChemotherapy/radiotherap

31、y sensitivityAngiogenesisMetastasisR, epidermal growth factor receptorEGF/TGFAntibodyl該藥物直接抑制該藥物直接抑制c-Kit 、Bcr-Abl、PDGFRl用于一線不能手術(shù)切除和用于一線不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的成人患者；用于慢性粒細(xì)胞白血病的成人患者；用于慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期急變期,加速期或加速期或-干擾素治療失敗后的慢性期患者干擾素治療失敗后的慢性期患者 l100mg/粒粒 ，GIST不能手術(shù)的患者不能手術(shù)的患者B2222 期臨床試驗(yàn)期臨床試

32、驗(yàn) : 單藥口服使用單藥口服使用,400mgQd, 治療效果不佳時(shí)可加大劑量到治療效果不佳時(shí)可加大劑量到600mgQd用用至病情進(jìn)展。療效至病情進(jìn)展。療效 : 58個(gè)月，總生存率到達(dá)個(gè)月，總生存率到達(dá)84%lGIST手術(shù)切除患者手術(shù)切除患者(Z9001 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)): 400mgQd, 用藥用藥1年。療效年。療效 :有效預(yù)防有效預(yù)防97%的患者的患者2年內(nèi)不復(fù)發(fā)年內(nèi)不復(fù)發(fā)l表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑l二線治療非小細(xì)胞肺癌二線治療非小細(xì)胞肺癌, 療效不低于二線標(biāo)準(zhǔn)化療方案多西他賽療效不低于二線標(biāo)準(zhǔn)化療方案多西他賽 l250mg /粒粒 ，單藥使用，

33、單藥使用250mg/天天, 總有效率總有效率27%,女性的有效率為女性的有效率為35.3%，男性有效率，男性有效率20.9%，疾病控制率，疾病控制率54.1%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間，中位無進(jìn)展生存時(shí)間97天，中位生存期天，中位生存期10個(gè)月，個(gè)月，1年生存期年生存期44% l亞洲腺癌非吸煙女性患者為優(yōu)勢人群亞洲腺癌非吸煙女性患者為優(yōu)勢人群Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1

34、-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7509.lGefinitib not inferior to docetaxel in overall survival outcome for patients with advanced/metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (NSCLC) No significant difference in overall survival (OS) between groupslAdverse events as expectedlGefitinib

35、produced some quality of life measure Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7509.l表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑l二線治療非小細(xì)胞肺癌二線治療非小細(xì)胞肺癌 ;部分晚期或轉(zhuǎn)移性的胰腺癌患者中推薦和吉西他濱合用作為一線治療部分晚

36、期或轉(zhuǎn)移性的胰腺癌患者中推薦和吉西他濱合用作為一線治療 l150mg/粒粒 l非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為150mg/日日 ,疾病控制率疾病控制率45%，中位無疾病進(jìn)展生存期，中位無疾病進(jìn)展生存期2.2個(gè)月，中位生存期個(gè)月，中位生存期6.7個(gè)月個(gè)月,亞洲亞洲人群疾病控制率人群疾病控制率76% l晚期胰腺癌的推薦劑量為晚期胰腺癌的推薦劑量為100mg/日日,結(jié)合吉西他濱疾病控制率結(jié)合吉西他濱疾病控制率57.5%，中位無疾病進(jìn)展生存期，中位無疾病進(jìn)展生存期3.81個(gè)月，中位生存?zhèn)€月，中位生存期期6.4個(gè)月個(gè)月 l多激酶多靶點(diǎn)抑制劑。靶點(diǎn)：多激酶多靶點(diǎn)抑制劑。靶點(diǎn)：RAF，VEGFR,PDGFR,C-KIT，F(xiàn)LT3。 l不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌, 原發(fā)性肝癌原發(fā)性肝癌l200mg/片片 ，400mg bidl晚期腎癌患者臨床獲益率晚期腎癌患者臨床獲益率84%，76%的患者顯示腫瘤縮??；無疾病進(jìn)展生存期相對撫慰劑顯著延長的患者顯示腫瘤縮?。粺o疾病