老年社區(qū)獲得性肺炎與抗菌藥物的合理應用

1、· 老年社區(qū)獲得性肺炎與抗菌藥物的合理應用解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院 文仲光    社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia, CAP）是指在醫(yī)院外罹患的肺實質感染性炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內發(fā)生的肺炎。每年美國約有23百萬人患CAP。其中，50萬患者需要住院治療，4萬5千人左右導致死亡，在主要致死性疾病中居第6位。每年英國約有25萬成人患CAP，8萬余患者需住院治療，病死率可達6%15%。在美國和英國，CAP的年醫(yī)療費用高達200億美圓和4億英鎊，而西班牙僅住院患者年醫(yī)療費達1.37億美圓。

2、    老年人為CAP的易患人群，且隨著人口老齡化的加劇，老年人CAP的患病人數(shù)也會越來越多。此外，老年人CAP臨床表現(xiàn)不典型，致病微生物與普通成人也有所不同，診斷及治療比較困難，病死率更高。     1.老年人CAP的易患因素    任何年齡的人群均可罹患CAP,由于老年人存在諸多易患因素，CAP的發(fā)病率更高。老年人機體免疫力隨年齡的增長逐漸降低，營養(yǎng)不良的發(fā)生率較高，且常有許多基礎疾病，如心腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤、肝腎疾病等。這些因素直接或間接地降低老年人呼吸系統(tǒng)抵御感染的能力。老年人

3、鼻腔、氣管及支氣管黏膜萎縮，使呼吸道黏膜屏障功能受損；老年人呼吸道纖毛運動減弱，咳嗽、排痰能力下降，易導致呼吸道分泌物潴留；有研究報道老年人呼吸道分泌型IgA減少，使呼吸道局部防御能力減低。老年人由于腦功能下降或/和腦血管疾病等，使吞咽反射和咳嗽反射功能顯著受損，不僅增加了誤吸的機會，且不易清除誤吸的嘔吐物或口咽部分泌物，加之老年人口咽部細菌寄殖增加，故患CAP的機會明顯增加。     2.1 CAP的臨床表現(xiàn)和診斷依據(jù)    典型的CAP常急性起病，臨床表現(xiàn)為：    （1）新出現(xiàn)的咳嗽、咳痰

4、，或原有呼吸道癥狀加重，并出現(xiàn)膿性痰；伴或不伴胸痛。    （2）發(fā)熱。    （3）肺部實變征和/或濕性羅音。    （4）WBC>10´109/L或4´109/L，伴或不伴核左移。    （5）胸部X線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上14項中任1項加第5項，并除外了肺結核、肺水腫、肺部腫瘤、非感染性間質性肺疾病、肺不張、肺栓塞等，可建立臨床診斷。     2.2老年人CAP

5、的臨床特點    由于高齡和存在基礎疾病，老年CAP的臨床表現(xiàn)不典型，而往往表現(xiàn)為起病隱匿、精神萎靡、食欲下降、乏力、呼吸困難、昏迷及血壓下降等，查體缺乏典型肺部實變征。實驗室檢查血白細胞可不升高，而菌血癥、低氧血癥和呼吸衰竭的發(fā)生率較年輕人明顯增加。胸部X線檢查被認為是診斷肺炎的重要標準，但在感染的早期，處于脫水狀態(tài)和白細胞減少癥的老年CAP患者，胸部X線片可表現(xiàn)為相對正常。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和肺大泡的患者常無肺炎的典型表現(xiàn)。合并肺間質纖維化、充血性心力衰竭及ARDS的患者，肺炎難于與基礎病的肺部陰影鑒別，使CAP的診斷更為困難。  

6、;   2.3 CAP病情嚴重性評價    CAP病情的嚴重性和死亡危險取決于下列因素：    （1）年齡65歲；    （2）是否存在基礎疾病和相關因素，如COPD、糖尿病、惡性腫瘤、慢性心腎功能不全、誤吸、3個月內是否使用抗菌藥、精神狀態(tài)改變、脾切除術后和慢性酗酒或營養(yǎng)不良；    （3）體征出現(xiàn)呼吸頻率>30次/分,脈搏>120次/分,血壓<90/60mmHg,體溫³40或<35,以及出現(xiàn)意識障礙或存在肺外病灶如敗血

7、癥和腦膜炎等；    （4）實驗室和影像學表現(xiàn)為血WBC>20´109/L或<4´109/L,或中性粒細胞<1´109/L,呼吸空氣時PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300或PaCO2>50mmHg，血肌酐大于正常高限，Hb<9.0G/L,血漿白蛋白<2.5g/L，敗血癥和DIC的證據(jù)；    （5）胸部X線片累及一個肺葉以上，出現(xiàn)空洞、病灶迅速擴散或出現(xiàn)胸腔積液。    重癥肺炎的診斷標準為：  

8、;  意識障礙；    呼吸頻率>30次/分；    PaO2<60mmHg、PaO2/FiO2<300，需行機械通氣治療；    血壓<90/60mmHg；    胸片顯示雙側或多肺葉受累，或如愿48小時內病變擴大³50%；    尿量<20ml/h或80ml/4h。重癥肺炎病死率明顯增加，需入住ICU積極救治。     老年人患重癥CAP的比例較高，需要

9、入住ICU人數(shù)較多，病死率較年輕人明顯為高。多數(shù)報道老年CAP的病死率可高達20%，重癥CAP或合并菌血癥者死亡率更高，早期多直接死于肺炎，后期多死于各種并發(fā)癥。有研究表明，舒張壓£60mmHg，呼吸頻率³30次/分，血尿素氮³7mmol/L，3項中出現(xiàn)2項，死亡的危險性將增加21倍。     3.1 CAP的病原學診斷方法    可采取CAP患者的痰液、經纖支鏡保護性毛刷或灌洗下呼吸道采樣、血液、胸液或肺組織活檢標本，進行涂片革蘭染色或其它特殊染色鏡檢、培養(yǎng)或病理學檢查，有助于明確CAP的病原

10、學診斷。血清學檢查對診斷非典型病原體、病毒及某些真菌感染有一定的幫助。痰液是最方便和無創(chuàng)傷性病原學診斷標本，但咳痰易受口咽部定植菌污染。因此掌握正確的留痰方法，及時送檢和接種，規(guī)范實驗室操作方法，對提高細菌培養(yǎng)的陽性率和準確率至關重要。定量或半定量細菌培養(yǎng)可使痰培養(yǎng)的準確率更高。美國新的CAP診治指南認為，門診治療的輕、中度CAP無需進行痰培養(yǎng)，可根據(jù)當?shù)夭≡瓕W特點經驗性選用抗菌藥物；而重癥和初試經驗性治療失敗者應積極進行痰培養(yǎng)，盡量給予針對性抗菌治療。此外，對于重癥和難治性CAP，以及有少見病原菌感染可能性時，可根據(jù)情況采用一些有創(chuàng)性方法獲取標本，進行病原學和病理學檢查，盡早明確病原學診斷。

11、     3.2 老年CAP常見的病原菌    多數(shù)研究表明，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌是老年CAP最常見的致病菌，約占50%70%。革蘭陰性桿菌（GNB）,如肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單孢菌、大腸桿菌等和金黃色葡萄球菌在老年CAP中所占比例較少，但比青年人多見。呼吸道非典型病原體，如肺炎支原體、肺炎衣原體和軍團菌在老年CAP中的地位，因檢查方法的限制，各家報道不一。有些研究認為不足10%，另一些研究卻高達50%以上，甚至認為非典型病原體是CAP最常見的病原體。最近，北京和上海兩個CAP病原學研究均表明非典型病原體占有

12、重要地位。一般認為肺炎支原體和肺炎衣原體在老年人和年輕人之間沒有明顯區(qū)別，但軍團菌更易發(fā)生于老年人和免疫力低下者，且多為重癥CAP，病死率較高。此外，非典型病原體，尤其是肺炎支原體和衣原體常和細菌混合感染，因此治療老年CAP時，應使用覆蓋常見細菌和非典型病原體的抗菌藥物。呼吸道病毒，尤其是流感病毒、副流感病毒和呼吸道合胞病毒在老年CAP中，特別是在流感流行季節(jié)起重要作用，可繼發(fā)嚴重的細菌感染或病毒與細菌混合感染，使病死率明顯升高。近年來，呼吸道真菌感染有增加的趨勢，因此老年CAP患者應排除真菌感染。此外，老年人也是結核的高危人群，老年CAP應注意與肺結核鑒別。   

13、; 老年護理院獲得性肺炎的病原菌分布界于CAP和醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia, HAP）之間，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌還是最常見的病原菌，但革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、病毒和厭氧菌感染的比例增高。由于老年人長期在護理院中居住，易引起一些病原體的爆發(fā)流行，如流感病毒、軍團菌、肺炎鏈球菌等。     口服制劑：有青霉素V，羥胺芐青霉素等，抗菌譜與注射用青霉素G和氨芐青霉素相似，主要對G+菌和部分G-菌有效，劑量一般12g/d（青霉素V40萬單位相當于250mg）。    注射制劑包括：

14、青霉素G（Penicillin G）主要針對G+菌，少數(shù)G-菌亦有效，對消化鏈球菌和消化球菌亦有效，劑量160萬U960萬U/d，個別化膿性腦膜炎可用量 1000萬 U/d。由于青霉素劑量大時能透過血腦屏障，引起呼吸中樞被抑制，建議每次應用不超過500萬U。苯唑西林（oxacillin）主要對產酶的金黃色葡萄球菌有效，近年來己有對多種抗生素耐藥的金葡菌稱之謂耐甲氧青霉素的金葡菌，只有萬古霉素對之敏感。 氨芐西林（ampicillin）對G+和G-菌均有效，目前臨床應用較少，原因是國產氨芐制劑工藝過程不夠好，容易出現(xiàn)皮疹和藥物熱。哌拉西林（Piperacillin）劑量 48g/d，現(xiàn)已替代了羧

15、芐和磺芐青霉素對G-桿菌、綠膿桿菌和厭氧菌有效，但對產酶的葡萄球菌無效。       頭孢菌素類：第一代頭孢菌素主要針對G+球菌，包括頭孢唑啉cefozaline）和頭孢拉?。╟ephradine）。第二代頭孢菌素對 G+球菌和 G-桿菌均有效，劑量36g/d，常用有頭孢孟多（ cefamandol）、頭孢呋肟（cefuroxime）。第三代頭孢菌素主要針對G-桿菌，對G+菌的抗菌活性不如第一、第二代頭孢菌素，常用有：頭孢哌酮（ cefoperazone）、頭孢噻肟（cefotaxime）、頭孢唑肟（ceftizoxime）、頭孢曲松

16、（ceftriaxone）、頭孢他啶（ceftazidime）和頭孢地嗪（cefodizim，modivid）。以上第三代頭孢菌素除頭孢地嗪外，劑量均在 36 g/d。頭孢噻肟在體內約50%轉變?yōu)榈诙^孢菌素，故對G+菌有較好的療效，頭孢哌酮、頭孢他啶具有抗銅綠假單孢菌的作用。頭孢地嗪則有提高免疫反應，使CD4細胞增多， CD4CD8的比例增高，促進粒細胞及單核細胞的趨化作用，但臨床殺菌作用不夠強。第四代頭孢菌素對G+球菌，G-桿菌均有效。其中，頭孢吡肟（cefepime）半衰期為2h，85由腎排出，系廣譜抗菌素，對內酰胺酶較第三代更穩(wěn)定，對G+球菌，G-桿菌，包括腸桿菌和綠膿桿菌均有效,劑

17、量24g/d。頭孢匹羅（cefpirom）對多種內酰胺酶穩(wěn)定，臨床抗菌活性較第三代強。消除半衰期為1.21.7h，劑量24g/d。    對CAP有效的口服制劑包括：頭孢拉啶片（cephradine）劑量 12g/d；頭孢克洛（cefaclor）又名?？藙冢瑒┝?-2g/d；頭孢呋辛酯（cefuroxime axetil）劑量12g/d；頭孢布烯（ceftibuten）商品名為Cedax劑量200mg 2/d     頭霉素類：是由頭霉素（cephamycin C）經半合成而得一類抗生素，其結構上和頭孢菌素有區(qū)別，均對厭氧菌

18、有作用，常用有：頭孢西?。╟efoxitin）對G,G-菌、厭氧菌或需氧菌均有較強的活性，對MRSA耐藥，血清半衰期為1.4h，劑量12g Q68 h。頭孢美唑（cefmetazon）對G十菌作用較好，半衰期為1.8h，劑量 2 6 g/d，分次IV。     內酰胺酶抑制劑：可抑制細菌產生的內酰胺酶，使抗生素避免被破壞而使作用加強。包括舒巴坦或青霉烷砜（sulbactam）、棒酸（clavulanaic acid）和他唑巴坦（ Tazobactam）。內酰胺酶抑制劑內酰胺類抗菌素組成的復合制劑有優(yōu)立新（Unasyn）、安滅菌（augmentin）、舒普

19、深（sulperazon）、特美訂（timentin）和他唑西林等。     碳青霉烯類：亞胺培南（imipenem）是廣譜抗生素，對腸桿菌科細菌，綠膿桿菌，厭氧菌包括脆弱擬桿菌均有效，副作用少，劑量1-1.5g/g，量大會有抽搐等副作用。美羅培南（Meropenem）對人類腎去氫肽酶-1穩(wěn)定，因此不需與酶抑制劑合用，本品對腸桿菌科抗菌活性較亞胺培南強232倍，對綠膿和流感桿菌亦較亞胺培南強。對厭氧菌與亞胺培南相仿。對大多數(shù)內酰胺酶包括 ESBL穩(wěn)定。體外試驗對分支桿菌和軍團菌亦敏感。劑量0.5-1g Q68 h。帕尼培南（ Panipenem）和倍他米

20、?。╞etamipron）按1：1配制的合劑，對G、G-、需氧菌和厭氧菌均有強大的抗菌活性，本品對多種內酰胺酶穩(wěn)定。倍他米隆無抗菌活性，也無抑酶的作用，但可減少帕尼培南在腎組織中積聚，減少帕尼培南的毒性。劑量0.5-1g 2/d。     內酰胺類抗菌素屬時間依賴性抗菌素。除頭孢三嗪外，半衰期為0.52小時,因此應每日24次給藥,使T>MIC的時間在40%以上。頭孢三嗪半衰期約為8h，且能通過血腦屏障，劑量 l2g/d，顱內感染可用3g/d，一次靜滴，血峰值高，透過血腦屏障亦多。內酰胺類抗菌素主要不良反應為過敏反應和皮疹，用藥前應進行皮膚過敏試驗，

21、第一代頭孢菌素劑量超過6g/日有一定的腎毒性。     42 老年CAP抗菌藥物的應用原則    由于老年CAP的生理、臨床、病原菌和藥代動力學方面的特點，我們在經驗性選用抗菌藥物時必須特別考慮患者、病原菌、病情嚴重性和藥物四個方面的因素。首先應詳細了解患者的年齡、社會經濟狀況、依從性、營養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能、是否存在嚴重基礎疾病，以及是否使用免疫抑制劑等影響藥物，這對評價疾病的嚴重性、預后判斷和經驗性使用抗菌素非常重要。其次要判斷引起CAP的可能病原菌，有無某些特殊病原菌和耐藥菌感染的危險因素，如最近3個月內是否住院或接受抗菌藥物治療，是否有COPD、支氣管擴張癥及特發(fā)性間質性肺炎等結構性肺病，是否存在明顯或潛在的誤吸因素，以及有無流感和特殊疾病接觸史等。老年CAP的嚴重性也是選擇抗菌藥物、決定治療地點（門診、病房及ICU）和治療強度的重要因素。最后在選擇抗菌藥物時要特別考慮老年人對藥物的耐受性，要求所選藥物有