胰島素抵抗與認(rèn)知功能損害關(guān)系的神經(jīng)生化機(jī)制

1、胰島素抵抗與認(rèn)知功能損害關(guān)系的神經(jīng)生化機(jī)制         10-09-12 15:37:00     作者：第五永長(zhǎng)時(shí)晶    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  胰島素抵抗;認(rèn)知損害;神經(jīng)生化胰島素抵抗(IR)已被認(rèn)為是認(rèn)知損害的重要危險(xiǎn)因素，但其引起認(rèn)知損害的確切機(jī)制尚不明確。揭示IR如何促進(jìn)認(rèn)知損害形成，及其確切的神經(jīng)生化、分子遺傳機(jī)制對(duì)于認(rèn)知功能損害的防治極其重要。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于這方面的主要研究情況作一綜述。1

2、 IR與阿爾茨海默病(AD)病理改變及認(rèn)知功能損害1.1 胰島素及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)道通路異常 近年來(lái)，有研究者把以腦內(nèi)胰島素信號(hào)通路障礙、IR為主要特點(diǎn)的散發(fā)性癡呆稱為3型糖尿病1，2。3型糖尿病主要為腦內(nèi)胰島素功能障礙，伴有不同程度的外周IR。研究表明，在應(yīng)用胰島素滴注維持空腹血糖水平的“鉗夾試驗(yàn)”中，老年人對(duì)胰島素的需要量比青年人高1.8倍，而葡萄糖攝取量比青年人少40%，提示胰島細(xì)胞功能隨增齡而不斷下降，IR隨增齡而增加 。老年人長(zhǎng)期高血糖和高胰島素血癥，可進(jìn)一步加劇腦內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙3，4。由于與認(rèn)知功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)如海馬、內(nèi)嗅區(qū)、大腦皮層不僅存在高密度的胰島素受體，而且能產(chǎn)生局部胰島素，

3、故出現(xiàn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙就必然出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。向大鼠腦室內(nèi)注入小劑量鏈脲佐菌素(STZ)，使胰島素受體脫敏，可出現(xiàn)學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知行為的明顯缺陷，及能量代謝、膜磷脂成分、膽堿能和兒茶酚胺能功能異常5，這些變化與早期AD十分相似。由此可以認(rèn)為，胰島素及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與認(rèn)知功能密切相關(guān)。1.2 增加類淀粉蛋白的聚集 近年研究認(rèn)為，對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素可能在不同的階段有不同的影響，如在疾病急性期，胰島素可能通過(guò)信號(hào)途徑或其對(duì)糖代謝的影響提高認(rèn)知功能;在慢性期，如 2型糖尿病，胰島素增多(IR狀態(tài)下)可能抑制了胰島素降解酶(IDE)對(duì)類淀粉蛋白的識(shí)別，從而導(dǎo)致類淀粉蛋白緩慢堆積并誘導(dǎo)毒性淀粉基因的

4、表達(dá)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)胰島素可以通過(guò)調(diào)節(jié)淀粉樣蛋白(A)的釋放和清除而調(diào)節(jié)其水平6，有神經(jīng)毒性的A增加，促進(jìn)老年斑形成和神經(jīng)元退行性變。有研究表明，胰島素通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制使IDE水平上調(diào)。用胰島素處理海馬神經(jīng)元，結(jié)果使其IDE蛋白水平提高25%，同時(shí)使磷脂酰肌醇3(PI3)激酶活性提高，而PI3激酶抑制劑可以消除這種胰島素介導(dǎo)的IDE水平升高7。通過(guò)激活胰島素傳導(dǎo)通路增強(qiáng)PI3激酶活性可以使IDE水平上調(diào)，從而減少A沉積。新近研究認(rèn)為，IR時(shí)，外周的高胰島素血癥下調(diào)了胰島素向中樞組織的輸運(yùn)，腦組織胰島素水平下降。神經(jīng)元內(nèi)A釋放被抑制，IDE水平降低，進(jìn)一步促進(jìn)了神經(jīng)元內(nèi)A的堆積及寡聚化8。1.

5、3 調(diào)控N甲基D天門冬氨酸(NMDA)受體 胰島素可以通過(guò)調(diào)節(jié)長(zhǎng)時(shí)程強(qiáng)化作用(LTP)而影響學(xué)習(xí)和記憶功能。已經(jīng)證實(shí)胰島素可以促進(jìn)NMDA受體在細(xì)胞膜的表達(dá)9，而LTP可以通過(guò)激活NMDA受體被誘導(dǎo)。NMDA受體還可以增加神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流。這個(gè)級(jí)聯(lián)反應(yīng)可能增加鈣調(diào)節(jié)蛋白激酶(CaMK)和其他鈣依耐性酶，從而加強(qiáng)神經(jīng)元之間的突觸聯(lián)系10，而胰島素通過(guò)作用于NMDA受體的途徑，誘導(dǎo)LTP，從而加強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶功能。IR時(shí)，胰島素的生物學(xué)效能下降，這一途徑障礙則學(xué)習(xí)記憶功能下降。1.4 增加 tau 蛋白堆積和神經(jīng)纖維纏結(jié) 若破壞胰島素受體酪氨酸激酶信號(hào)途徑，則可導(dǎo)致海馬中異常磷酸化的 tau 蛋白

6、堆積11。過(guò)度磷酸化的tau蛋白在腦內(nèi)形成各種沉積物，引起神經(jīng)原損傷變性。胰島素可抑制糖原合成激酶3(GSK3)的活性，而GSK3可磷酸化tau蛋白、丙酮酸脫氫酶和糖原合成酶。胰島素不足或效應(yīng)下降時(shí)GSK3激活，促進(jìn)tau蛋白磷酸化，并使這兩種酶失活，影響能量代謝和乙酰膽堿合成。這些改變將促進(jìn)tau蛋白堆積及神經(jīng)纖維纏結(jié)等病理改變及神經(jīng)元凋亡12，而以上病理改變是導(dǎo)致AD認(rèn)知功能損害的主要機(jī)制。1.5 對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)元凋亡的影響 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)各種腦損傷時(shí)神經(jīng)元的修復(fù)和挽救退行性變神經(jīng)元的死亡有重要作用。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素家族成員，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NT)3、胰島素

7、等均可不同程度促進(jìn)膽堿能神經(jīng)元的存活、生長(zhǎng)、分化，保護(hù)受損的膽堿能神經(jīng)元并減輕其退化。BDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子不僅具有神經(jīng)保護(hù)功能，還參與突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶過(guò)程13，14。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子還通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)多種蛋白酶、激酶及其復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)，在抑制缺血、氧化應(yīng)激等誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過(guò)程中起著重要作用。在糖尿病海馬神經(jīng)元也可觀察到 DNA 斷裂、TUNEL 陽(yáng)性染色、Bax 及 caspase3 升高等細(xì)胞凋亡證據(jù)15。以神經(jīng)元凋亡為主，并伴細(xì)胞壞死導(dǎo)致的神經(jīng)元數(shù)目減少是發(fā)生認(rèn)知功能障礙和癡呆的重要原因之一。胰島素作為重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)于胰島素受體分布密集的神經(jīng)元有支持和保護(hù)作用。蛋白激酶B(Ak

8、t/PKB) 和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中兩個(gè)重要的環(huán)節(jié)，也是神經(jīng)存活信號(hào)通路的兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。糖尿病腦病時(shí)Akt/PKB和CREB在神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)下降，凋亡信號(hào)Bax2表達(dá)增高16。以上表明，2型糖尿病IR時(shí)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子功能下降，神經(jīng)元的修復(fù)、存活、生長(zhǎng)發(fā)育受到明顯影響，神經(jīng)元凋亡和退行性變可能是導(dǎo)致AD認(rèn)知損害的重要機(jī)制。另外，臨床上，Watson等17給予AD和輕度認(rèn)知損害的受試者胰島素增敏劑羅格列酮治療6個(gè)月，測(cè)試其延遲記憶和選擇注意時(shí)比給予安慰劑的受試者分?jǐn)?shù)高，顯示出羅格列酮對(duì)認(rèn)知功能具有較好的改善作用。另有研究人員對(duì) 2 610例平均年齡為74歲的代

9、謝綜合征患者分析發(fā)現(xiàn)，該組患者發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)性高出無(wú)代謝綜合征者 20%。當(dāng)同時(shí)伴有血中高水平的白介素6和C反應(yīng)蛋白時(shí)，該危險(xiǎn)性可高達(dá)66%。上述研究從臨床角度證明了IR與認(rèn)知功能損害的關(guān)系及潛在機(jī)制。2 IR與血管性癡呆(VD)認(rèn)知損害IR是老年缺血腦卒中患者認(rèn)知功能下降的重要危險(xiǎn)因素。在此其中，IR通過(guò)影響血管因素從而導(dǎo)致認(rèn)知損害是其重要的作用途徑。具體有以下幾個(gè)方面。2.1 醛糖還原酶活性增高，山梨醇通路激活 糖尿病及IR時(shí)醛糖還原酶(AR)活性明顯增強(qiáng)，可超過(guò)正常4倍以上，使山梨醇通路激活。由于山梨醇脫氫酶(SDH)的活性并不增強(qiáng)，使得過(guò)多的山梨醇在體內(nèi)長(zhǎng)期積聚。由此引起細(xì)胞內(nèi)高滲與水

10、腫狀態(tài)，繼而直接損害細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能，破壞胞內(nèi)蛋白質(zhì)成分及酶系統(tǒng)，使內(nèi)環(huán)境及代謝平衡遭到破壞，導(dǎo)致不可逆的病理?yè)p害和功能紊亂。神經(jīng)組織內(nèi)積聚后可導(dǎo)致肌醇的大量丟失，因此肌醇的丟失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能損害及認(rèn)知障礙。2.2 氧化應(yīng)激、蛋白非酶糖化與不可逆糖化終末產(chǎn)物 IR、高血糖導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的形成增多，在血管壁堆積的AGEs干擾內(nèi)源性NO合成和血管擴(kuò)張作用，AGEs的化學(xué)、細(xì)胞和組織效應(yīng)不僅導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，也加快了老化的相關(guān)性改變，在啟動(dòng)并加速動(dòng)脈粥樣硬化方面起著重要作用。低密度脂蛋白(LDL)的氧化修飾(oxLDL)減弱了其被受體的識(shí)別，減少了LDL的清除，導(dǎo)致LDL水平升高

11、。由此產(chǎn)生的氧化應(yīng)激及AGEs的形成能夠?qū)е绿悄虿〔l(fā)癥的發(fā)生，包括腦血管損傷和認(rèn)知障礙18。2.3 自由基產(chǎn)生過(guò)多與清除障礙 糖尿病及IR影響著自由基的形成。自由基對(duì)學(xué)習(xí)記憶的損害主要在于對(duì)細(xì)胞膜上不飽和脂肪酸的破壞和過(guò)氧化以及丙二醛(MDA)產(chǎn)生所致。MDA是自由基對(duì)生物細(xì)胞膜損傷后的主要代謝產(chǎn)物，與交鏈蛋白質(zhì)、脂類、核酸和糖類，引起生物膜變性和破壞。2.4 高凝狀態(tài) 除血小板功能及血流變異常之外，纖溶系統(tǒng)活性異常是發(fā)生腦血管損傷和認(rèn)知損害的重要因素。2型糖尿病IR患者血漿中纖溶酶原激活抑制物1(PAI1)活性明顯增強(qiáng)，因而使纖溶酶原活化受到抑制，纖溶酶減少，易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化與血栓形成。

12、胰島素和胰島素原可直接刺激PAI1的分泌增加，因此IR所致高胰島素血癥的2型糖尿病患者更易發(fā)生大血管病變及血管性認(rèn)知損害。2.5 高胰島素血癥促進(jìn)血管損傷 IR可導(dǎo)致高胰島素血癥。兩者是糖尿病大血管并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素。胰島素可增加腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈉水的重吸收，引起血容量增多，并興奮交感神經(jīng)活性，使小動(dòng)脈對(duì)內(nèi)源性升壓物質(zhì)如兒茶酚胺的敏感性加強(qiáng)，加上小動(dòng)脈內(nèi)游離鈣增加，使得外周阻力增高，從而導(dǎo)致血壓升高。胰島素還能刺激動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，并促使脂質(zhì)在平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中沉積。胰島素還可以促進(jìn)肝臟合成極低密度脂蛋白(VLDL)，且VLDL清除率減慢，由此導(dǎo)致高甘油三酯血癥?？梢奍R能促進(jìn)各種危險(xiǎn)因

13、素共同作用，進(jìn)而導(dǎo)致血管損傷及血管性認(rèn)知損害。2.6 血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)功能 糖尿病及IR時(shí)，由于慢性高血糖的毒性作用(腦微血管的數(shù)目減少、基底膜增厚等)，血腦屏障(BBB)的屏障作用和轉(zhuǎn)運(yùn)功能會(huì)發(fā)生改變。 BBB 結(jié)構(gòu)和功能的改變，影響到腦組織必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，在灌注壓降低或血流不暢時(shí)和易引起缺氧性腦損害，從而影響認(rèn)知功能。腦組織中胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)的增加，可能對(duì)正常的腦功能產(chǎn)生負(fù)面的影響。因此，糖尿病及IR時(shí)，BBB的轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙是影響認(rèn)知損害的重要原因。2.7 炎癥因子的作用 IR、動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)炎癥反應(yīng)的過(guò)程，IL2、IL6、TNF等諸多細(xì)胞因子參與其中。研究發(fā)現(xiàn)，VD病人血清IL2水平較正

14、常老年人群顯著升高，并和癡呆嚴(yán)重程度相關(guān)。VD病人較之于無(wú)智能障礙的腦卒中病人，腦脊液和血清IL6的水平都升高19。Jia等20的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)VD與AD病人之間，腦脊液的IL6水平無(wú)顯著性差異。研究表明，IL2能減弱海馬神經(jīng)元的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)現(xiàn)象，因此，其可能以此方式影響海馬的學(xué)習(xí)記憶過(guò)程。van Exel等研究發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)認(rèn)知障礙的老年人群中，血清TNF水平和認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)21。Tarkowski等22發(fā)現(xiàn)：鞘內(nèi)TNF水平在AD組顯著高于健康老年對(duì)照組，其水平和鞘內(nèi)硫酯水平呈顯著正相關(guān)，而鞘內(nèi)硫酯是白質(zhì)退化的標(biāo)志，推測(cè)TNF促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致白質(zhì)退化，影響VD的形成。由此可見，炎癥因子的作用可能是聯(lián)系IR與認(rèn)知功能損害之間的重要因素。2.8 遞質(zhì)功能紊亂 VD認(rèn)知功能障礙主要是由于