Ⅰ期臨床試驗方案樣板

1、SFDA新藥臨床試驗批件：XXXX號XXXX注射液期臨床人體耐受性試驗方案試驗單位：XXXX試驗負責：XXXX申辦單位：XXXX方案設計：XXX，XXXX版本日期：200xxxxxXXX注射液期臨床人體耐受性試驗方案1 研究背景XXX注射液具有養(yǎng)血活血，益氣通脈之功效；主治胸痹(冠心病心絞痛)心血瘀阻證，癥見胸部刺痛，絞痛，固定不移，入夜更甚，時或心悸不寧，舌質暗紫脈沉弦；以及心肌梗塞、腦血栓及其后遺證、腦供血不足。1.1 制備工藝、質量標準及穩(wěn)定性概述本方由XX和XXX兩味中藥組成，劑型設計為中藥注射劑（輸液），由于兩者有效部位的結構與理化性質不同，故采用XX、XXX分別提取純化再合并配液的

2、工藝。在質量控制上采用HPLC和薄層掃描法定量分析XX素、原兒茶醛及XXX甲苷含量；以葡萄糖和半乳糖醛酸為對照品測定了多糖含量，分析了氨基酸組分，嚴格控制并檢測了制劑中的不溶性微粒、澄明度、蛋白質、鞣質、草酸鹽、樹脂、鉀離子、重金屬、砷鹽、總固體、熾灼殘渣的項目，用薄層法定性分析并鑒別了制劑中XX和XXX成分，并在此基礎上制定了“XXX注射液質量標準”。XXX注射液樣品常溫考察三個月，各項指標均符合質量標準規(guī)定，說明本品具有良好的穩(wěn)定性。 1.2 臨床前藥效學研究概述XXX注射液可以改善心肌缺血；抑制心率增快擴張外周血管、增強心功能；降低腦梗塞重量、腦含水量，大劑量降低腦毛細血管通透性；抗血小

3、板聚集、降低血液黏度和纖維蛋白原、改善血液流變性等活血化瘀的作用；拮抗垂體后葉素的作用。1.3 臨床前毒理學研究概述動物急性毒性實驗表明：小鼠靜脈注射的LD50為98。4g生藥/kg；小鼠腹腔注射的LD50為128。7g生藥/kg。 動物長期毒性研究結果表明：用含生藥材8.1、16.2和32.4g/kg的劑量給SD大鼠連續(xù)腹腔注射XXX注射液六周，除大劑量組動物有活動減少、毛松亂、精神萎靡不振、腹瀉、瘦弱等現(xiàn)象，未見其他明顯毒性反應。XXX注射液用12.96、6.48和3.24g/kg的劑量給Beagle犬注射六周，經(jīng)一般體征、心電圖、體重、臟器系數(shù)、血液學檢查、血液生化、病理組織學檢查等觀察

4、和檢測，并與同期的空白對照組比較，大劑量長期用藥除少數(shù)犬有一定的不適，以及與本品的活血化瘀、抗血小板聚集及可能的增強免疫功能等藥效作用有關的指標有明顯正常改變外，未見明顯毒性反應，提示本品使用較為安全。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局XXXX號批文的要求，按照國家相關法規(guī)和倫理學要求，以及XXX注射液的組成、功能主治、藥效學、毒理學研究資料，對XXX注射液進行期臨床耐受性試驗，并制定本方案。2 試驗目的 選擇健康人為受試者，從安全的初始劑量開始，觀察人體對XXX注射液的耐受性，為制定本品的期臨床試驗給藥方案，提供安全的劑量范圍。3 受試者選擇、排除與試驗終止3.1 納入標準1. 健康志愿者。2. 年

5、齡在 1945歲，男女兼有。3. 體重在標準體重的±10%范圍內(nèi) 標準體重（kg）0.7×（身高cm80）。4. 心、肝、腎、血液等檢查指標均在正常范圍。5. 根據(jù)GCP規(guī)定，獲取知情同意，志愿受試。3.2 排除標準1. 妊娠期、哺乳期婦女。2. 重要臟器有原發(fā)性疾病。3. 精神或軀體上的殘疾患者。4. 懷疑或確有酒精、藥物濫用病史。5. 根據(jù)研究者的判斷，具有較低入組可能性（如體弱等）。6. 過敏體質，如對兩種或以上藥物或食物過敏史者；或已知對本藥組分有過敏者。7. 試驗前患有疾?。ㄈ缡甙Y），正在應用其他預防和治療的藥物者。3.3 終止試驗標準1. 在劑量遞增過程中出現(xiàn)

6、了嚴重不良反應（危及生命，或影響正常的一般性工作和生活），雖未達到最大劑量，亦應終止試驗。2. 如半數(shù)受試者出現(xiàn)輕度不良反應（如3/6，4/8），應終止試驗。3. 在達到最大劑量時，雖未出現(xiàn)不良反應，亦應終止試驗。3.4 退出標準1. 受試者依從性差，不能按時按量用藥。2. 使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物。3. 受試者不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出者。3.5 剔除標準1. 不符合納入標準2. 符合排除標準者3. 一次藥未用者4. 無任何記錄者4 試驗設計與實施4.1 試驗程序1. 為完成本研究方案規(guī)定的各項要求，研究人員應遵照GCP及有關標準操作規(guī)程。2. 倫理委員會審定I期臨

7、床研究方案和知情同意書。3. 通過體檢初選自愿受試者，然后進一步全面檢查，合格者入選。4. 試驗開始前，對合格入選的受試者簽訂知情同意書。5. 單次耐受性試驗6. 累積性耐受性試驗7. 數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析8. 總結分析4.2 單次給藥耐受性試驗設計小鼠靜注給藥的LD50為98.4 g/kg生藥；大鼠長毒試驗（iv，42天）出現(xiàn)毒性劑量為16.2g/kg生藥；犬長毒試驗（iv，42天）出現(xiàn)毒性的劑量為12.96 g/kg生藥。按成人60 kg計算，現(xiàn)確定本試驗的劑量：1初試劑量確定：根據(jù)改良Blach well法計算，取小鼠LD50的1/600換算為人用劑量為9.8 g生藥，相當于注射液（36g

8、生藥/250ml）約68 ml。結合可操作性，初試劑量為65 ml /日/人。2最大劑量確定：根據(jù)犬長毒出現(xiàn)毒性劑量，取其1/10，人用劑量約77g生藥，結合可操作性，最大人用劑量為500 ml /日/人。3劑量遞增方案：見表1，參照費氏遞增法（改良Fibonacci法）遞增，遞增比例和遞增劑量見圖1-2。每個受試者只接受一個相應的劑量。從小劑量開始，每個劑量觀察結束后，才可用下一劑量。不可同時進行2 個以上劑量組的試驗。如出現(xiàn)較重不良反應時或如半數(shù)受試者出現(xiàn)輕度不良反應，即使未達到最大劑量，均應停止試驗。表1 劑量遞增方案組號123456遞增比例起始量100%67%50%35%30%藥材量/

9、g9.819.632.749.166.377.0用藥量/ml65135230340450500受試者數(shù)246666每組男女各半圖1 各組劑量遞增比例圖2 各組遞增劑量4試驗例數(shù)：30例，男女各半。5入組方法：由于受試者均按60 kg成人用藥，為排除體重因素對耐受性的影響，故將體重大小隨機編號，按隨機順序號入組用藥（表2）。6實施中的調(diào)整：如第5組（450 ml）組己出現(xiàn)嚴重不良反應（或半數(shù)出現(xiàn)輕度不良反應），則原第6組（500 ml）組不再試驗，該組3位男性和3位女性受試者按順序號轉入第4，3，2組三組，使每各增加1位男性和1位女性。表2 受試者根據(jù)體重不同按用藥順序號入組男性女性用藥順序號隨

10、機號體重順序號用藥順序號隨機號體重順序號12141215211112101032363262424942955531053846581564397593756118681386379707963810822106912118311179312915128314139881391114994149113151001215926上表中，男性體重排在第14位，女性排在第15位者首先用藥。4.3 累積性（多次給藥）耐受性試驗設計1. 劑量：預做2個劑量組。單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反應的劑量，稱為“最大耐受量”，下降1個劑量進行多累積性試驗。如試驗中出現(xiàn)明顯的不良反應，則再下降一個劑量進行另一組試驗

11、；如試驗中未見明顯的不良反應，則上升一個劑量（即用最大耐受量）進行1組試驗。例如，表1中第5組為未出現(xiàn)不良反應的最大劑量，則選用次組（第4組）進行累積性試驗，如第4組未出現(xiàn)不良反應，則另一組劑量按第5組劑量進行；如第4組出現(xiàn)明顯的不良反應，則用第3組劑量進行下一組試驗。2療程：每日一次，連續(xù)靜滴7天。3. 受試者例數(shù)：2組共12人，男女各半。 4.4 試驗藥品與給藥1試驗藥品：XXX注射液，由XXX藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格：500 ml。批號：XX。經(jīng)XXX藥品檢驗所檢驗，試驗用藥須符合臨床研究用質量標準（草案），批號需與檢驗批號一致。2給藥方法：(1) 單劑量組受試者試驗前禁食 12 h，試驗

12、當日經(jīng)各項指標檢查后，統(tǒng)一在8：00AM開始靜滴。 (2) 累積劑量組受試者試驗前禁食12h，試驗當日經(jīng)各項指標檢查后，統(tǒng)一在8：00AM開始靜滴。連續(xù)用藥7天。4.5 觀察指標(1) 人口學特征：性別，年齡，身高，體重，職業(yè)。(2) 一般情況：觀察試驗前和試驗后不同時間點心率、心律、呼吸、血壓、體溫。(3) 實驗室檢查：觀察試驗前后不同時間血液學檢查（紅細胞計數(shù)、血紅蛋白含量、紅細胞比積、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、凝血酶時間、凝血酶原時間、凝血酶原時間標準化比率、部分凝血活酶時間、纖維蛋白原）、尿常規(guī)（白細胞、紅細胞、蛋白測定）、大便常規(guī)及隱血試驗、肝功能（ALT），腎功能（BUN、Cr）；E

13、CG。(4) 其他檢查：觀察試驗前乙肝全項、胸透、B超（肝、膽、脾、胰）。(5) 不良反應觀察：具體見后。5 不良事件1. 主要記錄受試者用藥后主觀癥狀及理化檢查。準確記錄受試者不良事件出現(xiàn)時間、程度、持續(xù)時間及處理經(jīng)過。2. 明確判斷不良事件與本試驗的關系：根據(jù)衛(wèi)生藥品不良反應監(jiān)察中心制訂的標準（參見中藥新藥臨床研究指導原則（試行）P21），按“肯定、很可能、可能、可疑、不可能”五級分類法。 3. 確定不良事件的程度：根據(jù)GCP附錄2名詞釋義中“藥品不良反應”、“不良事件”、“嚴重不良事件”的定義。*輕度（不處理，不停藥）， *中度（停藥，不處理），*重度（停藥，對癥處理），*危重（住院治療

14、，搶救）。 4重點觀測的不良反應：根據(jù)臨床前研究資料，以及對上市的同類藥的不良反應文獻檢索（XX注射液16篇和XXX注射液8篇），發(fā)現(xiàn)1995-2000年所報告的XXX注射液44例不良反應，以過敏反應為多，占59.1%，其中過敏性休克5例；XX注射液也以過敏反應為主。因此，本試驗過程中，應重點觀測用藥過程中的情況：過敏反應、局部刺激、心悸、胸悶、血壓、心率等（必要時較大劑量可在靜滴期間加做ECG檢查）；試驗中應注意對消化系統(tǒng)表現(xiàn)（流涎、惡心、嘔吐等）及實驗前后肝、腎及造血功能的變化。女性受試者應觀察對月經(jīng)的影響。如試驗過程中出現(xiàn)過敏、休克、呼吸循環(huán)衰竭等按相應的搶救方法進行治療。 5. 報告制

15、度：出現(xiàn)重度不良事件時，研究者填寫“嚴重不良事件報告表”，在72h內(nèi)分別報告國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司、安全監(jiān)管司和省級藥品監(jiān)督管理局、申辦者及倫理委員會，并在報告上簽名及注明日期。緊急情況，包括特別嚴重或致死的不良事件，應以最快的通訊方式（包括電話、傳真、E-mail等）（寫明具體人名和聯(lián)系電話）。申辦者還應及時向各有關參研單位通報，并保證滿足所有法律法規(guī)要求的報告程序。 6不良反應觀察時間：對試驗中出現(xiàn)不良反應者，應觀察和隨訪至癥狀或體征及相應理化檢查恢復至正常。6 試驗的質量控制與保證所有研究過程均應建立標準化操作規(guī)程。 1研究單位資格：臨床研究單位必須是國家藥品監(jiān)督管理局確定的具有I

16、期臨床條件的藥品臨床研究基地。2研究人員資格：研究人員必須是經(jīng)過臨床試驗培訓的醫(yī)師，并在高級專業(yè)人員的指導下進行工作。3. 實驗室的質控措施：實驗室要建立實驗觀測指標的標準操作規(guī)程和質量控制程序。4. I期臨床病房試驗質控措施：(1) 試驗前檢查I期臨床病房必須符合規(guī)范化要求，保證搶救設備齊全。(2) 臨床試驗開始前對研究者（包括護理人員）進行試驗方案的培訓。(3) 操作人員檢查儀器功能良好無故障，并進行儀器試運行。(4) 由專業(yè)的護理人員給受試者用藥。(5) 試驗期間定時統(tǒng)一用餐，宜清淡飲食，欽料用純凈水或溫開水，不用碳酸飲料。(6) 試驗用藥由專業(yè)培訓的護理人員負責保管，專柜上鎖，室溫保存

17、。剩余試驗用藥單獨存放，并在臨床試驗用藥使用記錄表上登記剩余數(shù)量，并于臨床試驗結束時，集中退還申辦者或銷毀。(7) 采用臥位血壓，血壓測量方法：使用汞柱式血壓計，袖帶置于右上臂，以Korotkoff第一相的汞柱數(shù)值為收縮壓，以Korotkoff第五相的汞柱數(shù)值為舒張壓，取舒張壓差值小于5mmHg的兩次血壓數(shù)值的平均值。對每一受試者由同測壓者使用同一臺儀器測血壓。6. 監(jiān)查員：由申辦者任命監(jiān)查員，保證臨床試驗中受試者的權益得到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)真實、準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案、藥品臨床試驗管理規(guī)范和有關法規(guī)。7 倫理學要求 臨床試驗開始前制定試驗方案，本方案由研究者與申辦者

18、共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。若本方案在臨床試驗實際執(zhí)行過程中出現(xiàn)問題，需要對本方案進行修訂，修訂的試驗方案再次報請倫理委員會批準后實施。如發(fā)現(xiàn)涉及試驗用藥品的重要新資料則必須將知情同意書作書面修改送倫理委員會批準后，再次取得受試者同意。 臨床試驗開始前，研究者必須向受試者提供有關臨床試驗的詳細情況，包括試驗性質、試驗目的、可能的受益和危險、可供選用的其它治療方法以及受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表示同意，并簽署“知情同意書”后方能開始臨床試驗。8 數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析 1. 數(shù)據(jù)的采集：研究者必須保證數(shù)據(jù)真實、完整、準確。研究記錄所有項目均需填寫，不得空項、漏項（無記錄的空

19、格劃斜線）；做任何更正時只能劃線，旁注改后的數(shù)據(jù)，說明理由，由研究者簽名并注明日期，不得擦涂、覆蓋原始記錄。實驗室檢查項目齊全。試驗病例完成觀察后3天內(nèi)將研究記錄等資料交研究負責人審核，10天內(nèi)將研究病歷交項目負責人。2. 數(shù)據(jù)的監(jiān)查：監(jiān)查員審核每份原始研究記錄表，并逐份填寫“監(jiān)查員審核頁”，確認臨床試驗數(shù)據(jù)記錄及時、準確、規(guī)范、完整。監(jiān)查員每次訪視后書寫“臨床試驗監(jiān)查報告”。3. 數(shù)據(jù)檢查和錄入：由統(tǒng)計單位數(shù)據(jù)管理員校對錄入，如有疑問，填寫疑問表返回監(jiān)查員，由研究者對疑問表中的問題進行書面解答并簽名，交回數(shù)據(jù)管理員，輸入數(shù)據(jù)庫。疑問表應妥善保管。4統(tǒng)計分析：由統(tǒng)計人員完成，內(nèi)容包括：由于受試人數(shù)較少，單例的結果應結合專業(yè)分析。統(tǒng)計受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計學和其他基線特征及安全性分析。描述性統(tǒng)計分析，定性指標以頻數(shù)表，百分率或構成比描述；定量指標以均數(shù)，標準差，或最大值、最小值、中位數(shù)描述。完成統(tǒng)計后提交統(tǒng)計報告書。5.資料存檔：總結結束后將原始研究資料存檔。 9 試驗總結由期臨床試驗的主要研究者做出總結。內(nèi)容包括：1. 期臨床試驗的安全劑量范圍；2. 推薦期臨床研究的劑量和理由；3. 未發(fā)生不良反應的劑量；4. 發(fā)生不良反應的劑量；5. 發(fā)生中度不良反應的劑量；6. 不良反應分析：不良反應的性質、危害程度、發(fā)生時間、持續(xù)時間、有無