Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案樣板

1、SFDA新藥臨床試驗(yàn)批件：XXXX號(hào)XXXX注射液期臨床人體耐受性試驗(yàn)方案試驗(yàn)單位：XXXX試驗(yàn)負(fù)責(zé)：XXXX申辦單位：XXXX方案設(shè)計(jì)：XXX，XXXX版本日期：200xxxxxXXX注射液期臨床人體耐受性試驗(yàn)方案1 研究背景XXX注射液具有養(yǎng)血活血，益氣通脈之功效；主治胸痹(冠心病心絞痛)心血瘀阻證，癥見胸部刺痛，絞痛，固定不移，入夜更甚，時(shí)或心悸不寧，舌質(zhì)暗紫脈沉弦；以及心肌梗塞、腦血栓及其后遺證、腦供血不足。1.1 制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性概述本方由XX和XXX兩味中藥組成，劑型設(shè)計(jì)為中藥注射劑（輸液），由于兩者有效部位的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)不同，故采用XX、XXX分別提取純化再合并配液的

2、工藝。在質(zhì)量控制上采用HPLC和薄層掃描法定量分析XX素、原兒茶醛及XXX甲苷含量；以葡萄糖和半乳糖醛酸為對(duì)照品測(cè)定了多糖含量，分析了氨基酸組分，嚴(yán)格控制并檢測(cè)了制劑中的不溶性微粒、澄明度、蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、草酸鹽、樹脂、鉀離子、重金屬、砷鹽、總固體、熾灼殘?jiān)捻?xiàng)目，用薄層法定性分析并鑒別了制劑中XX和XXX成分，并在此基礎(chǔ)上制定了“XXX注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”。XXX注射液樣品常溫考察三個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，說(shuō)明本品具有良好的穩(wěn)定性。 1.2 臨床前藥效學(xué)研究概述XXX注射液可以改善心肌缺血；抑制心率增快擴(kuò)張外周血管、增強(qiáng)心功能；降低腦梗塞重量、腦含水量，大劑量降低腦毛細(xì)血管通透性；抗血小

3、板聚集、降低血液黏度和纖維蛋白原、改善血液流變性等活血化瘀的作用；拮抗垂體后葉素的作用。1.3 臨床前毒理學(xué)研究概述動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)表明：小鼠靜脈注射的LD50為98。4g生藥/kg；小鼠腹腔注射的LD50為128。7g生藥/kg。 動(dòng)物長(zhǎng)期毒性研究結(jié)果表明：用含生藥材8.1、16.2和32.4g/kg的劑量給SD大鼠連續(xù)腹腔注射XXX注射液六周，除大劑量組動(dòng)物有活動(dòng)減少、毛松亂、精神萎靡不振、腹瀉、瘦弱等現(xiàn)象，未見其他明顯毒性反應(yīng)。XXX注射液用12.96、6.48和3.24g/kg的劑量給Beagle犬注射六周，經(jīng)一般體征、心電圖、體重、臟器系數(shù)、血液學(xué)檢查、血液生化、病理組織學(xué)檢查等觀察

4、和檢測(cè)，并與同期的空白對(duì)照組比較，大劑量長(zhǎng)期用藥除少數(shù)犬有一定的不適，以及與本品的活血化瘀、抗血小板聚集及可能的增強(qiáng)免疫功能等藥效作用有關(guān)的指標(biāo)有明顯正常改變外，未見明顯毒性反應(yīng)，提示本品使用較為安全。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局XXXX號(hào)批文的要求，按照國(guó)家相關(guān)法規(guī)和倫理學(xué)要求，以及XXX注射液的組成、功能主治、藥效學(xué)、毒理學(xué)研究資料，對(duì)XXX注射液進(jìn)行期臨床耐受性試驗(yàn)，并制定本方案。2 試驗(yàn)?zāi)康?選擇健康人為受試者，從安全的初始劑量開始，觀察人體對(duì)XXX注射液的耐受性，為制定本品的期臨床試驗(yàn)給藥方案，提供安全的劑量范圍。3 受試者選擇、排除與試驗(yàn)終止3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)1. 健康志愿者。2. 年

5、齡在 1945歲，男女兼有。3. 體重在標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍內(nèi) 標(biāo)準(zhǔn)體重（kg）0.7×（身高cm80）。4. 心、肝、腎、血液等檢查指標(biāo)均在正常范圍。5. 根據(jù)GCP規(guī)定，獲取知情同意，志愿受試。3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)1. 妊娠期、哺乳期婦女。2. 重要臟器有原發(fā)性疾病。3. 精神或軀體上的殘疾患者。4. 懷疑或確有酒精、藥物濫用病史。5. 根據(jù)研究者的判斷，具有較低入組可能性（如體弱等）。6. 過(guò)敏體質(zhì)，如對(duì)兩種或以上藥物或食物過(guò)敏史者；或已知對(duì)本藥組分有過(guò)敏者。7. 試驗(yàn)前患有疾?。ㄈ缡甙Y），正在應(yīng)用其他預(yù)防和治療的藥物者。3.3 終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)1. 在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)

6、了嚴(yán)重不良反應(yīng)（危及生命，或影響正常的一般性工作和生活），雖未達(dá)到最大劑量，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。2. 如半數(shù)受試者出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)（如3/6，4/8），應(yīng)終止試驗(yàn)。3. 在達(dá)到最大劑量時(shí)，雖未出現(xiàn)不良反應(yīng)，亦應(yīng)終止試驗(yàn)。3.4 退出標(biāo)準(zhǔn)1. 受試者依從性差，不能按時(shí)按量用藥。2. 使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物。3. 受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，向主管醫(yī)生提出退出者。3.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)1. 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)2. 符合排除標(biāo)準(zhǔn)者3. 一次藥未用者4. 無(wú)任何記錄者4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施4.1 試驗(yàn)程序1. 為完成本研究方案規(guī)定的各項(xiàng)要求，研究人員應(yīng)遵照GCP及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。2. 倫理委員會(huì)審定I期臨

7、床研究方案和知情同意書。3. 通過(guò)體檢初選自愿受試者，然后進(jìn)一步全面檢查，合格者入選。4. 試驗(yàn)開始前，對(duì)合格入選的受試者簽訂知情同意書。5. 單次耐受性試驗(yàn)6. 累積性耐受性試驗(yàn)7. 數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計(jì)分析8. 總結(jié)分析4.2 單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)小鼠靜注給藥的LD50為98.4 g/kg生藥；大鼠長(zhǎng)毒試驗(yàn)（iv，42天）出現(xiàn)毒性劑量為16.2g/kg生藥；犬長(zhǎng)毒試驗(yàn)（iv，42天）出現(xiàn)毒性的劑量為12.96 g/kg生藥。按成人60 kg計(jì)算，現(xiàn)確定本試驗(yàn)的劑量：1初試劑量確定：根據(jù)改良Blach well法計(jì)算，取小鼠LD50的1/600換算為人用劑量為9.8 g生藥，相當(dāng)于注射液（36g

8、生藥/250ml）約68 ml。結(jié)合可操作性，初試劑量為65 ml /日/人。2最大劑量確定：根據(jù)犬長(zhǎng)毒出現(xiàn)毒性劑量，取其1/10，人用劑量約77g生藥，結(jié)合可操作性，最大人用劑量為500 ml /日/人。3劑量遞增方案：見表1，參照費(fèi)氏遞增法（改良Fibonacci法）遞增，遞增比例和遞增劑量見圖1-2。每個(gè)受試者只接受一個(gè)相應(yīng)的劑量。從小劑量開始，每個(gè)劑量觀察結(jié)束后，才可用下一劑量。不可同時(shí)進(jìn)行2 個(gè)以上劑量組的試驗(yàn)。如出現(xiàn)較重不良反應(yīng)時(shí)或如半數(shù)受試者出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，即使未達(dá)到最大劑量，均應(yīng)停止試驗(yàn)。表1 劑量遞增方案組號(hào)123456遞增比例起始量100%67%50%35%30%藥材量/

9、g9.819.632.749.166.377.0用藥量/ml65135230340450500受試者數(shù)246666每組男女各半圖1 各組劑量遞增比例圖2 各組遞增劑量4試驗(yàn)例數(shù)：30例，男女各半。5入組方法：由于受試者均按60 kg成人用藥，為排除體重因素對(duì)耐受性的影響，故將體重大小隨機(jī)編號(hào)，按隨機(jī)順序號(hào)入組用藥（表2）。6實(shí)施中的調(diào)整：如第5組（450 ml）組己出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（或半數(shù)出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)），則原第6組（500 ml）組不再試驗(yàn)，該組3位男性和3位女性受試者按順序號(hào)轉(zhuǎn)入第4，3，2組三組，使每各增加1位男性和1位女性。表2 受試者根據(jù)體重不同按用藥順序號(hào)入組男性女性用藥順序號(hào)隨

10、機(jī)號(hào)體重順序號(hào)用藥順序號(hào)隨機(jī)號(hào)體重順序號(hào)12141215211112101032363262424942955531053846581564397593756118681386379707963810822106912118311179312915128314139881391114994149113151001215926上表中，男性體重排在第14位，女性排在第15位者首先用藥。4.3 累積性（多次給藥）耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)1. 劑量：預(yù)做2個(gè)劑量組。單次給藥耐受性試驗(yàn)未出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量，稱為“最大耐受量”，下降1個(gè)劑量進(jìn)行多累積性試驗(yàn)。如試驗(yàn)中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則再下降一個(gè)劑量進(jìn)行另一組試驗(yàn)

11、；如試驗(yàn)中未見明顯的不良反應(yīng)，則上升一個(gè)劑量（即用最大耐受量）進(jìn)行1組試驗(yàn)。例如，表1中第5組為未出現(xiàn)不良反應(yīng)的最大劑量，則選用次組（第4組）進(jìn)行累積性試驗(yàn)，如第4組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，則另一組劑量按第5組劑量進(jìn)行；如第4組出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則用第3組劑量進(jìn)行下一組試驗(yàn)。2療程：每日一次，連續(xù)靜滴7天。3. 受試者例數(shù)：2組共12人，男女各半。 4.4 試驗(yàn)藥品與給藥1試驗(yàn)藥品：XXX注射液，由XXX藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格：500 ml。批號(hào)：XX。經(jīng)XXX藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，試驗(yàn)用藥須符合臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案），批號(hào)需與檢驗(yàn)批號(hào)一致。2給藥方法：(1) 單劑量組受試者試驗(yàn)前禁食 12 h，試驗(yàn)

12、當(dāng)日經(jīng)各項(xiàng)指標(biāo)檢查后，統(tǒng)一在8：00AM開始靜滴。 (2) 累積劑量組受試者試驗(yàn)前禁食12h，試驗(yàn)當(dāng)日經(jīng)各項(xiàng)指標(biāo)檢查后，統(tǒng)一在8：00AM開始靜滴。連續(xù)用藥7天。4.5 觀察指標(biāo)(1) 人口學(xué)特征：性別，年齡，身高，體重，職業(yè)。(2) 一般情況：觀察試驗(yàn)前和試驗(yàn)后不同時(shí)間點(diǎn)心率、心律、呼吸、血壓、體溫。(3) 實(shí)驗(yàn)室檢查：觀察試驗(yàn)前后不同時(shí)間血液學(xué)檢查（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、紅細(xì)胞比積、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、凝血酶原時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)化比率、部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原）、尿常規(guī)（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、蛋白測(cè)定）、大便常規(guī)及隱血試驗(yàn)、肝功能（ALT），腎功能（BUN、Cr）；E

13、CG。(4) 其他檢查：觀察試驗(yàn)前乙肝全項(xiàng)、胸透、B超（肝、膽、脾、胰）。(5) 不良反應(yīng)觀察：具體見后。5 不良事件1. 主要記錄受試者用藥后主觀癥狀及理化檢查。準(zhǔn)確記錄受試者不良事件出現(xiàn)時(shí)間、程度、持續(xù)時(shí)間及處理經(jīng)過(guò)。2. 明確判斷不良事件與本試驗(yàn)的關(guān)系：根據(jù)衛(wèi)生藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心制訂的標(biāo)準(zhǔn)（參見中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）P21），按“肯定、很可能、可能、可疑、不可能”五級(jí)分類法。 3. 確定不良事件的程度：根據(jù)GCP附錄2名詞釋義中“藥品不良反應(yīng)”、“不良事件”、“嚴(yán)重不良事件”的定義。*輕度（不處理，不停藥）， *中度（停藥，不處理），*重度（停藥，對(duì)癥處理），*危重（住院治療

14、，搶救）。 4重點(diǎn)觀測(cè)的不良反應(yīng)：根據(jù)臨床前研究資料，以及對(duì)上市的同類藥的不良反應(yīng)文獻(xiàn)檢索（XX注射液16篇和XXX注射液8篇），發(fā)現(xiàn)1995-2000年所報(bào)告的XXX注射液44例不良反應(yīng)，以過(guò)敏反應(yīng)為多，占59.1%，其中過(guò)敏性休克5例；XX注射液也以過(guò)敏反應(yīng)為主。因此，本試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)重點(diǎn)觀測(cè)用藥過(guò)程中的情況：過(guò)敏反應(yīng)、局部刺激、心悸、胸悶、血壓、心率等（必要時(shí)較大劑量可在靜滴期間加做ECG檢查）；試驗(yàn)中應(yīng)注意對(duì)消化系統(tǒng)表現(xiàn)（流涎、惡心、嘔吐等）及實(shí)驗(yàn)前后肝、腎及造血功能的變化。女性受試者應(yīng)觀察對(duì)月經(jīng)的影響。如試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏、休克、呼吸循環(huán)衰竭等按相應(yīng)的搶救方法進(jìn)行治療。 5. 報(bào)告制

15、度：出現(xiàn)重度不良事件時(shí)，研究者填寫“嚴(yán)重不良事件報(bào)告表”，在72h內(nèi)分別報(bào)告國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)司、安全監(jiān)管司和省級(jí)藥品監(jiān)督管理局、申辦者及倫理委員會(huì)，并在報(bào)告上簽名及注明日期。緊急情況，包括特別嚴(yán)重或致死的不良事件，應(yīng)以最快的通訊方式（包括電話、傳真、E-mail等）（寫明具體人名和聯(lián)系電話）。申辦者還應(yīng)及時(shí)向各有關(guān)參研單位通報(bào)，并保證滿足所有法律法規(guī)要求的報(bào)告程序。 6不良反應(yīng)觀察時(shí)間：對(duì)試驗(yàn)中出現(xiàn)不良反應(yīng)者，應(yīng)觀察和隨訪至癥狀或體征及相應(yīng)理化檢查恢復(fù)至正常。6 試驗(yàn)的質(zhì)量控制與保證所有研究過(guò)程均應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程。 1研究單位資格：臨床研究單位必須是國(guó)家藥品監(jiān)督管理局確定的具有I

16、期臨床條件的藥品臨床研究基地。2研究人員資格：研究人員必須是經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)培訓(xùn)的醫(yī)師，并在高級(jí)專業(yè)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行工作。3. 實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)控措施：實(shí)驗(yàn)室要建立實(shí)驗(yàn)觀測(cè)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和質(zhì)量控制程序。4. I期臨床病房試驗(yàn)質(zhì)控措施：(1) 試驗(yàn)前檢查I期臨床病房必須符合規(guī)范化要求，保證搶救設(shè)備齊全。(2) 臨床試驗(yàn)開始前對(duì)研究者（包括護(hù)理人員）進(jìn)行試驗(yàn)方案的培訓(xùn)。(3) 操作人員檢查儀器功能良好無(wú)故障，并進(jìn)行儀器試運(yùn)行。(4) 由專業(yè)的護(hù)理人員給受試者用藥。(5) 試驗(yàn)期間定時(shí)統(tǒng)一用餐，宜清淡飲食，欽料用純凈水或溫開水，不用碳酸飲料。(6) 試驗(yàn)用藥由專業(yè)培訓(xùn)的護(hù)理人員負(fù)責(zé)保管，專柜上鎖，室溫保存

17、。剩余試驗(yàn)用藥單獨(dú)存放，并在臨床試驗(yàn)用藥使用記錄表上登記剩余數(shù)量，并于臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，集中退還申辦者或銷毀。(7) 采用臥位血壓，血壓測(cè)量方法：使用汞柱式血壓計(jì)，袖帶置于右上臂，以Korotkoff第一相的汞柱數(shù)值為收縮壓，以Korotkoff第五相的汞柱數(shù)值為舒張壓，取舒張壓差值小于5mmHg的兩次血壓數(shù)值的平均值。對(duì)每一受試者由同測(cè)壓者使用同一臺(tái)儀器測(cè)血壓。6. 監(jiān)查員：由申辦者任命監(jiān)查員，保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益得到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整無(wú)誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案、藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范和有關(guān)法規(guī)。7 倫理學(xué)要求 臨床試驗(yàn)開始前制定試驗(yàn)方案，本方案由研究者與申辦者

18、共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。若本方案在臨床試驗(yàn)實(shí)際執(zhí)行過(guò)程中出現(xiàn)問題，需要對(duì)本方案進(jìn)行修訂，修訂的試驗(yàn)方案再次報(bào)請(qǐng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。如發(fā)現(xiàn)涉及試驗(yàn)用藥品的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，再次取得受試者同意。 臨床試驗(yàn)開始前，研究者必須向受試者提供有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，包括試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其它治療方法以及受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表示同意，并簽署“知情同意書”后方能開始臨床試驗(yàn)。8 數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析 1. 數(shù)據(jù)的采集：研究者必須保證數(shù)據(jù)真實(shí)、完整、準(zhǔn)確。研究記錄所有項(xiàng)目均需填寫，不得空項(xiàng)、漏項(xiàng)（無(wú)記錄的空

19、格劃斜線）；做任何更正時(shí)只能劃線，旁注改后的數(shù)據(jù)，說(shuō)明理由，由研究者簽名并注明日期，不得擦涂、覆蓋原始記錄。實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目齊全。試驗(yàn)病例完成觀察后3天內(nèi)將研究記錄等資料交研究負(fù)責(zé)人審核，10天內(nèi)將研究病歷交項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。2. 數(shù)據(jù)的監(jiān)查：監(jiān)查員審核每份原始研究記錄表，并逐份填寫“監(jiān)查員審核頁(yè)”，確認(rèn)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄及時(shí)、準(zhǔn)確、規(guī)范、完整。監(jiān)查員每次訪視后書寫“臨床試驗(yàn)監(jiān)查報(bào)告”。3. 數(shù)據(jù)檢查和錄入：由統(tǒng)計(jì)單位數(shù)據(jù)管理員校對(duì)錄入，如有疑問，填寫疑問表返回監(jiān)查員，由研究者對(duì)疑問表中的問題進(jìn)行書面解答并簽名，交回?cái)?shù)據(jù)管理員，輸入數(shù)據(jù)庫(kù)。疑問表應(yīng)妥善保管。4統(tǒng)計(jì)分析：由統(tǒng)計(jì)人員完成，內(nèi)容包括：由于受試人數(shù)較少，單例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合專業(yè)分析。統(tǒng)計(jì)受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他基線特征及安全性分析。描述性統(tǒng)計(jì)分析，定性指標(biāo)以頻數(shù)表，百分率或構(gòu)成比描述；定量指標(biāo)以均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差，或最大值、最小值、中位數(shù)描述。完成統(tǒng)計(jì)后提交統(tǒng)計(jì)報(bào)告書。5.資料存檔：總結(jié)結(jié)束后將原始研究資料存檔。 9 試驗(yàn)總結(jié)由期臨床試驗(yàn)的主要研究者做出總結(jié)。內(nèi)容包括：1. 期臨床試驗(yàn)的安全劑量范圍；2. 推薦期臨床研究的劑量和理由；3. 未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量；4. 發(fā)生不良反應(yīng)的劑量；5. 發(fā)生中度不良反應(yīng)的劑量；6. 不良反應(yīng)分析：不良反應(yīng)的性質(zhì)、危害程度、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、有無(wú)