藥物相互作用的定性和爭論

1、藥物相互作用的定性和爭論    藥效學(xué)相互作用是指兩種藥物合用時(shí)，一種藥物對另一藥物的血藥濃度無明顯影響，但可改變后者的藥理效應(yīng)。包括：改變組織或受體的敏感性：一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增加；對受體以外部位的影響：這類相互作用可能與受體無關(guān)，如麻醉性鎮(zhèn)痛藥、乙醇、抗組胺藥、抗憂郁藥、抗驚厥藥可加強(qiáng)催眠藥的作用，利尿藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑和心得安能增強(qiáng)抗高血壓藥物的降壓作用；改變體液和電解質(zhì)的平衡：多發(fā)生在作用于心肌、神經(jīng)肌肉突觸傳遞及腎臟的藥物，例如注射琥珀膽堿突然釋出的鉀可使合用強(qiáng)心甙的病人產(chǎn)生竇性心律失常等。一、研究藥物相互作用的意義

2、鑒于下列原因，研究藥物相互作用具有相當(dāng)重要的意義：1臨床應(yīng)用藥物聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單一藥物。腫瘤和嚴(yán)重感染時(shí)，聯(lián)合用藥可提高患者的生存率，常用組合可包括多達(dá)46種以上的藥物。單一用藥時(shí)，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的緩解率為40%50%，三種以上藥物聯(lián)用時(shí)，緩解率可增加到94%95%；而抗生素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，如在體外研究中證實(shí)藥物間具有協(xié)同作用，能大大提高患者的治愈率；心力衰竭、嚴(yán)重高血壓、心肌梗塞等疾病的治療亦常需要23 種或以上的藥物。2大部分患者同時(shí)使用多種藥物，其初衷并非出于利用藥物間相互作用的有益之處，而是由于存在多種藥物的適應(yīng)癥。上世紀(jì)70 年代的統(tǒng)計(jì)表明，綜合性醫(yī)院的住院病人平均使用7.9

3、 種以上的藥物，另外的統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在使用抗生素治療的患者，同時(shí)尚收到平均13 種以上的額外藥物治療，時(shí)至今日，同時(shí)使用的藥物應(yīng)該不會(huì)減少。這種現(xiàn)象不僅局限于住院病人，20%（最近上升到50%）的老年人同時(shí)服用三種或以上的藥物。顯然以上聯(lián)合用藥治療并非獲得有益的藥物間作用，更多情況下產(chǎn)生的相互作用可能是有害的，例如氨基甙類抗生素與先鋒類或利尿酸合用，腎毒性和耳毒性增加，華法令的抗凝效果可因同時(shí)使用西米替丁增加，三環(huán)類抗抑郁藥可消除胍乙啶的抗高血壓作用，等等不易而足。May 等發(fā)現(xiàn)， 50%使用1620種以上藥物的住院病人將會(huì)出現(xiàn)需要治療的不良反應(yīng)或改變治療方案，其中的20%可能來源于藥物不良的相互

4、作用，在17%20%的老年非住院病人使用的藥物可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。然而，對此類聯(lián)合用藥的性質(zhì)已知的研究較少。3在制定環(huán)境污染的政策法規(guī)方面，最常參照的是單一污染物在空氣或環(huán)境中的最低濃度，實(shí)際上很少考慮多種污染物之間相互作用在產(chǎn)生有害物質(zhì)方面的作用。然而有證據(jù)表明，如此的相互作用確實(shí)發(fā)生而且對人類和環(huán)境產(chǎn)生重要的影響。 4許多生理和病理過程可能受生物學(xué)介質(zhì)（例如生長因子、干擾素、激素、炎性介質(zhì)、凝血因子等等）間相互作用的控制。這些過程包括細(xì)胞增殖、分化和合成，胚胎誘導(dǎo)，血小板激活和血栓形成，急性炎癥，休克，免疫反應(yīng)，激素釋放和效應(yīng)，腎臟的水鈉分泌，肌肉分解代謝，氣管收縮，血管擴(kuò)張和血壓調(diào)節(jié)。如此

5、廣泛的相互作用對生理和病理效應(yīng)具有相當(dāng)重要的意義，發(fā)生協(xié)同相互作用時(shí)，多種因素間的協(xié)作導(dǎo)致最大效應(yīng)，而拮抗相互作用的發(fā)生則有助于限制這些病理生理過程的效應(yīng)范圍，這些有益于正常生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)。二、藥效學(xué)相互作用的定義同時(shí)或相繼使用兩個(gè)或兩個(gè)以上藥物時(shí)，其中一個(gè)藥物作用的大小、持續(xù)時(shí)間甚至性質(zhì)受另一藥物的影響而發(fā)生明顯改變，藥效發(fā)生改變的藥物稱為目標(biāo)藥(object drug)，引起這種改變的藥物稱為相互作用藥(interacting drug)；藥效互相影響的兩個(gè)藥物互為目標(biāo)藥和相互作用藥。相互作用通常可描述為協(xié)同(synergism)和拮抗(antagonism)，廣義地說，協(xié)同即是共同協(xié)力產(chǎn)

6、生某種作用（working together），而拮抗則相反（working against each other），以上概念提示必然有一種中間狀態(tài)（稱為相加作用或零相互作用）的存在。 1相加作用：是指兩藥合并的效應(yīng)等于組成藥物作用的預(yù)期效應(yīng)。2協(xié)同作用：則是指兩藥合并的效應(yīng)(通常通過不同的作用機(jī)制)大于相加作用；3拮抗作用：則是指兩藥合并的效應(yīng)小于相加作用?？梢妳f(xié)同作用和拮抗作用的定義建立在相加作用的定義基礎(chǔ)之上。因而問題的關(guān)鍵是“如何定義預(yù)期的相加效應(yīng)”？前面解釋了相加、協(xié)同和拮抗的定義，但仍有許多值得商榷之處。在聯(lián)合使用的各組成藥物均能產(chǎn)生某種效應(yīng)的情況下，人們通常預(yù)期產(chǎn)生的效應(yīng)超過任何

7、一種組成藥物的效應(yīng)，但如何區(qū)分這種預(yù)期的效應(yīng)增加和真實(shí)的相互作用迄今尚無統(tǒng)一意見。戴體俊認(rèn)為：聯(lián)合用藥后，是某一藥物還是所有合用藥物作用的增強(qiáng)（減弱）稱為協(xié)同（拮抗）？由于各藥物的效應(yīng)未必相等，就會(huì)出現(xiàn)難以定論的情況。如兩種藥物A和B，單獨(dú)應(yīng)用時(shí)EA=10，EB=5，顯然合用后EAB>15則為協(xié)同，EAB=15則為相加，而EAB<15則為拮抗，但對于EAB=8或EAB=13 則迄今仍未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。如果是三種或三種以上的藥物合用則情況更為復(fù)雜。三、相加作用（零相互作用）模型如前所述，相加作用是定義是藥物間相互作用究竟是協(xié)同還是拮抗的關(guān)鍵。長期以來關(guān)于如何確定相加作用一直存有爭論，至

8、今尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。1以作用機(jī)制為基礎(chǔ)的相加作用模型這是個(gè)很自然的選擇，藥物相互作用的本質(zhì)可能通過分析藥物的作用機(jī)制決定，并在此基礎(chǔ)上計(jì)算合并用藥后的“預(yù)期效應(yīng)”。例如通過了解藥物A、B 是否作用于同樣的受體、受體數(shù)目以及藥物與受體結(jié)合是否可逆等，可建立藥物的量效關(guān)系數(shù)學(xué)等式并計(jì)算預(yù)期的合并效應(yīng)，當(dāng)觀察效應(yīng)等于預(yù)期效應(yīng)時(shí)即為相加作用。依賴于藥物作用機(jī)制的相加作用模型，相互作用的定性依賴于對藥物作用機(jī)制的了解，隨著對藥物作用機(jī)制的理解變化，藥物間的相互作用可能在一段時(shí)間內(nèi)被認(rèn)為是協(xié)同，某一天又會(huì)判定為拮抗或相加。2經(jīng)驗(yàn)性的相加作用模型很顯然基于作用機(jī)制的相加作用模型不是判定藥物相互作用性質(zhì)的有效

9、方法，人們預(yù)期在作用機(jī)制未知的情況下，僅通過藥物效應(yīng)的測定去判斷藥物間相互作用的性質(zhì)，因?yàn)闇y量的藥物效應(yīng)并不會(huì)因?yàn)閷λ幬镒饔脵C(jī)制了解的變化而變化，而且通過測量效應(yīng)確定相互作用的性質(zhì)甚至適用于作用機(jī)制完全未知的藥物。這種情況下，相互作用的性質(zhì)可通過藥物合并使用后產(chǎn)生的效應(yīng)與組成藥物個(gè)體的量效關(guān)系的差異性決定，也就是說，根據(jù)組成藥物的量效關(guān)系曲線建立一個(gè)通用的、經(jīng)驗(yàn)性的相加作用（零相互作用）模型，并藉此確定藥物間相互作用的性質(zhì)。建議的方法和數(shù)學(xué)模型至少達(dá)10 數(shù)種之多，包括等效線法、效應(yīng)相加法、包絡(luò)線法、劑量相加法等等，其中獲得較多關(guān)注和支持者的相加作用經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ停阆嗷プ饔脭?shù)學(xué)模型， null r

10、eference model）包括Loewe 相加模型（Loewe additivity）和Bliss 獨(dú)立模型（Bliss independence），Chou T-C提出的質(zhì)量濃度模型（Law of mass action）盡管可歸于基于作用機(jī)制的相加模型，但在應(yīng)用于作用機(jī)制不明的藥物間相互作用定性研究時(shí)也得到了較多的準(zhǔn)確性驗(yàn)證。毫無疑問，不同的相加作用模型應(yīng)用于同樣的研究數(shù)據(jù)，可能得出不同的結(jié)論，而且每種方法都有積極的倡導(dǎo)者，因而多年來定性藥物相互作用的性質(zhì)時(shí)，方法學(xué)得選擇多取決于研究這個(gè)人的偏好、對方法學(xué)得熟悉程度，或者純粹考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)的便利性。在撰寫文獻(xiàn)綜述時(shí)，多數(shù)作者也僅僅羅列了方法

11、而對模型適用的環(huán)境描述甚少，也有研究者將不同的模型用于同樣的數(shù)據(jù)，認(rèn)為即使模型不確定，如果不同模型分析的結(jié)果相同則得出的結(jié)論可能是正確的。(a) Loewe相加模型公式1=d1/DX,1 d2/DX,2是這種模型的基礎(chǔ)，其中DX,1和DX,2是藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生X% 效應(yīng)的劑量或濃度，d1和d2是聯(lián)合應(yīng)用時(shí)藥物的劑量或濃度。(b) Bliss獨(dú)立模型數(shù)學(xué)公式可表達(dá)為E(d1,d2) = Ed1 Ed2-Ed1´Ed2，Ed1、Ed2和E(d1,d2)，分別是藥物1、藥物2 以及兩藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能產(chǎn)生的效應(yīng)。 Loewe 相加模型的通用性并未得到證實(shí)，其最初提出者Fraser 也未說明

12、其基本原理， Loewe對該法進(jìn)一步拓展。下列的假實(shí)驗(yàn)使得Loewe 相加模型得到了直覺上的贊同。如圖-1，假設(shè)將藥物A、B各1mg分裝入兩個(gè)注射器，研究第一個(gè)階段給予1mg藥物A產(chǎn)生的效應(yīng)為5%，第二階段給予1mg藥物B亦產(chǎn)生5%的效應(yīng)。第三階段A、B兩藥同時(shí)注入，如果研究結(jié)果表明實(shí)際產(chǎn)生的效應(yīng)為50%，如何判定A、B兩藥相互作用的性質(zhì)？圖-1 假想的A、B量效曲線的線性(左)和非線性(右)關(guān)系顯然，根據(jù)Loewe相加模型，結(jié)論是兩藥間表現(xiàn)為簡單的相加作用（零相互作用），而根據(jù)Bliss 獨(dú)立模型，則可判定為強(qiáng)烈的協(xié)同。Loewe 相加模型的誘人之處在于，假設(shè)兩種藥物本來就是同一種藥物，Lo

13、ewe 模型依然正確，而Bliss 模型則得出了錯(cuò)誤的結(jié)論（因?yàn)樗幬锊豢赡芘c其自身發(fā)生協(xié)同或拮抗作用）。然而，Bliss模型的支持者認(rèn)為以上情況僅是一個(gè)小的例外，而且兩種不同藥物作用于同樣受體非常少見，本來就不應(yīng)該使用Bliss 獨(dú)立模型判定相互作用的性質(zhì)。 (c) 簡單效應(yīng)相加模型也有許多作者認(rèn)為藥物間相加作用遵循簡單的效應(yīng)相加模型，即：E1,2=E1 E2，式中兩種藥物的合并效應(yīng)E1,2等于各組成藥物單獨(dú)作用(效應(yīng)，E1和E2)的代數(shù)和，這是最常犯的錯(cuò)誤。根據(jù)上式，相加作用通常根據(jù)簡單的數(shù)學(xué)公式1 1=2 進(jìn)行形象的描述和解釋：1 1>2 時(shí)為協(xié)同，而1 1<2時(shí)為拮抗。上述表

14、達(dá)雖然簡單、易懂，但實(shí)際上是錯(cuò)誤的。簡單效應(yīng)相加的錯(cuò)誤在于其首先假定藥物量效關(guān)系是線性的（圖-2 左），劑量加倍時(shí)必然效應(yīng)也加倍；然而量效關(guān)系一般表現(xiàn)為非線性(圖-2 右)，1mg 可產(chǎn)生5%的效應(yīng)，而2mg 產(chǎn)生的效應(yīng)則達(dá)到50%，如實(shí)際觀察到產(chǎn)生的效應(yīng)恰好是50%，則說明兩者間表現(xiàn)為簡單相加作用，而非協(xié)同。雖然我們平時(shí)也用一些線性關(guān)系式表達(dá)量效關(guān)系，但這些公式實(shí)際上也僅是量效曲線的一部分，多數(shù)情況下如圖-2 右中較為陡直的那部分，并沒有反映出量效曲線的全部特征。綜上，簡單效應(yīng)相加模型僅在藥物量效關(guān)系表現(xiàn)為線性時(shí)才能成立。 圖-2 量效曲線的線性(左)和非線性(右)關(guān)系左圖示兩藥的合并效應(yīng)等

15、于各自產(chǎn)生效應(yīng)的代數(shù)和，劑量加倍則效應(yīng)亦加倍，這僅在藥物量效關(guān)系為線性(直線)的情況下才能成立；右圖示當(dāng)量效關(guān)系為非線性時(shí)，劑量從1mg加倍至 2mg產(chǎn)生的效應(yīng)從5%增加到50%，再次加倍增產(chǎn)生的效應(yīng)增加到95%，如再次加倍則產(chǎn)生的效應(yīng)僅從95%增加到99%。鑒于關(guān)于相加模型的爭論迄今尚未有統(tǒng)一意見，1992年，Greco等六位來自藥理學(xué)、毒理學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域的專家在芬蘭拉普蘭就藥物合并應(yīng)用的相互作用定性達(dá)成所謂的 Sarriselkä 協(xié)議(表)。表 兩藥合用作用的相互作用定性如表所示，僅一種藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生特定的效應(yīng)，加入第二種藥物時(shí)效應(yīng)不變命名為 inertism，效應(yīng)增加則為協(xié)同，反之則為拮抗；如兩種藥物單獨(dú)應(yīng)用時(shí)均不產(chǎn)生效應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用后產(chǎn)生效應(yīng)則稱為coalism，聯(lián)合應(yīng)用后亦無效應(yīng)則稱為inertism。對于三種或三種以上藥物的相互作用沒有特異性的命名規(guī)則，這種情況下定量描述藥物相互作用的結(jié)果可能更為合適。