心血管功能調(diào)控研究進(jìn)展_百度文庫

1、收稿日期:2003205208修回日期:2003205215作者簡介:夏強(qiáng)(1961-,男,教授,博導(dǎo),從事心血管科學(xué)研究;E 2m ail :xiaqiang zju .edu .cn心血管功能調(diào)控研究進(jìn)展夏強(qiáng)(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室,浙江杭州310031摘要心血管系統(tǒng)功能調(diào)控包括神經(jīng)和體液調(diào)控兩大方面。神經(jīng)遞質(zhì)的心血管作用的調(diào)制已成為一個(gè)新的有著廣泛應(yīng)用前景的研究領(lǐng)域;而隨著大量新的體液因子(包括細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn),心血管系統(tǒng)細(xì)胞不僅是這些體液因子的靶細(xì)胞,同時(shí)本身也可產(chǎn)生大量不同類型的體液因子,心血管系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)面臨前所未有的多因素影響。因此,在研究中強(qiáng)調(diào)各因素的協(xié)同配合、整體整合以及

2、網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),有利于對心血管功能調(diào)控的全面認(rèn)識。關(guān)鍵詞心血管系統(tǒng);神經(jīng)遞質(zhì);細(xì)胞因子中圖分類號R 331文獻(xiàn)標(biāo)識碼A 文章編號100829292(20030320171204心血管系統(tǒng)的主要功能是及時(shí)供應(yīng)機(jī)體各個(gè)部位的血液,以滿足機(jī)體對血流量的需求,并與代謝需要相適應(yīng)。動(dòng)物在長期進(jìn)化過程中,心血管系統(tǒng)形成了很強(qiáng)的適應(yīng)能力。當(dāng)內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化時(shí),高等動(dòng)物與人主要通過神經(jīng)和體液調(diào)節(jié),協(xié)調(diào)心臟和血管的活動(dòng),以保證各組織器官活動(dòng)的正常進(jìn)行。1心血管功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)和調(diào)制神經(jīng)系統(tǒng)對心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)是通過各種反射來實(shí)現(xiàn)的。其傳出神經(jīng)纖維為自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng),釋放的神經(jīng)遞質(zhì)主要為去甲腎上腺素和乙酰

3、膽堿,還有肽類遞質(zhì)如降鈣素基因相關(guān)肽(calciton in gene relat 2ed p ep tide ,CGR P 、神經(jīng)肽Y (neu rop ep tide Y ,N PY 、血管活性腸肽(vasoactive in testinalpo lyp ep tide ,V IP 、阿片肽(op i o id p ep tide 等。肽類神經(jīng)遞質(zhì)與去甲腎上腺素和乙酰膽堿共存于同一神經(jīng)元內(nèi),并可一起釋放遞質(zhì)調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)。交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素作用于心血管系統(tǒng)細(xì)胞上的和受體,引起心血管效應(yīng)。目前認(rèn)為,在心臟和血管上存在1、2和33種亞型,1和2受體激活主要引起心肌的正性變時(shí)、變力、變傳

4、導(dǎo)以及血管舒張作用,而激動(dòng)3受體在人體表現(xiàn)出對心肌的負(fù)性肌力作用和舒張血管效應(yīng)1。心肌的受體主要是1受體,冠狀血管平滑肌含有1和2受體。其主要作用是慢的正性變力作用,延長心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程,收縮冠脈。副交感神經(jīng)釋放的遞質(zhì)乙酰膽堿,主要通過M 受體影響心臟和血管功能。心臟上主要為M 1和M 2受體,其激活可引起心肌的負(fù)性變時(shí)、變力和變傳導(dǎo)作用2;在血管上的主要為M 3受體,可引起血管平滑肌舒張。在去甲腎上腺素作用于心臟時(shí),其作用受到其它一些生物活性物質(zhì)的調(diào)制,這類調(diào)制的方式主要包括通過突觸前膜對遞質(zhì)釋放的調(diào)控和與其跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行“對話”兩種方式。這類生物活性物質(zhì)包括乙酰膽堿、腺苷、血管緊

5、張素、阿片類物質(zhì)、緩激肽、組胺、內(nèi)皮素、P 物質(zhì)、52羥色胺、白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子等3。如在支配心臟的神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺時(shí),阿片類物質(zhì)也同時(shí)釋放出來,并且近年來還發(fā)現(xiàn),心臟本身也可產(chǎn)生阿片類物質(zhì)。2阿片受體激動(dòng)對去甲腎上腺素的心臟效應(yīng)有負(fù)性調(diào)節(jié)作用,這種調(diào)制作用是通過百日咳毒素敏感的G 蛋白和腺苷酸環(huán)化酶進(jìn)行的4,在自發(fā)性高血壓大鼠這種調(diào)制作用減弱5,而在心臟缺血 復(fù)灌期間2阿片肽受體與1腎上腺素受體信號傳導(dǎo)通路間的交互作用仍然存在6。第32卷第3期2003年浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版JOU RNAL O F ZH EJ I AN G UN I V ER S IT Y (M ED I CAL

6、SC IEN CES V o l 32N o 320032心血管功能的體液調(diào)節(jié)體液調(diào)節(jié)按其調(diào)節(jié)范圍,可分為全身性調(diào)節(jié)和局部性調(diào)節(jié)。全身性體液調(diào)節(jié)是指激素以及其它生物活性物質(zhì)在分泌局部未被失活,進(jìn)入血液循環(huán),廣泛作用于心血管系統(tǒng),發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,如腎上腺素、去甲腎上腺素、血管緊張素、阿片肽類、心房鈉尿肽等。局部性體液調(diào)節(jié)是指激素等在分泌后,主要作用于鄰近組織和細(xì)胞,在局部發(fā)揮心血管調(diào)節(jié)作用,如前列腺素、激肽類、組織胺、神經(jīng)肽類、內(nèi)皮素與一氧化氮等。近年來,除了在經(jīng)典的體液調(diào)節(jié)因子的調(diào)制作用、新受體亞型的發(fā)現(xiàn)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的闡明等方面取得令人矚目的進(jìn)展外,細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在心血管功能調(diào)控中的作用受到了極

7、大的重視。細(xì)胞因子是由免疫活性細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞等分泌的,能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、免疫功能,參與炎癥反應(yīng)和創(chuàng)傷愈合等的小分子多肽的統(tǒng)稱。根據(jù)其來源、作用的靶細(xì)胞以及所作用的受體家族的不同,可將細(xì)胞因子分為淋巴細(xì)胞源細(xì)胞因子、單核巨噬細(xì)胞源細(xì)胞因子、炎癥介導(dǎo)活性細(xì)胞因子、干擾素(in terferon ,IFN 、趨化性細(xì)胞因子、具造血生長活性的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)化生長因子等7大類。眾所周知,心血管系統(tǒng)的各種細(xì)胞可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,如血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、腫瘤壞死因子(tum o r necro sis facto r ,TN F 等,同時(shí)心血管系統(tǒng)細(xì)胞也是多種細(xì)胞因子如白

8、細(xì)胞介素(in terleuk in ,I L 、生長轉(zhuǎn)化因子等作用的靶細(xì)胞。機(jī)體心血管功能的正常運(yùn)行有賴于心血管組織自身、神經(jīng)體液和局部化學(xué)因素的協(xié)同配合和整體整合。心血管系統(tǒng)在接受自主神經(jīng)系統(tǒng)支配的同時(shí),也接受體液因子的調(diào)節(jié)和調(diào)制。作為在體內(nèi)分布相當(dāng)廣泛的細(xì)胞因子(如I L 22等,其對心血管系統(tǒng)的作用盡管已經(jīng)開始認(rèn)識,但是對其作用機(jī)制的了解還不夠全面和深入,特別是其通過何種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用了解不多;在病理情況下,多種局部炎性細(xì)胞因子分泌增多,細(xì)胞因子之間以及細(xì)胞因子與自主神經(jīng)遞質(zhì)和其它體液因子之間的相互作用和調(diào)制復(fù)雜多樣,細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)在心血管系統(tǒng)中的協(xié)同作用和交互作用研究已經(jīng)成為擺在

9、心血管科學(xué)研究工作者面前的必然選擇。本實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn),I L 22的心臟作用涉及多種機(jī)制713,I L 22的負(fù)性變時(shí)和致心律失常作用,與NO 途徑和內(nèi)源性兒茶酚胺有關(guān),其負(fù)性變力作用是通過心肌細(xì)胞上阿片受體2Gi 蛋白和PL C 途徑降低心肌細(xì)胞鈣瞬變和細(xì)胞內(nèi)酸堿度所致,細(xì)胞內(nèi)機(jī)制涉及肌漿網(wǎng)鈣釋放減少14,細(xì)胞膜上L 2型鈣通道不參與該作用。在心肌病理情況下,缺血再灌注心肌組織中I L 22明顯增多,心肌線粒體M DA 的含量增多15;缺氧時(shí)同時(shí)存在I L 22,可加劇復(fù)氧時(shí)心肌細(xì)胞收縮功能和鈣處理能力的降低,可能涉及心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)內(nèi)貯鈣釋放的減少16。除了心臟作用外,I L 22具有明顯的內(nèi)皮

10、依賴性血管舒張作用,其血管效應(yīng)主要通過NO 2鳥苷酸環(huán)化酶途徑,以及N a +泵和K Ca 通道、K V 通道和K I R 通道的參與17;I L 22的內(nèi)皮依賴性血管舒張效應(yīng)受到其它因素的調(diào)節(jié)(包括游離鐵水平18。在研究免疫調(diào)節(jié)因子I L 22的心血管作用時(shí)發(fā)現(xiàn)的I L 22對單個(gè)心肌細(xì)胞的效應(yīng)是通過非I L 受體(即心肌細(xì)胞膜上的2阿片受體發(fā)揮作用的,這對于研究肽類和蛋白類激素和 或細(xì)胞因子對心血管功能的調(diào)控信息途徑具有重要的啟示意義。在病理情況下局部分泌增多的細(xì)胞因子還包括TN F 。根據(jù)TN F 的來源和結(jié)構(gòu)可分為3種,即TN F 2、TN F 2和TN F 2。除了單核巨噬細(xì)胞、T

11、細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞外,機(jī)體其它多種細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞等也可產(chǎn)生TN F 。TN F 參與體內(nèi)多種病理與生理過程,如充血性心力衰竭、心肌炎、缺血性心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化等。本實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn),在培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞模型,TN F 2對缺氧 復(fù)氧損傷心肌具有明顯的保護(hù)作用,一氧化氮、活性氧和線粒體A T P 敏感鉀通道參與介導(dǎo)TN F 2對缺氧復(fù)氧損傷的保護(hù)19,20。另外,細(xì)胞因子在臨床上常常作為抗腫瘤和免疫治療,在這種情況下,細(xì)胞因子的用藥量往往很大,易引起機(jī)體的副反應(yīng)。廣義來說,研究較大劑量的細(xì)胞因子對心血管功能的影響,進(jìn)而發(fā)現(xiàn)心血管作用位點(diǎn),研制防止大劑量應(yīng)用治療性細(xì)胞因子引

12、起的心血管副作用的有效藥物或細(xì)胞因271浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版第32卷子結(jié)構(gòu)改性亦是心血管功能調(diào)控藥理學(xué)研究領(lǐng)域,具有重要的意義。本實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn),采用腹腔給藥5d(100萬U d,慢性IFN2處理可能損害血管內(nèi)皮功能或使NO2sGC信號途徑效能降低21,這可能是長期IFN2治療引起血壓波動(dòng)以及心臟毒性作用的可能機(jī)制之一,值得關(guān)注。3心血管系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)功能成分調(diào)控心血管藥物的創(chuàng)新是建立在對心血管生理和病理從現(xiàn)象到本質(zhì)的新認(rèn)識上。隨著對心血管生理和病理過程的深入了解,可以發(fā)現(xiàn)在心血管系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)存在著一系列影響功能或病情發(fā)展的重要成分,對這些成分進(jìn)行化學(xué)調(diào)控,是防止心血管疾病的藥物作用新靶點(diǎn)。這也是心血管

13、科學(xué)從基礎(chǔ)到臨床的客觀發(fā)展規(guī)律。3.1線粒體A T P敏感鉀通道目前比較公認(rèn)的看法是,線粒體A T P敏感性鉀通道(m ito2 chondrial A T P2sen sitive po tassium channel, m itoK A TP是心肌保護(hù)作用的效應(yīng)物。1986年M u rry等發(fā)現(xiàn),缺血預(yù)處理以及各種藥物預(yù)處理(包括腺苷、阿片、乙酰膽堿和內(nèi)皮素等的心肌保護(hù)效應(yīng),均與m itoK A TP激活和開放有關(guān),引起梗死面積減少、促進(jìn)收縮功能恢復(fù)、減少惡性心律失常的發(fā)生、延緩大鼠心肌缺血造成的細(xì)胞間脫偶連22,23等;而m itoK A TP特異阻斷劑52HD可阻斷幾乎各種類型預(yù)處理的

14、心肌保護(hù)作用,而用m itoK A TP開放劑diazox ide可以模擬經(jīng)典缺血預(yù)處理的保護(hù)作用。因此,m itoK A TP通道是心肌細(xì)胞缺血 復(fù)灌保護(hù)的重要細(xì)胞內(nèi)功能成分,開發(fā)副作用少、特異性強(qiáng)的m itoK A TP 通道開放劑,將大大改善心肌保護(hù)效果,提高患者的生存率。3.2受磷蛋白在心肌細(xì)胞中,Ca2+濃度受幾個(gè)水平的嚴(yán)格調(diào)控。其中肌質(zhì)網(wǎng)(SR在興奮-收縮耦聯(lián)過程中Ca2+的移動(dòng)起關(guān)鍵作用。SR 上的Ca2+A T P酶(SERCA2a,由于75%的Ca2+在舒張期通過此酶泵入SR,因而成為心肌細(xì)胞中Ca2+平衡的主要調(diào)節(jié)酶。受磷蛋白(p ho sp ho lam ban影響該酶活

15、性,在去磷酸化狀態(tài),受磷蛋白抑制SERCA2a,但c AM P2依賴性蛋白激酶與Ca2+蛋白磷酸化可逆轉(zhuǎn)這一抑制作用。因此,在心力衰竭患者的強(qiáng)心治療中,調(diào)控受磷蛋白磷酸化過程可有效提高心肌的收縮力。3.3N a+ H+交換體目前已經(jīng)證實(shí),N a+ H+交換體(N a+ H+exchanger,N H E有4個(gè)同工型,分別稱為N H E21、N H E22、N H E23和N H E24,分布于心臟的是N H E21。其化學(xué)計(jì)量學(xué)是1對1的,活動(dòng)時(shí)不會產(chǎn)生凈電荷的跨膜流動(dòng)。N H E21是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)pH的主要成分。近年的研究發(fā)現(xiàn),心肌缺血、缺氧可激活N H E2 1,進(jìn)而激活N a+ Ca2+交

16、換,引起心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載導(dǎo)致心肌損傷。因此,在心肌缺血時(shí),抑制N H E21的活性有助于復(fù)灌后心肌功能的恢復(fù)。References:1Gauth ier C,L angin D,Balligand J L.Beta32adrenocep2to rs in the cardi ovascular systemJ.T rends Pharm aco lSci,2000,21(11:426-431.2D hein S,van Koppen C J,B rodde O E.M uscarinic recep2to rs in the m amm alian heartJ.Pharm aco l R e

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