化學(xué)藥物綜述資料的撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則——藥學(xué)研究資料綜述

1、個(gè)人收集整理僅供參考學(xué)習(xí)化學(xué)藥物綜述資料的撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則藥學(xué)研究資料綜述一、概述 1二、原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容 1（一）制備工藝研究 1（二）結(jié)構(gòu)確證研究 2（三）質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 2（四）穩(wěn)定性研究 3（五）直接接觸藥品的包裝材料或容器 3（六）綜合分析與評(píng)價(jià) 3（七）參考資料 3三、制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容 4（一）劑型、處方和制備工藝研究 4（二）質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 4（三）穩(wěn)定性研究9（四）直接接觸藥品的包裝材料或容器 5（五）綜合分析與評(píng)價(jià) 5（六）參考資料 5四、參考文獻(xiàn)5五、起草說明6（一）起草背景 6（二）指導(dǎo)思想 6（三）與其它

2、指導(dǎo)原則的關(guān)系 7（四）本指導(dǎo)原則結(jié)構(gòu)與內(nèi)容的設(shè)置 7（五）需要說明的有關(guān)問題 8著者.8化學(xué)藥物綜述資料的撰寫格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則藥學(xué)研究資料綜述一、概述藥學(xué)研究是藥物研發(fā)的重要組成部分， 是藥物進(jìn)行安全性、有效性研究的基礎(chǔ)。藥學(xué)研究工作包括原料藥的制備工藝研究、 結(jié)構(gòu)確證研究，制劑的劑型、處方和制備工藝研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、穩(wěn)定性研究，以及直接接觸藥品的包裝材料或容器的選擇研究等 幾個(gè)部分。藥學(xué)研究資料綜述為藥品注冊(cè)管理辦法附件二中 申報(bào)資料項(xiàng)目7,它是藥品注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)申報(bào)品種的整個(gè)藥學(xué)研究工 作的總結(jié)、分析和自我評(píng)價(jià)。本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)、規(guī)范藥學(xué)研究綜述資料的撰寫，以 提高

3、申報(bào)資料的質(zhì)量和注冊(cè)效率。本指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容共分二個(gè)部分：原料藥藥學(xué)研究資料綜述 的格式和內(nèi)容、制劑藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容。本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品的注冊(cè)申報(bào)。對(duì)不同注冊(cè)分類的藥品，以及在不同的注冊(cè)階段，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)具體情況在本指導(dǎo)原 則的基礎(chǔ)上有所側(cè)重和取舍。二、原料藥藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容介紹所研制原料藥的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、非專 利藥名或通用名、相關(guān)制劑及規(guī)格、給藥途徑和擬用于臨床試驗(yàn)的適 應(yīng)癥。（一）制備工藝研究1、簡(jiǎn)述原料藥的制備工藝（包括化學(xué)方程式表示的合成路線、 起始原料、關(guān)鍵的工藝步驟、三廢處理等）、工藝過程的控制方法和 中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。2

4、、簡(jiǎn)述制備工藝驗(yàn)證的過程和結(jié)果（包括使用的設(shè)備、工藝條件和工藝參數(shù)等），并對(duì)工藝進(jìn)行自我評(píng)價(jià)（包括起始原料，反應(yīng)條件，終產(chǎn)品純化、工藝穩(wěn)定性、以及工業(yè)化生產(chǎn)的情況等）。3、簡(jiǎn)述在研發(fā)過程中（特別是臨床試驗(yàn)期間）主要工藝步驟的 改變情況和結(jié)果，并對(duì)改變前后產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)， 同時(shí)說明進(jìn)行 非臨床研究、臨床試驗(yàn)，以及生產(chǎn)樣品的質(zhì)量變化情況。4、簡(jiǎn)述工藝過程中所使用的有機(jī)溶劑，提示殘留溶劑研究的內(nèi) 容。5、簡(jiǎn)述工藝過程中可能帶入到終產(chǎn)品中的雜質(zhì)，提示有關(guān)物質(zhì) 研究的內(nèi)容。6、通過對(duì)原料藥制備工藝的研究，總結(jié)工藝的特點(diǎn)、關(guān)鍵點(diǎn)（關(guān) 鍵中間體的質(zhì)量或關(guān)鍵的工藝參數(shù)等）和需注意的問題。（二）結(jié)構(gòu)確證研究

5、1、簡(jiǎn)述用于結(jié)構(gòu)確證研究樣品的精制方法、 純度及其測(cè)定方法。2、簡(jiǎn)述原料藥的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型特點(diǎn)（包括骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、 結(jié)晶溶劑/結(jié)晶水等），選擇的分析測(cè)試方法及解析結(jié)果，并進(jìn)行綜合 分析（如闡述特征結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)），推斷或驗(yàn)證測(cè)試樣品的結(jié)構(gòu)。3、通過對(duì)化合物結(jié)構(gòu)的研究，總結(jié)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化常 數(shù)和需注意的問題（如轉(zhuǎn)晶、消旋化、失水等）。（三）質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂1、簡(jiǎn)述質(zhì)量研究的內(nèi)容及其確定的依據(jù)（如，可根據(jù)原料藥質(zhì) 量研究的一般性要求，結(jié)合產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、制備工藝、給藥途徑及 穩(wěn)定性研究結(jié)果等進(jìn)行分析）。2、簡(jiǎn)述采用的分析方法和依據(jù)，以及方法驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果。3、簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草與修

6、訂的過程，以及各項(xiàng)目設(shè)置、方法及 限度確定的依據(jù)。列表簡(jiǎn)述非臨床研究、臨床試驗(yàn)用樣品，以及工業(yè) 化生產(chǎn)產(chǎn)品關(guān)鍵項(xiàng)目的實(shí)測(cè)結(jié)果， 并闡述其質(zhì)量差異。提示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 在執(zhí)行過程中需注意的問題。4、列表敘述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、測(cè)定方法和限度。5、簡(jiǎn)述對(duì)照品（標(biāo)準(zhǔn)品）的溯源，制備、標(biāo)化方法及適用范圍。（四）穩(wěn)定性研究1、簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)和考察結(jié)果，包括樣品的批次、規(guī)模、 包裝、放置條件、考察時(shí)間點(diǎn)、考察項(xiàng)目、采用的測(cè)試方法和測(cè)定結(jié) 果等。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)還應(yīng)包括中試以上規(guī)模樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果。2、通過對(duì)穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析，全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。擬 定貯藏條件、包裝材料或容器、有效期，以及后續(xù)的穩(wěn)定性研究的

7、思 路和方案。提示樣品在貯藏過程中需注意的問題。（五）直接接觸藥品的包裝材料或容器1、簡(jiǎn)述包裝材料或容器的選擇、來源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、簡(jiǎn)述包裝材料或容器與藥物的相容性試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合穩(wěn)定性 研究結(jié)果評(píng)價(jià)包裝材料或容器選擇的合理性。（六）綜合分析與評(píng)價(jià)圍繞質(zhì)量可控這一核心，對(duì)原料藥的藥學(xué)研究過程和結(jié)果進(jìn)行全面的分析和評(píng)價(jià)。著重闡述各項(xiàng)藥學(xué)研究之間的關(guān)聯(lián)性， 以及與非臨 床研究和/或臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性；說明所采用的工藝過程 和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否能有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)還要簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)批件中要求說明或研究的相關(guān)問題及結(jié)果。（七）參考資料按正文中引用的順序列出相關(guān)的參考資料目錄。三、制劑

8、藥學(xué)研究資料綜述的格式和內(nèi)容簡(jiǎn)述制劑的通用名稱、劑型、規(guī)格、給藥途徑和擬用于臨床試驗(yàn) 的適應(yīng)癥。列出制劑完整的處方。（一）劑型、處方和制備工藝研究1、根據(jù)原料藥的理化性質(zhì)（如溶解性、解離常數(shù)和穩(wěn)定性等）、 生物學(xué)性質(zhì)（如藥效學(xué)、生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等） ，結(jié)合臨 床擬用的適應(yīng)癥，簡(jiǎn)述劑型和規(guī)格選擇的合理性。2、簡(jiǎn)述處方篩選的依據(jù)、方法，內(nèi)容和結(jié)果。3、簡(jiǎn)述制備工藝的依據(jù)、工藝過程，工藝驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果（包 括使用的設(shè)備、工藝條件和工藝參數(shù)、工業(yè)化生產(chǎn)的情況等），并對(duì)工藝進(jìn)行自我評(píng)價(jià)（如工藝穩(wěn)定性，工業(yè)化生產(chǎn)的難易，是否能達(dá)到 制劑的質(zhì)量指標(biāo)等）。4、簡(jiǎn)述原輔料的來源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5、

9、從處方前研究工作、處方的篩選與優(yōu)化，以及制備工藝研究 等方面對(duì)劑型、處方和制備工藝進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)（如處方組成、主藥性 質(zhì)，工藝條件等對(duì)制劑穩(wěn)定性和質(zhì)量指標(biāo)的影響等）。（二）質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂1、簡(jiǎn)述質(zhì)量研究的內(nèi)容及其確定依據(jù)（如，可根據(jù)原料藥的質(zhì) 量控制指標(biāo)、劑型的一般性要求，結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)、制備工藝、給藥 途徑及穩(wěn)定性研究結(jié)果等方面進(jìn)行分析）。2、簡(jiǎn)述采用的分析方法和依據(jù)，以及方法驗(yàn)證的內(nèi)容和結(jié)果。3、簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草和修訂的過程，以及各項(xiàng)目設(shè)置、方法及 限度確定的依據(jù)。列表簡(jiǎn)述非臨床研究和臨床試驗(yàn)用樣品， 以及工業(yè) 化生產(chǎn)產(chǎn)品關(guān)鍵項(xiàng)目的實(shí)測(cè)結(jié)果， 并闡述其質(zhì)量差異。提示質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 在執(zhí)行

10、過程中需注意的問題。4、列表敘述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、測(cè)定方法和限度。（三）穩(wěn)定性研究1、簡(jiǎn)述穩(wěn)定性研究方法的設(shè)計(jì)和考察結(jié)果，包括樣品的批次、 規(guī)模、包裝、放置條件、考察時(shí)間點(diǎn)、考察項(xiàng)目、采用的測(cè)試方法和 測(cè)定結(jié)果等。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)還應(yīng)包括中試以上規(guī)模樣品的穩(wěn)定性研究結(jié) 果。2、通過對(duì)穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析，全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。擬 定貯藏條件、包裝材料或容器、有效期，以及后續(xù)的穩(wěn)定性研究的思 路和方案。提示樣品在貯藏過程中需注意的問題。（四）直接接觸藥品的包裝材料或容器1、簡(jiǎn)述包裝材料或容器的選擇、來源和執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、簡(jiǎn)述包裝材料或容器與藥物的相容性試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合穩(wěn)定性 研究結(jié)果評(píng)價(jià)包裝材料或容器

11、選擇的合理性。（五）綜合分析與評(píng)價(jià)圍繞質(zhì)量可控這一核心，對(duì)制劑的藥學(xué)研究過程和結(jié)果進(jìn)行全 面的分析和評(píng)價(jià)。著重闡述劑型選擇的合理性、 各項(xiàng)藥學(xué)研究之間的 關(guān)聯(lián)性，以及與非臨床研究和/或臨床試驗(yàn)用樣品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)性；說 明所采用的工藝過程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否能有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)還要簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)批件中要求說明或研究的相關(guān)問題及結(jié)果。（六）參考資料按正文中引用的順序列出相關(guān)的參考資料目錄。四、參考文獻(xiàn)1、ICH ： Organization of the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use M4.2、 ICH : The common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use； Quality-M4Q Quality overall summary of module2 module 3： Quality.3、FDA : Guidance for industry : Guideline for the format and content of the chem