人工合成抗菌藥物

1、第四十三章第四十三章 人工合成抗菌藥人工合成抗菌藥第一節(jié)第一節(jié) 喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物( (quinolonesquinolones) ) 第一代第一代 萘啶酸萘啶酸 第二代第二代 吡哌酸吡哌酸 第三代第三代 氟喹諾酮類氟喹諾酮類第三代第三代 氟喹諾酮類氟喹諾酮類諾氟沙星諾氟沙星 (norfloxacin 氟哌酸氟哌酸)環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin氟嗪酸氟嗪酸)依諾沙星依諾沙星 (enoxacin )洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin)培氟沙星培氟沙星 (pefloxacin)氟羅沙星氟羅沙星 (fleroxacin)蘆氟沙

2、星蘆氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星司氟沙星 (sparfloxacin)曲伐沙星曲伐沙星 (trovafloxacin） 左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin)(1)抗菌譜廣：G-(綠膿),G+(金菌),結(jié) 核,支原體,衣原體,厭氧菌(2)無交叉耐藥性(自身和與其它)(3)口服吸收良好,體內(nèi)分布廣組織濃 度高,半衰期長,血漿蛋白結(jié)合率 低,尿中濃度高(4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、 前列腺、淋病及骨、關(guān)節(jié)、皮膚、 軟組織感染(5)不良反應(yīng)少:惡心、嘔吐、食欲減 退、皮疹、頭痛、眩暈.二、氟喹酮共同特性三、抗菌作用機(jī)制 1 抑制DNA螺旋酶,阻礙DNA合成而導(dǎo) 致細(xì)菌死

3、亡.因氟喹諾酮可與DNA 雙鏈中非配對堿基結(jié)合,抑制DNA 螺旋酶A亞單位,使DNA超螺旋結(jié)構(gòu) 不能封口,DNA單鏈暴露.導(dǎo)致mDNA 與蛋白合失控,細(xì)菌死亡. 2 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶IV IV 形 成正超螺旋DNA斷裂（-）ABCD封閉負(fù)超螺旋（-）1.1.與與DNADNA回旋酶回旋酶A A亞基結(jié)亞基結(jié)合合 G(-)G(-)抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶，阻礙DNA合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡作用機(jī)制作用機(jī)制2.2.與拓?fù)洚悩?gòu)酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶IV G(+)IV G(+)解環(huán)連解環(huán)連四、細(xì)菌耐藥機(jī)制(基因突變)(1) 細(xì)菌DNA螺旋酶改變(2) 細(xì)菌細(xì)胞膜孔蛋白通道改變(3) 胞漿膜上形成特殊的轉(zhuǎn)

4、運(yùn)通道 藥物泵出增多 口服吸收較好，血藥濃度較高口服吸收較好，血藥濃度較高 t t 1/21/2 較長，較長，3.5 7 3.5 7 h h 血漿蛋白結(jié)合率低血漿蛋白結(jié)合率低 體內(nèi)分布廣，體內(nèi)分布廣， 主要經(jīng)肝代謝，腎排泄差異較大主要經(jīng)肝代謝，腎排泄差異較大六、臨床用途 1 泌尿道感染 前列腺炎 2 呼吸系統(tǒng)感染 肺炎 3 腸道感染與傷寒 痢疾 胃腸炎少且輕微少且輕微有胃腸反應(yīng)、有胃腸反應(yīng)、CNS興奮癥狀、過敏反應(yīng)、軟興奮癥狀、過敏反應(yīng)、軟骨損害骨損害 抗酸藥可減少抗酸藥可減少 其生物利用度其生物利用度 依諾沙星、環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝依諾沙星、環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝 與非甾體類抗炎藥（阿司匹林）

5、增加其中樞與非甾體類抗炎藥（阿司匹林）增加其中樞毒性反應(yīng)毒性反應(yīng) 因抑制因抑制GABAGABA與其受體結(jié)合與其受體結(jié)合 諾氟沙星諾氟沙星 (norfloxacin) 用于泌尿系和腸道感染用于泌尿系和腸道感染環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星(ciprofloxacin) 應(yīng)用廣應(yīng)用廣 抗菌活性強(qiáng)抗菌活性強(qiáng) 用于用于G G- -、耐藥菌株感染、耐藥菌株感染氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin) 用于全身感染用于全身感染洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin) 和氟羅沙星和氟羅沙星(fleroxacin) 抗菌譜廣抗菌譜廣 抗菌活性強(qiáng)抗菌活性強(qiáng) 口服吸收好口服吸收好司氟沙星司氟沙星(sparfloxacin)

6、主要對主要對G G- - 、G G+ + 用于耐藥菌株感染用于耐藥菌株感染最早出現(xiàn)的人工合成抗菌藥最早出現(xiàn)的人工合成抗菌藥 甲氧芐啶的增效作用甲氧芐啶的增效作用 影響葉酸代謝影響葉酸代謝 抗菌譜抗菌譜 抗菌范圍廣,具有抑菌作用,敏感菌有:(1)對G+、G-球菌,大部分G-桿菌、溶血 性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌 、淋球菌、志賀菌屬、大腸桿菌、 傷寒桿菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌(2)其它:少數(shù)真菌、衣原體、原蟲 （瘧原蟲、弓形體）有效. 抗菌特點(diǎn)抗菌特點(diǎn) 1.為慢效抑制劑2.必須足量足程,首次加倍3.易受膿液壞死組織或普魯卡因代產(chǎn) 物PABA的影響,使磺胺藥效下降,故 在局部感染應(yīng)清創(chuàng)排膿,且不應(yīng)

7、與普 魯卡因合用.4.哺乳動物可利用外原性葉酸,故對人 毒性小.三、抗藥性三、抗藥性 較易產(chǎn)生,磺胺藥之間有交叉抗藥性,產(chǎn)生機(jī)制是與細(xì)菌改變代謝途徑有關(guān).短效短效磺胺異惡唑磺胺異惡唑(SIZ) (SIZ) 尿路感染尿路感染長效長效磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶(SMD) (SMD) 少用少用中效中效磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)(SD)和磺胺甲惡唑和磺胺甲惡唑( (SMZ)SMZ) SD 流腦首選流腦首選 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感泌尿道、消化道和呼吸道感染染 與甲氧芐啶合用與甲氧芐啶合用 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶( (sulfasalazinesulfasalazine) ) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治

8、療非特異性抗炎、抗菌、免疫抑制，治療非特異性結(jié)腸炎結(jié)腸炎 磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶銀(SD-Ag)(SD-Ag)和磺胺米隆和磺胺米隆( (SML) SML) 燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染 磺胺醋?；前反柞? (SA) SA) 無刺激性、穿透力強(qiáng)，治療眼疾無刺激性、穿透力強(qiáng)，治療眼疾五、體內(nèi)過程五、體內(nèi)過程1.吸收: 用于全身性感染的藥物,口服后吸收迅速而完全,4小時達(dá)高峰,難吸收藥物,腸道內(nèi)濃度高,可用于腸道感染.2.分布：吸收后,全身各組織和體液均 可分布(1)游離型(有抗菌作用) (2)結(jié)合型(喪失作用,不透過血腦 屏障 ,血清蛋白結(jié)合多,不易從腎排出.3.代謝:磺胺主要在肝

9、內(nèi)代謝,主要 是磺胺乙?；?乙?；幕前?可喪 失抗菌作用,且乙?；锶芙舛冉?低,在腎小管中尤其尿液呈酸性時 易析結(jié)晶.4.排泄:以原形或乙?；飶哪I排出六六 不良反應(yīng)及其防治不良反應(yīng)及其防治 （一）腎臟損害 磺胺類藥物原形或其乙?；锶芙舛鹊?在尿液呈酸性時,在腎小管內(nèi)更易析出結(jié)晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿閉等癥狀. SD、SMZSIZ1.堿化尿液(加等量NaHCO3),多飲水增 加藥物在尿中的溶解度和排泄2.聯(lián)合用藥 3.避免長期,定期查尿:如有結(jié)晶尿則停藥4.老年腎功能不良,脫水、少尿及休克 病人慎用 預(yù)防措施: 多為皮疹、藥熱、哮喘、剝 脫性皮炎,輕者停藥或用抗組胺藥,重者 宜用糖皮

10、質(zhì)激素.（二）過敏反應(yīng):1. G-6-PD缺乏可致溶血性貧血2. 大量使用可致粒細(xì)胞減少,血小板減少, 3 新生兒黃疸(幼兒肝功能不完善,解毒能 力差;處理血中游離膽紅素差,磺胺與膽 紅素競爭與血漿蛋白結(jié)合,使血中游離 膽紅素增多.) 預(yù)防:G-6-PD缺乏、孕婦、早產(chǎn)兒、 新生兒不宜用（三）造血系統(tǒng)影響 （四）其它:惡心、嘔吐、眩暈、頭痛（五）神經(jīng)中樞癥狀 頭暈 乏力七、臨床應(yīng)用及制劑的選擇七、臨床應(yīng)用及制劑的選擇1.流腦 首選SD(抗菌效力強(qiáng),血清蛋結(jié)合率 低,腦脊液濃度高)重者加青霉素或 氯霉素靜滴2.泌尿道感染:SIZ,SMZ (抗菌作用強(qiáng),口服吸收快,排泄快, 尿中濃度中,溶解度大,

11、乙?；实?3.呼吸道感染:SD,SMZ 抗菌作用強(qiáng),體內(nèi)乙?；实?游離 型多4.腸道感染:(菌痢、腸炎) 口服難吸收,腸道濃度高5.鼠疫:SD+鏈霉素6.局部軟組織或創(chuàng)面感染(如燒傷)： SD-Ag對綠膿桿菌作用強(qiáng),具有收斂 作用,刺激小 SML(甲磺天膿)不受 PABA膿液影響7.眼部疾患(沙眼、結(jié)膜炎)： SA中性,刺激性小,穿透力強(qiáng) 甲氧芐啶(TMP) 又稱磺胺增效劑 作用及應(yīng)用作用及應(yīng)用 抗菌譜與磺胺類相似而較強(qiáng),單用易產(chǎn)生抗藥性,故常與磺胺藥合用 原理原理 (1)能選擇性地抑制二氫葉酸還原酶,使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸,阻止細(xì)菌核酸的合成而。 (2)與磺胺合用,可使菌體葉酸遭雙

12、重阻斷,作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍,且減少用藥劑量并降低抗藥性,使抑菌變?yōu)闅⒕?(3)臨床上常與SMZ用,兩者除雙重阻斷作用外,因體內(nèi)過程,半衰期大致相同,血濃度穩(wěn)定,可以發(fā)生協(xié)同作用. (4)可與抗生素如慶大霉素、四環(huán)素合用,也有增強(qiáng)作用 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 一般副作用小,長期應(yīng)用因抑制葉酸代謝，可引起粒細(xì)胞性減少、血小板減少和巨幼紅細(xì)胞性貧血，可用甲酰四氫葉酸防治. 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 常與SMZ和SD合用,治療呼吸道、泌尿道、腸道感染，以及腦膜炎、敗血癥、傷寒、副傷寒( (呋喃坦啶，呋喃坦啶，nitrofurantoinnitrofurantoin） 治療泌尿道感染，酸性環(huán)境中作用增治療泌尿道感染，酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)強(qiáng)( (