腫瘤分子靶向治療進(jìn)展

1、腫瘤分子靶向治療進(jìn)展 【關(guān)鍵詞】 腫瘤分子靶 對(duì)無(wú)法手術(shù)切除的腫瘤，化療和放療仍然是目前的一線治療方法，盡管隨著新一代化療藥物如紫杉醇、吉西他賓的應(yīng)用，患者的生存獲得一定益處，但大多數(shù)癌癥患者的預(yù)后仍較差。近數(shù)十年來(lái)化療主要使用細(xì)胞毒性藥物，研究人員一直在試圖尋找新的化療藥物以殺滅腫瘤細(xì)胞并盡可能減少對(duì)正常細(xì)胞的損害，盡管在這方面的研究耗費(fèi)巨大，但進(jìn)展卻非常緩慢。此外，機(jī)體對(duì)化療藥物的耐藥性也使其療效進(jìn)一步降低。由于多年來(lái)無(wú)法提高傳統(tǒng)治療方法的療效，使癌癥研究人員努力尋找一條治療癌癥的全新途徑。 近年來(lái)分子靶向治療研究取得重大進(jìn)展1，這些研究通過(guò)對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移通路的深入了解，發(fā)現(xiàn)了新的腫

2、瘤治療靶點(diǎn)，并進(jìn)一步促進(jìn)了靶向治療的發(fā)展，新的抗腫瘤藥物的數(shù)量不斷增加，在目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的抗腫瘤藥物中，有近一半是血管生成抑制劑。這些新藥物與傳統(tǒng)治療方法的結(jié)合有望成為治療腫瘤的有效手段，顯著提高腫瘤治療的療效。 1 血管生成與腫瘤發(fā)展 人類腫瘤大多數(shù)是上皮組織來(lái)源，正常上皮細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化是一個(gè)非常復(fù)雜的多步驟過(guò)程。所有腫瘤發(fā)生都需要有部分基因突變，通常需要涉及多種基因如原癌基因、抑癌基因以及調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的基因。一旦細(xì)胞失去對(duì)生長(zhǎng)與分裂的正?？刂?，就會(huì)大量增殖形成初始腫瘤灶，在這一階段腫瘤通常比較小，其營(yíng)養(yǎng)通常由臨近的血管彌散供應(yīng)，隨著腫瘤細(xì)胞數(shù)目的增加至107以上或腫瘤灶逐漸

3、增大至2 mm3時(shí)，彌散作用就不能滿足腫瘤的生長(zhǎng)需要2，癌腫開(kāi)始缺乏營(yíng)養(yǎng)成分如氧和葡萄糖，這時(shí)腫瘤內(nèi)部微環(huán)境中內(nèi)皮抑制因素與血管生成刺激因素之間的平衡打破，血管生成機(jī)制開(kāi)始啟動(dòng)，而這一機(jī)制與腫瘤的血管靶向治療密切相關(guān)3。盡管有證據(jù)表明這一機(jī)制可能與腫瘤細(xì)胞發(fā)展過(guò)程中的不可逆轉(zhuǎn)變有關(guān)， 腫瘤的生長(zhǎng)需要血管生成，抗血管生成可以成為有效的抗癌策略，這一觀點(diǎn)已經(jīng)提出多年，但直至20世紀(jì)90年代才由Folkman等學(xué)者大力提倡2,5，隨后關(guān)于血管生成的研究逐漸增多，并取得了關(guān)鍵性進(jìn)展。有兩個(gè)觀點(diǎn)促進(jìn)了腫瘤抗血管生成的研究，第一：健康成人一般新生血管較少，因此通常認(rèn)為抗血管生成副作用較小；第二：血管生成過(guò)

4、程中所涉及的內(nèi)皮細(xì)胞是正常細(xì)胞，不存在基因組不穩(wěn)定性，這就意味抗血管生成治療不太會(huì)產(chǎn)生耐藥性。許多癌癥引起的死亡是由于腫瘤發(fā)生了轉(zhuǎn)移，一旦腫瘤轉(zhuǎn)移超出局部區(qū)域，手術(shù)和放療就難以發(fā)揮作用而需要進(jìn)行全身系統(tǒng)性治療，Weidner等研究表明血管生成活性與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)6，抗血管生成可以將轉(zhuǎn)移性病灶作為重要作用靶點(diǎn)發(fā)揮療效。 大量研究證實(shí)VEGF是腫瘤血管生成調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因素7，VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞的特異性生長(zhǎng)因子，在血管生成活躍組織（如腫瘤、傷口、女性生殖道組織等）以外較少表達(dá)，因此VEGF可以作為抗血管生成的關(guān)鍵分子靶點(diǎn)。目前普遍認(rèn)為VEGF誘導(dǎo)血管生成是由VEGF與位于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGF受

5、體（VEGFR2）結(jié)合所介導(dǎo)，VEGF與VEGFR2結(jié)合后引起VEGFR2形成二聚體誘使酪氨酸激酶（TK）介導(dǎo)的磷酸化，并進(jìn)一步激活相關(guān)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Ferrara等研究表明VEGF的封閉型抗體可以抑制大鼠中人種植性腫瘤的生長(zhǎng)9，這一結(jié)果促進(jìn)了抗VEGF復(fù)合物作為抗癌藥物的發(fā)展，包括抗VEGF抗體如Bevacizumab（Avastin）以及抑制VEGFR2酪氨酸激酶活性的小分子制劑9,10。 3 新的抗腫瘤藥物的關(guān)鍵分子靶點(diǎn) 血管生成是目前研究的熱點(diǎn)，VEGF和VEGFR2都是靶向治療的關(guān)鍵分子，除此之外還存在其他新的抗癌藥物和靶向治療的關(guān)鍵分子如表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR (HER1)和

6、相關(guān)受體HER2、BcrAbl、cKit和CD20等11。目前臨床上已經(jīng)批準(zhǔn)或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的分子靶向藥物可以分為兩類：?jiǎn)慰寺】贵w和小分子TK酶抑制劑，單克隆抗體可以使特定癌細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的受體封閉12，而與TK酶活性有關(guān)的跨膜受體則是調(diào)節(jié)腫瘤或腫瘤血管生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)因子，TK酶抑制劑的作用位點(diǎn)就在TK酶與這些受體的ATP酶結(jié)合點(diǎn)上13。目前臨床上應(yīng)用的單克隆抗體有Bevacizumab（抗VEGF抗體）和Cetuximab（抗EGFR抗體）用于結(jié)直腸癌14、Herceptin(抗HER2抗體)用于乳腺癌15、Rituximab(抗CD20抗體)用于B細(xì)胞非霍杰金淋巴瘤16；小分子TK酶抑制劑有G

7、efitinib(Iressa EGFR抑制劑)用于非小細(xì)胞肺癌17、Glivec(cKit抑制劑)用于慢性粒細(xì)胞性白血病和胃腸道間質(zhì)瘤18。 分子靶向藥物具有選擇性作用，作用于單個(gè)靶點(diǎn)的藥物可能具有較好的耐受性9，因此增加了聯(lián)合用藥的可能，然而單靶點(diǎn)藥物的有效性更易導(dǎo)致腫瘤耐藥13，因此長(zhǎng)期抗腫瘤治療需要一種能作用于多條通路多個(gè)靶點(diǎn)的單分子藥物或多個(gè)單靶點(diǎn)藥物的序貫聯(lián)合應(yīng)用。前者例如ZD6474可以抑制腫瘤中兩條關(guān)鍵通路：VEGF依賴的腫瘤血管生成和VEGFR依賴的腫瘤細(xì)胞增殖19。分子靶向藥物還可以與其他抗癌方法如化療、放療等結(jié)合而沒(méi)有顯著增加毒性作用。 4 靶向治療的臨床應(yīng)用 分子靶向藥

8、物的臨床應(yīng)用或評(píng)價(jià)可以了解在多大程度上可以實(shí)現(xiàn)靶向治療的預(yù)期療效，最近Bevacizumab在晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的成功應(yīng)用證明了抗VEGF途徑治療作用，Hurwitz等比較了Bevacizumab聯(lián)合IFL方案(伊列替康、5FU和亞葉酸鈣)與單用IFL方案治療晚期結(jié)直腸癌患者的療效，Bevacizumab聯(lián)合IFL方案的中位生存期為20.3個(gè)月，而單用IFL方案的中位生存期為15.6個(gè)月20，這一結(jié)果不僅證明了VEGF信號(hào)通路可以作為癌癥治療的有效靶點(diǎn)，同時(shí)也證明了分子靶向治療在臨床上可以獲得較好療效，使患者能從中獲益，Bevacizumab和其他分子靶向藥物對(duì)早期腫瘤的作用還有待 臨床試驗(yàn)

9、證實(shí)Bevacizumab可以抑制但卻不能完全阻止腫瘤的生長(zhǎng)，抗血管生成治療為何無(wú)法獲得更為長(zhǎng)期的療效甚至是治愈腫瘤呢？這一問(wèn)題無(wú)疑非常復(fù)雜，一個(gè)可能的解釋是VEGF不是腫瘤產(chǎn)生的唯一的血管生成因子，事實(shí)上許多研究結(jié)果已經(jīng)表明多數(shù)腫瘤可以產(chǎn)生多種血管生成因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF1)、腫瘤壞死因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）等2324，腫瘤內(nèi)不同壓力因素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生不同的血管生成因子，例如缺氧可以誘使VEGF的產(chǎn)生25，而氧化劑除誘使VEGF產(chǎn)生外還可以誘使強(qiáng)烈血管生成劑IL8的產(chǎn)生26。Brown等研究表明在大鼠膀胱癌模型中，封閉型抗VEGF抗體可以使腫瘤縮小50%，而在大鼠飲用

10、水中同時(shí)加入氧化劑則可以使腫瘤消失27。 另一種引起關(guān)注的抗癌方法是腫瘤血管靶向治療28，作用靶點(diǎn)也是血管內(nèi)皮細(xì)胞，與抗血管生成治療相比其策略是破壞腫瘤血管而不是抑制新生血管形成，這兩種方法可以聯(lián)合使用，腫瘤血管靶向治療可以破壞腫瘤血管使腫瘤崩解，然后長(zhǎng)期使用抗血管生成藥物可以抑制腫瘤的再生長(zhǎng)。 能否給患者帶來(lái)臨床益處是評(píng)價(jià)任何一種靶向治療藥物成功與否的最終依據(jù)，在目前有關(guān)抗血管生成藥物的臨床試驗(yàn)中，需要有一種快速有效的生物標(biāo)志物來(lái)提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)以確定藥物的劑量并監(jiān)測(cè)臨床反應(yīng)。Miller等復(fù)習(xí)了一系列有關(guān)腫瘤血管顯影技術(shù)的文獻(xiàn)，腫瘤血管顯影技術(shù)包括正電子發(fā)射成像（PET）、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT

11、）、磁共振成像（MRI）、超聲和光顯影等，文獻(xiàn)指出這些方法目前已經(jīng)在臨床中使用并討論了哪些方法在監(jiān)測(cè)腫瘤治療反應(yīng)方面較為敏感，這些技術(shù)將成為評(píng)價(jià)新藥物臨床有效性的重要輔助工具29。 目前臨床上已經(jīng)有多種靶向治療藥物正在使用，既有針對(duì)腫瘤細(xì)胞的也有針對(duì)腫瘤血管的，然而分子靶向治療還存在很多挑戰(zhàn)，靶向治療的許多方面有待進(jìn)一步明確，包括治療方案的合理設(shè)計(jì)、如何與傳統(tǒng)抗腫瘤方法的聯(lián)合應(yīng)用、靶向治療藥物之間聯(lián)合應(yīng)用以及如何識(shí)別那些可能對(duì)靶向治療起作用的腫瘤類型和患者，以利于腫瘤患者的個(gè)體化治療。【參考文獻(xiàn)】 1Green MR. Tragenting targeted therapy. N Engl J

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