選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的安全性資料

1、選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的安全性     【摘要】 目的研究選擇性頭部亞低溫(SHC)治療新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)的安全性。方法收集不同嚴(yán)重程度的新生兒HIE共54例。至入院96 h有效病例41例，隨機(jī)分為SHC組和對(duì)照組(SHC組21例、對(duì)照組20例)。SHC組患者生后<6 h開始給予SHC治療，鼻咽部溫度維持在(34±0.2)，直腸溫度維持>34.5 ，持續(xù)72 h，然后自然復(fù)溫;對(duì)照組患者直腸溫度維持3637.5。進(jìn)行心電圖、血壓、經(jīng)皮氧飽和度、鼻咽部溫度和直腸溫度監(jiān)測(cè)。觀察主要不良反應(yīng)：病死率

2、、嚴(yán)重心律失常、靜脈血栓或出血、難以糾正的低血壓。結(jié)果SHC組和對(duì)照組的病死率分別為9.52%(2/21例)和15%(3/20例)。死亡者均為重度HIE。2組均無出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常、低血壓和腎功能衰竭。結(jié)論SHC 72 h治療新生兒HIE是可行和安全的。 【關(guān)鍵詞】 低溫，人工; 缺氧缺血，腦; 治療結(jié)果足月兒急性圍產(chǎn)期缺氧所致的缺氧缺血性腦病(HIE)均存在高致死率和高致殘率，目前尚缺乏明確有效的治療方法。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，腦溫降低25 對(duì)成熟腦和未成熟腦缺氧缺血性損傷具有顯著保護(hù)作用12。多中心、隨機(jī)對(duì)照亞低溫治療HIE的臨床研究均證實(shí)了亞低溫治療新生兒HIE是安全的，并可改善神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后

3、35。筆者自2002年5月開始亞低溫治療新生兒HIE的臨床研究及療效觀察，報(bào)告如下。1對(duì)象和方法1.1病例選擇選擇2002年5月2006年5月入住福建省新生兒救護(hù)分中心NICU的足月重度窒息新生兒。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)足月兒體質(zhì)量2 500 g，性別不拘;(2)生后<6 h動(dòng)脈血?dú)夥治鰌H<7.05或堿剩余(BE)16 mmol/L;生后5 minApgar評(píng)分5分(滿足其中任何一個(gè)條件即可);(3)生后<6 h出現(xiàn)腦損傷表現(xiàn)：臨床神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征如驚厥、昏迷、肌張力低下、反射異常和呼吸暫停等。出現(xiàn)(符合)下列情況者予刪除：(1)生后>6 h;(2)大劑量苯巴比妥的預(yù)防性

4、應(yīng)用;(3)先天畸形;(4)其他顱內(nèi)損傷、嚴(yán)重顱內(nèi)出血、顱骨骨折;(5)嚴(yán)重臟器功能不全，如心力衰竭、休克、肺動(dòng)脈高壓及出血傾向;(6)嚴(yán)重貧血。符合入選標(biāo)準(zhǔn)病例，隨時(shí)與上海試驗(yàn)中心聯(lián)系，決定隨機(jī)進(jìn)入SHC組或?qū)φ战M。SHC組告知患兒家屬同意并簽字。本組共54例患者符合足月兒HIE重度診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)均分為選擇性頭部亞低溫(SHC)組和對(duì)照組，并在出生后<6 h入院治療。2組胎齡、體質(zhì)量、頭圍、Apgar評(píng)分、血?dú)夥治龅染呖杀刃?t檢驗(yàn)，P>0.05,表1)。 表 1對(duì)照組和SHC組患兒治療前臨床基本資料n=27.除Apgar評(píng)分為例數(shù)外，表中數(shù)據(jù)為x±s.SHC：選擇性頭

5、部亞低溫;BE：堿剩余;PCO2：二氧化碳分壓;1 mmHg=133.3 Pa.1.2方法2組均維持良好的通氣，維持腦和全身良好的血液灌注，維持血糖在正常高值(4.165.55 mmol/L),控制驚厥，降顱壓及消除腦干癥狀(三支持三對(duì)癥)治療。SHC組采用選擇性頭部亞低溫治療。降溫方法：將冷帽包住患兒頭部，采用新生兒醫(yī)用降溫儀(YJW60804F型，湖南衡陽無線電總廠)，以鼻咽溫度為溫控標(biāo)準(zhǔn)，由計(jì)算機(jī)自動(dòng)控制調(diào)整冷帽水溫，維持鼻咽溫度為(34±0.2)，持續(xù)72 h;同時(shí)監(jiān)測(cè)鼓膜溫度及直腸溫度。在開始實(shí)施亞低溫時(shí)，關(guān)閉輻射床2030 min以加速冷卻，在肛溫<35.5 時(shí)重開

6、輻射床。停止頭部亞低溫治療后自然復(fù)溫，必要時(shí)給予遠(yuǎn)紅外輻射復(fù)溫。對(duì)照組則不進(jìn)行亞低溫治療。2組均常規(guī)應(yīng)用1.6二磷酸果糖、復(fù)方丹參營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥，1014 d為一療程，均無用高壓氧治療。治療過程中，均持續(xù)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，于進(jìn)入治療0，12，24，48，72，96 h各記錄監(jiān)測(cè)值1次。治療觀察至96 h為有效病例。亞低溫組有效病例21例，對(duì)照組有效病例20例。1.3監(jiān)護(hù)指標(biāo)心率、心律、呼吸頻率、呼吸暫停時(shí)間、經(jīng)皮氧飽和度、無創(chuàng)血壓等。同時(shí)監(jiān)測(cè)血?dú)夥治黾半娊赓|(zhì)、肝功能、腎功能、血糖每天1次。治療1周內(nèi)完成腦電圖檢查，2周內(nèi)完成頭顱CT檢查。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢

7、驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。應(yīng)用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1亞低溫實(shí)施SHC組鼻咽溫度降至34 所需時(shí)間為(50±20)min;降溫初期鼻咽直腸溫差為(1.5±0.3)，降溫至72 h鼻咽直腸溫差為(0.5±0.1)。對(duì)照組鼻咽、鼓膜、直腸溫度均維持36.037.5 。2.2安全性評(píng)價(jià)2組治療后均未出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常、靜脈血栓、硬腫等嚴(yán)重不良反應(yīng)，不同時(shí)間心率、呼吸、血壓、血?dú)?、電解質(zhì)檢測(cè)結(jié)果見表2，3。2.32組治療中均有出現(xiàn)電解質(zhì)、腎功能、心功能、血液系統(tǒng)異常及感染病例等不良情況見表4。2.4轉(zhuǎn)歸入

8、院<96 h，對(duì)照組放棄治療4人，死亡3人;SHC組放棄4人，死亡2人。 莊德義等：選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的安全性表3治療后不同時(shí)間2組患兒血?dú)夂碗娊赓|(zhì)的變化表 4治療期間2組患兒一般不良情況SHC：選擇性頭部亞低溫.除平均心率和平均血小板外，表中數(shù)據(jù)為例數(shù).3討論HIE是指圍產(chǎn)期窒息導(dǎo)致腦的缺氧缺血性損傷，根據(jù)病程可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷，后者始于生后68 h，可持續(xù)數(shù)周，表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡。SCH療法是指采用人工誘導(dǎo)方法將體溫下降25 ，以達(dá)到治療目的。與其他治療方法相比SHC治療具有安全、簡(jiǎn)捷、實(shí)用和有效等優(yōu)點(diǎn)，是最有可能向臨床推廣的神經(jīng)保護(hù)措施。自2

9、0世紀(jì)90年代以來，多中心、隨機(jī)對(duì)照亞低溫治療新生兒HIE的臨床研究證實(shí)了其應(yīng)用的安全性和有效性，并且減少了新生兒HIE引起的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率和致殘程度48。其可能的作用機(jī)制為：(1)降低腦組織氧耗量，減少腦組織乳酸堆積;(2)保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫;(3)抑制乙酰膽堿、兒茶酚胺以及興奮性氨基酸等內(nèi)源性毒性物質(zhì)對(duì)腦細(xì)胞的損害作用;(4)減少鈣離子內(nèi)流，阻斷鈣對(duì)神經(jīng)元的毒性作用;(5)減少腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白破壞，促進(jìn)腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能修復(fù);(6)減輕彌漫性軸索損傷。目前，治療性低溫分為輕度低溫(3533 )、中度低溫(3228)和深度低溫(2717 )，中度和輕度的低溫統(tǒng)稱為亞低溫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研

10、究發(fā)現(xiàn),體溫<32 易引起全身不良反應(yīng)，如低血壓、肺動(dòng)脈高壓和嚴(yán)重的心律失常等心血管系統(tǒng)并發(fā)癥;出血或靜脈血栓的形成、血小板(PLT)減少和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等凝血功能異常;由于適度低溫可抑制免疫功能，使嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加;另外適度低溫還可導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境失調(diào)，如電解質(zhì)失衡、高血糖或低血糖、酸堿失衡、肝功能和腎功能異常。盡管低溫的腦保護(hù)作用與降溫幅度有關(guān)，但考慮到可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，目前多采用3335 亞低溫治療。小規(guī)模的臨床研究也表明，SHC治療新生兒HIE在臨床上是可行的和具有腦保護(hù)趨勢(shì)，且相對(duì)安全。但小規(guī)模的臨床研究報(bào)道僅能發(fā)現(xiàn)常見的或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，而且缺氧缺血性腦損傷(HI

11、BD)患兒本身也可以出現(xiàn)多器官的功能損害，因此盡管統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒有發(fā)現(xiàn)SHC與常溫治療在不良反應(yīng)方面的差別，但還不能證明其是否安全911。因此SHC用于治療新生兒HIE臨床應(yīng)用推廣之前，進(jìn)行安全性的研究是必須的。本組資料中，治療期間SHC組患兒的心率比對(duì)照組下降2030 min-1，但心率均>80 min-1，隨溫度的恢復(fù)心率也逐漸恢復(fù);血清K+、Na+和Ca2+均值、低鉀血癥或高鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥、低血糖和高血糖的發(fā)生率2組比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SHC治療新生兒HIE不會(huì)導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂。尿素、肌酐均值和異常發(fā)生率、尿量減少的發(fā)生率2組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示 SHC對(duì)腎功能無顯著

12、影響。PLT均值和PLT減少的發(fā)生率2組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示SHC對(duì)PLT無顯著影響。亞低溫療法最大的副作用為硬腫及彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)5。筆者的研究表明，在SHC治療期間無一例患兒出現(xiàn)硬腫、DIC、大靜脈血栓、難于糾正的低血壓和肺動(dòng)脈高壓。2組患兒主要死亡原因均為重度腦病、呼吸衰竭等，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示SHC治療新生兒HIE沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，說明SHC結(jié)合全身輕度低溫(直腸溫度維持在34.535 ),維持72 h,治療足月新生兒HIE是可行和安全的?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1Ohmura A，Nakajima W，Ishida A，et al. Prolonged hypothermia

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15、eonatal encephalopathy: Efficacy outcomesJ. Pediatr Neurol, 2005,32:1117.6Eicher D J,Wagner C L,Katikaneui L P,et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: safety outcomesJ. Pediatr Neurol, 2005,32:1824.7邵肖梅,周文浩,程國(guó)強(qiáng),等. 選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病安全性臨床多中心研究J. 中國(guó)循證兒科雜志, 2006,1(1):2025.8邵肖梅,周文浩,程國(guó)強(qiáng)

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