原料藥質(zhì)量研究內(nèi)容分

1、原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容（zhuantie ）原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容原料藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進行。原料藥的一 般研究工程包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。1、性狀1.1 外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性等外觀、色澤、臭、味，結(jié)晶性等為藥 物的一般性狀，應(yīng)予以考察，并應(yīng)注意在貯存期內(nèi)是否發(fā)生變化，如有變化，應(yīng) 如實描述，如遇光變色、易吸濕、風(fēng)化、揮發(fā)等情況。1.2 溶解度通?？疾焖幬镌谒俺Ｓ萌軇ㄅc該藥物溶解特性密切相關(guān)的、配制制 劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。1.3 熔點或熔距熔點或熔距是已知結(jié)構(gòu)的化學(xué)原料藥的重要物理常數(shù)之一，熔點或熔距 數(shù)據(jù)是

2、鑒別和檢查該原料藥的純度指標之一。常溫下呈固體狀態(tài)的原料藥應(yīng)考察 其熔點或受熱后的熔融、分解、軟化等情況。結(jié)晶性原料藥一般應(yīng)有明確的熔點， 對熔點難以判斷或熔融同時分解的品種應(yīng)同時采用熱分析方法進行比較研究。1.4 旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光學(xué)活性化合物固有特性及其純度的指標。對這類藥物，應(yīng)考察其旋光性質(zhì)（采用不同的溶劑），并測定旋光度或比旋度。1.5 吸收系數(shù)化合物對光的選擇性吸收及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)，是該化合 物的物理常數(shù)之一，也是原料藥質(zhì)量研究的一個重要工程。 藥物的吸收系數(shù)應(yīng)至 少用五臺不同型號的儀器，按照規(guī)范的方法測定，并對結(jié)果進行統(tǒng)計處理。1.6 其他相對密度

3、：相對密度可反映物質(zhì)的純度。純物質(zhì)的相對密度在特定條件 下為不變的常數(shù)。若純度不夠，則其相對密度的測定值會隨著純度的變化而改。 液體原料藥應(yīng)考察其相對密度。凝點：凝點系指一種物質(zhì)由液體凝結(jié)為固體時， 在短時間內(nèi)停留不變的 最高溫度。物質(zhì)的純度變更，凝點亦隨之改變。液體原料藥應(yīng)考察其是否具有一 定的凝點。儲程：某些液體藥物具有一定的儲程，測定儲程可以區(qū)別或檢查藥物 的純雜程度。折光率：對于液體藥物，尤其是植物精油，利用折光率數(shù)值可以區(qū)別不 同的油類或檢查某些藥物的純雜程度。黏度：黏度是指流體對流動的阻抗能力。測定液體藥物或藥物溶液的黏 度可以區(qū)別或檢查其純度。碘佰、酸值、皂化值、羥值等：是脂肪與

4、脂肪油類藥物的重要理化性質(zhì) 指標，在此類藥物的質(zhì)量研究中應(yīng)予以研究考察。2、鑒別原料藥的鑒別實驗要采用專屬性強，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡便的 方法，常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法。2.1 化學(xué)反應(yīng)法化學(xué)反應(yīng)法的主要原理是選擇功能團專屬的化學(xué)反應(yīng)進行鑒別。包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類的離子反應(yīng)等。2.2 色譜法色譜法主要包括氣相色譜法 (Gas Chromatography. GC)、高效液相 色譜法(High Performance Liquid Chromatography. HPLC)和薄層色譜法(T hin Layer Chromatography. TLC)等。可采用GC法、

5、HPLC法的保留時間及 TLC法的比移值(Rf)及顏色等進行鑒別。2.3 光譜法常用的光譜法有紅外吸收光譜法(Infrared Spectroscopy. IR)和紫外 -可見吸收光譜法(Ultraviolet-visible Absorption Spectra. UV)。紫外法應(yīng)規(guī) 定在指定溶劑中的最大吸收波長， 必要時，規(guī)定最小吸收波長；或規(guī)定幾個最大 吸收波長處的吸收度比值或特定波長處的吸收度，以提高鑒別的專屬性。1.2 查檢查工程通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個方面的內(nèi)容。藥品按既 定的工藝生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，包括工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等，因此

6、要進行質(zhì)量研究，并結(jié)合實際制訂出能真實反 映藥品質(zhì)量的雜質(zhì)控制工程，以保證藥品的安全有效。3.1 一般雜質(zhì)一般雜質(zhì)檢查包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、神鹽、熾灼殘渣等。對一 般雜質(zhì)，試制產(chǎn)品在檢驗時應(yīng)配制不同濃度系列的對照液，考察多批數(shù)據(jù)，確定所含雜質(zhì)的范圍。1.3 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥品質(zhì)量研究中關(guān)鍵性 的工程之一，其含量是反映藥品純度的直接指標。對藥品的純度要求，應(yīng)基于安 全性和生產(chǎn)實際情況兩方面的考慮，因此，允許含限定量無害的或低毒的共存物， 但對有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴格控制。毒性雜質(zhì)的確認主要依據(jù)

7、安全性實驗資料或文獻資 料。與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，亦被認為是毒性雜質(zhì)。1.4 有機溶劑殘留由于某些有機溶劑具有致癌、致突變、有害健康、以及危害環(huán)境等特性， 而且有機溶劑殘留亦在一定程度上反映精制等后處理工藝的可行性， 故應(yīng)對生產(chǎn) 工藝中使用的有機溶劑在藥品中的殘留量進行研究。具體內(nèi)容可參閱 化學(xué)藥物 有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則1.5 晶型許多藥物具有多晶型現(xiàn)象。因物質(zhì)的晶型不同，其物理性質(zhì)會有不同， 并可能對生物利用度和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，故應(yīng)對結(jié)晶性藥物的晶型進行考察研 究，確定是否存在多品型現(xiàn)象；尤其對難溶性藥物，具晶型如果有可能影響藥品 的有效性、安全性及穩(wěn)定性時，則必須進行晶

8、型的研究。晶型檢查通常采用熔點、 紅外吸收光譜、粉末X-射線衍射、熱分析等方法。對于具有多晶型現(xiàn)象的藥物， 應(yīng)確定其有效晶型，并對無效晶型進行控制。1.6 粒度用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥， 其粒度對生物利用度、溶出度 和穩(wěn)定性均有較大的影響，必要時需測定粒度，檢查原料藥的粒度分布，并規(guī)定 其限度。1.7 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度是原料藥質(zhì)量控制的重要指標， 通 常應(yīng)作此二項檢查，特別是制備注射劑用的原料藥。1.8 干燥失重和水分此二項為原料藥常規(guī)的檢查工程。含結(jié)晶水的藥物通常測定水分，再結(jié) 合其他實驗研究確定所含結(jié)晶水的數(shù)目。質(zhì)量研究中一般應(yīng)

9、同時進行干燥失重檢 查和水分測定，并將二者的測定結(jié)果進行比較。1.9 異構(gòu)體異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等。由于不同的異構(gòu)體可能具有不 同的藥效或生物有效性，甚至產(chǎn)生相反的藥理活性，因此，須作不同異構(gòu)體的檢 查。具有順、反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其異構(gòu)體。單一光學(xué)活性的藥物應(yīng)檢查 其光學(xué)異構(gòu)體，如對映體雜質(zhì)檢查。1.10 其他根據(jù)研究品種的具體情況，以及工藝和貯藏過程中發(fā)生的變化，有針對 性地設(shè)置檢查研究工程。如聚合物藥物檢查平均分子量等?？股仡愃幬锘蚬┳⑸溆玫脑纤帲o菌粉末直接分裝），必要時檢查 異常毒性、細菌內(nèi)毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無菌等。1.11 （效價）測定凡用理化方法測定藥品含

10、量的稱為含量測定”，凡以生物學(xué)方法或酶化 學(xué)方法測定藥品效價的稱為效價測定：化學(xué)原料藥的含量（效價）測定是評價藥品質(zhì)量的主要指標之一， 應(yīng)選 擇適當(dāng)?shù)姆椒▽υ纤幍暮浚ㄐr）進行研究。（二）原料要質(zhì)量研究的一般內(nèi)容原料藥質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的基礎(chǔ)上進行。原料藥的一般 研究工程包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。1 .性狀1.1、 外觀、色澤、嗅、味、結(jié)晶性、引濕性等外觀、色澤、嗅、味、結(jié)晶性、引濕性等為藥物的一般性狀，應(yīng)予以考 察，并應(yīng)注意在貯存期間是否發(fā)生變化，如有變化，應(yīng)如實描述，如遇光變色、 易吸濕、風(fēng)化、揮發(fā)等情況。1.2、 溶解度通?？疾焖幬镌谒屑俺Ｓ萌軇ㄅc該藥

11、物溶解特性密切相關(guān)、配制制 劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。1.3、 熔點或熔距熔點或熔距是已知結(jié)果化學(xué)原料藥的一個重要的物理常數(shù)，熔點或熔距 數(shù)據(jù)是鑒別或檢查該原料藥的純度指標之一。 常溫下呈固體狀態(tài)的原料藥應(yīng)考察 其熔點或受熱后的熔融、分解、軟化等情況、結(jié)晶性原料藥應(yīng)有明確的熔點，對 熔點難以判斷或熔融同時分解的品種應(yīng)同時采用熱分析方法進行比較研究。1.4、 旋光度或比旋度是反映具有光學(xué)活性化合物固有特性及其純度的指標。對這類物質(zhì)，應(yīng) 采用不同的溶劑考察其選光性質(zhì)，并測定旋光度或比旋度。1.5、 吸收系數(shù)化合物對紫外可見光的選擇性吸收及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)， 是該

12、化合物的物理常數(shù)之一，應(yīng)進行研究。1.6、 其它相對密度：可反映物質(zhì)的純度。純物質(zhì)的相對密度在特定條件下為不變 的常數(shù)。若純度不夠，其相對密度的測定值會隨著稱度的變化而改變。液體原料藥應(yīng)考察其相對密度。凝點：是指一種物質(zhì)有液體凝結(jié)成固體時，在短時間內(nèi)停留不變的最高 溫度。物質(zhì)的純度變更，凝點亦隨之改變。液體原料藥應(yīng)考察其是否具有一定的 凝點。儲程：某些液體藥物具有一定的儲程，測定儲程可以區(qū)別或檢查藥物的 純雜程度。折光率：對于液體藥物，尤其時植物精油，利用折光率數(shù)值可以區(qū)別不 同的油類或檢查某些藥物的純雜程度。粘度：流體對流動的阻抗能力。測定液體藥物或藥物溶液的粘度可以區(qū) 別或檢查其純度。碘佰

13、、酸值、羥值、皂化值等：時脂肪與脂肪油類藥物的重要理化指標。 在此藥物質(zhì)量研究中應(yīng)進行研究。2 .鑒別原料藥的鑒別實驗藥采用專屬性強，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡便的 方法，常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法。2.1、 化學(xué)反應(yīng)法主要原理是選擇官能團專屬的化學(xué)反應(yīng)進行鑒別。包括顯色反應(yīng)、沉淀 反應(yīng)、鹽類的離子反應(yīng)。2.2、 色譜法包括氣相色譜法、高效液相色譜法、和薄層色譜法等。可采用氣相法、 液相法的保留時間及薄層的比移值和顯色進行鑒別。2.3、 光譜法有紅外光譜和uv法。紅外吸收光譜法是原料藥鑒別實驗的重要方法， 應(yīng)注意根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)闹茦臃椒ā?UV法應(yīng)規(guī)定在指定溶劑中的最大 吸

14、收波長，必要時，規(guī)定最小吸收波長；或規(guī)定幾個最大吸收波長處的吸光度或 特定波長處的吸光度，以提高鑒別的專屬性。3、檢查檢查工程通常應(yīng)考察安全性、有效性和純度三個方面的內(nèi)容。藥物按既 定的工藝生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，包括工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等，因此要進行質(zhì)量研究，并結(jié)合實際制定出能真實反 應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)量的雜質(zhì)控制工程，以保證藥品的安全有效。3.1、 一般雜質(zhì)一般雜質(zhì)包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、神鹽、熾灼殘渣等。對一般雜 質(zhì)，試制產(chǎn)品在檢驗時應(yīng)根據(jù)各項實驗的反應(yīng)靈敏度配制不同濃度系列的對照溶 液，考察多批數(shù)據(jù)，確定所含雜質(zhì)的含量。3.2、 有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中

15、帶入的起始原料、中間體、聚合體、負反應(yīng)產(chǎn)物， 以及貯藏過程中的中間產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的工程之 一，其含量是反應(yīng)藥物純度的直接指標。 對藥物的純度要求，應(yīng)基于安全性和生 產(chǎn)實際情況兩方面的考慮，因此，允許含一定量的無害或低毒的共存物， 但對有 毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴格控制。毒性雜質(zhì)的確認主要依據(jù)安全性實驗資料或文獻資料。與 已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，已被認為是毒性雜質(zhì)。具體內(nèi)容可參閱化學(xué)藥物 雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。3.3、 殘留溶劑由于某些有機溶劑具有致癌、致突變，有害健康、以及危害環(huán)境等特性， 且殘留溶劑亦在一定程度上反應(yīng)精制后處理工藝的可行性，故應(yīng)對生產(chǎn)工藝中使 用的有機溶

16、劑在藥物中的殘留量進行研究， 具體內(nèi)容可參閱化學(xué)藥物有機溶劑殘 留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。3.4、 晶型許多藥物具有多晶型現(xiàn)象。因物質(zhì)的晶型不同，其物理性質(zhì)會有不同， 并可能對生物利用度和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響， 故應(yīng)對結(jié)晶性藥物進行研究，確定是否 存在多晶型現(xiàn)象；尤其對難溶性藥物，具晶型如果有可能影響藥物的有效性， 安 全性及穩(wěn)定性時，則必須進行其晶型的研究。晶型檢查通常采用熔點、紅外吸收 光譜、粉末X-射線衍射、熱分析等方法。對于多晶型現(xiàn)象，且為晶型選型性藥 物，應(yīng)確定其有效晶型，并對無效晶型進行控制。3.5、 粒度用于制備固體制劑或混懸性的難溶性原料藥，其粒度對生物利用度、溶 出度和穩(wěn)定性有較大的影響時，應(yīng)檢查原料藥的粒度分布，并規(guī)定其限度。3.6、 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度是原料藥質(zhì)量控制的主要指標。通常應(yīng)作出此兩項檢查，特別是制備注 射劑用的原料藥。3.7、 干燥失重和水分此兩項為原料藥常規(guī)的檢查工程。含結(jié)晶水的藥物應(yīng)測定水分，再結(jié)合 其它實驗研究確定所含結(jié)晶水的數(shù)目。質(zhì)量研究中一般應(yīng)同時進行干燥失重檢查 和水分測定，并將兩者的測定結(jié)果進行比較。3.8、 異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等，由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的生 物活性或藥代動力學(xué)性質(zhì)，因此，須進行異構(gòu)體的檢查。具有順反異構(gòu)體