硫酸氫氯吡格雷片開發(fā)報(bào)告

1、硫酸氫氯毗格雷片開發(fā)報(bào)告（化藥六類）2英文名稱：ClopidogrelBisulfateTablets化學(xué)名稱：S（+）-2-（2-氯苯基）-2-（4,5,6,7-四氫嚷吩3,2-c并毗嚏-5）乙酸甲酯硫酸氫鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：G6Hi6ClNQS?HSO分子量：419.91【性狀】本品為白色或類白色片?！具m應(yīng)癥】預(yù)防和治療因血小板高聚集狀態(tài)引起的心、腦及其它動(dòng)脈的循環(huán)障礙疾病?！疽?guī)格】波立維 75mg 泰嘉 25mg【用法用量】口服，可與食物同服也可單獨(dú)服用。每日一次，每次二片。一、基本情況氯毗格雷是一種血小板聚集抑制劑。1997 年 11 月 17 日，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批

2、準(zhǔn)賽諾菲-安萬(wàn)特公司的 Plavix（“波利維”）用于心梗后、卒中后和確診的外周動(dòng)脈疾病（PAD。1999 年美國(guó)心臟學(xué)院及美國(guó)心臟協(xié)會(huì)關(guān)于 AMI 的指導(dǎo)總則中提出由于氯毗格雷的安全范圍大，應(yīng)取代嚷氯匹嚏，推薦用于阿司匹林過(guò)敏或耐藥性差的患者。2002 年 10 月，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì) （AC （yAHA在 Circulation 上公布了聯(lián)合應(yīng)用氯毗格雷和阿司匹林治療不穩(wěn)定心絞痛或者非 Q 波心肌梗塞的修訂指南。它能選擇性地抑制 ADP 與血小板受體的結(jié)合，隨后抑制激活 ADP 與糖蛋白 GPIIb/IIIa復(fù)合物，從而抑制血小板的聚集。也可抑制非 ADP 引起的血小板聚集，不影

3、響磷酸二酯酶的活性。氯毗格雷通過(guò)不可逆地改變血小板 ADP 受體，使血小板的壽命受到影響。作為嚷氯匹定的乙酸衍生物，氯毗格雷具有療效強(qiáng)、費(fèi)用低、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，主要用于治療動(dòng)脈粥狀硬化疾病、急性冠脈綜合癥、預(yù)防冠脈內(nèi)支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。氯毗格雷是氯節(jié)毗嚏的下一代產(chǎn)品，毒副作用較輕，對(duì)于阿司匹林不能耐受病人較為適合。據(jù)報(bào)道其療效優(yōu)于同類產(chǎn)品，且安全性高，耐受性佳。二、市場(chǎng)情況國(guó)際市場(chǎng)心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。有研究表明，在全球 8 個(gè)主要地區(qū)包括發(fā)達(dá)和發(fā)展中國(guó)家的調(diào)查顯示，缺血性心臟病和腦血管疾病已成為主要的致死原因。如在美國(guó)，心血管疾病遠(yuǎn)超過(guò)癌癥

4、，占全部死亡的 42%成為主要死因。在動(dòng)脈粥樣斑塊引發(fā)血栓形成導(dǎo)致的急性血栓性心腦血管事件的發(fā)病機(jī)制中，血小板起了中心作用，這種作用已得到充分的研究。硫酸氯毗格雷在這一領(lǐng)域療效和安全性兩者皆備藥物中的表現(xiàn)突出。2005 年，賽諾菲-安萬(wàn)特公司的 Plavix（“波利維”），全球銷售額達(dá) 59 億美元，在全球暢銷藥百?gòu)?qiáng)榜中列單產(chǎn)品銷售額第 2 位。2006 年在該榜中下降至第 4 位，全球銷售 58通用用名稱：硫酸氫氯毗格雷片曾用名稱：硫酸氯毗格雷片3億美元，比 2005 年下降 3.4%,占全球藥品銷售的 1.0%。波立維 2006 年在美國(guó)非專利藥零售市場(chǎng) 200 強(qiáng)中位列地 13 位，銷售

5、額為 6.34 億美元。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)氯毗格雷 2001 年氯毗格雷進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，2004 年進(jìn)入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄乙類，目前為我國(guó)抗凝血類藥物中市場(chǎng)份額最大的一個(gè)產(chǎn)品。通過(guò)下表可以看出，目前硫酸氯毗格雷片在全國(guó)的規(guī)模已經(jīng)超過(guò)了 12 億。表 1 氯毗格雷國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模估算20032004200520062007硫夠瓦毗格雷全國(guó)死時(shí)家政府辦醫(yī)院硫夠瓦毗格雷全國(guó)死時(shí)家政府辦醫(yī)院推總購(gòu)藥金額推總購(gòu)藥金額（億元）億元）1.611.613.064.743.064.749.789.781212 龐龐估算方法略氯毗格雷近年來(lái)用藥金額呈直線上升狀態(tài)，2004-2007 年年平均增長(zhǎng)率為 91.35%

6、,增長(zhǎng)速度較快。雖然 2007 年增長(zhǎng)速度較小，但是仍然接近 70%這表明氯毗格雷的市場(chǎng)規(guī)?？臻g還是很大的。盡管近 5 年來(lái)抗血栓市場(chǎng)以平均 25%A 上的速度增長(zhǎng)，但氯毗格雷每年近乎一倍的增長(zhǎng)速度，使得它自 2004 年起牢牢占領(lǐng)血栓市場(chǎng)頭把交椅的位置。年硫酸氯毗格雷在抽樣醫(yī)院購(gòu)藥金額數(shù)量變化情況氯毗格雷銷售金額增長(zhǎng)率即。4年20噓年那此年2007增長(zhǎng)率增長(zhǎng)率124.15%56.69%113.74%6955%硫酸氯毗格雷片近幾年銷售金額增長(zhǎng)很快，從 06 年開始增長(zhǎng)速度放緩，但是仍然保持增長(zhǎng)。筆者分析這可能與氯毗格雷的治療效力較低有關(guān)。而由禮來(lái)公司和 Sankyo 公司開發(fā)的 Prasugr

7、el 抑制血小板聚集的能力更強(qiáng)、更有效，可以預(yù)測(cè)它將從氯毗格雷那里奪走一部分市場(chǎng)份額。QT&充占昌.07SS常07X景宇盲昌審巖Sb7q莒00?b7己昌071圖 12004-2007表 12004-20074圖 2 硫酸氯毗格雷金額與增長(zhǎng)率變化曲線圖生產(chǎn)企業(yè)分析SFDAft 準(zhǔn)的生產(chǎn)廠家:批準(zhǔn)文號(hào)商品名規(guī)格劑型生廣廠家批準(zhǔn)日期國(guó)藥準(zhǔn)字 20056410波立維75mg片劑杭州賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司2005-7-15國(guó)藥準(zhǔn)字 20000542泰晶25mg片劑深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司2002-8-16國(guó)藥準(zhǔn)字 H20000541-原料藥深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司2002-08-16從

8、藥監(jiān)局的數(shù)據(jù)看，目前只有浙江杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司和深圳信立泰藥業(yè)有限公司兩家公司獲得該藥的生產(chǎn)批文，其中深圳信立泰藥業(yè)擁有化學(xué)制劑和原料藥的生產(chǎn)批文。從表 3 可以看出，浙江杭州賽諾菲民生制藥的波立維價(jià)格較深圳信立泰藥業(yè)的表 3 近年各氯毗格雷生產(chǎn)企業(yè)銷售份額(%)加件溯#W W博測(cè))年 渺單0 03 39 94 42 22 24 45 53 31 17 73 39 91 14 44 46 69 92 24 4/ /1 1H Hl l1 11 11 11 1.拙*薜姬酈飼1 10 00 06 60 0. .0 01 17 75 5. .4 47 7辿8 85 5M M9 90 0

9、. .7 7( (8 88 8. .8 8? ?(假碧學(xué)I目篇I昌早卜宙aE昌療E-Pgz籬-SQ曷胃A昌藝&昌bsg篇-SEJM胃g目曷籍J目CJ早昌ml呂目4O3D2O1OU-1O0-3O5深圳信立泰藥業(yè)有限公司浙江杭州賽諾菲民生制菊有限公司圖 3 硫酸氯毗格雷生產(chǎn)企業(yè)市場(chǎng)份額變化情況國(guó)內(nèi)近期受理情況序號(hào)受理號(hào)受理類型受理廠家申請(qǐng)類型受理狀態(tài)狀態(tài)開始時(shí)間1CYHS0900689片劑上海美優(yōu)制藥有限公司仿制在審評(píng)2009-11-92JXHL0900304片劑信東生技股份有限公司進(jìn)口在審評(píng)2009-9-283CYHS0900516原料藥浙江普洛家園藥業(yè)有限公司仿制在審評(píng)2009-9-1

10、04CYHS0900004原料藥上虞京新藥業(yè)有限公司仿制在審評(píng)2009-6-85CYHS0900280原料藥成都名陽(yáng)藥業(yè)有限公司仿制在審評(píng)2009-6-16CYHS0900110原料藥蘇州天馬醫(yī)藥集團(tuán)天吉生物制藥有限公司仿制在審評(píng)2009-4-297CYHS0900165原料藥浙江車頭制藥有限公司仿制在審評(píng)2009-4-288CYHS0900191片劑浙江昂利康制藥有限公司仿制在審評(píng)2009-4-239CXHB0801696片劑深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)趯徳u(píng)2009-4-1610CYHS0800877原料藥江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司仿制在審評(píng)2009-3-1311CYHS08008

11、78片劑南京正大天晴制藥有限公司仿制在審評(píng)2009-3-1312JXHL0900063原料藥北京康茂峰科技有限公司進(jìn)口在審評(píng)2009-3-513JXHL0900049片劑健維生技有限公司進(jìn)口在審評(píng)2009-2-1914JXHL0800379片劑永勝藥品工業(yè)股份有限公司進(jìn)口在審評(píng)2008-12-1115JXHL0800375片劑上海諾華貿(mào)易有限公司進(jìn)口在審評(píng)2008-11-2416CYHS0800720原料藥河南帥克制藥有限公司仿制在審評(píng)2008-11-2717CBHR0800034片劑深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司復(fù)審在審評(píng)2008-11-1718JXHS0800054原料藥AssiaChemic

12、alIndustries進(jìn)口在審評(píng)2008-11-17Ltd.TevaTechSite19JXHL0800336片劑印度瑞迪博士實(shí)驗(yàn)室有限公司進(jìn)口在審評(píng)2008-11-3120620JXHL0800063片劑波蘭愛(ài)德曼制藥有限公司進(jìn)口在審評(píng)2008-2-1321JXHL0800002片劑蘭伯西實(shí)驗(yàn)室有限公司進(jìn)口在審評(píng)2008-1-322JYHZ0700246片劑SanofiPharmaBristol-MyersSquibbSNC進(jìn)口再注冊(cè)已發(fā)批件2008-5-2323JXHL0700301片劑躍欣生技醫(yī)藥股份有限公司進(jìn)口在審評(píng)2007-9-29以上是藥審中心近期受理的部分目錄（未錄入同一廠家的

13、多個(gè)受理號(hào)）?？梢钥闯?，近期已經(jīng)有很多廠家開始仿制這個(gè)重磅炸彈。另有國(guó)外一廠家申報(bào)硫酸氫氯毗格雷的復(fù)方片劑，如下：受理號(hào)受理品種受理廠家申請(qǐng)類型注冊(cè)類型受理狀態(tài)狀態(tài)開始時(shí)間JXHL0硫酸氫氯毗格SanofiPharmaBristol-Myers進(jìn)口1.5審批完畢2009-6-10700334雷阿司匹林片SquibbSNC一待制證藥品保護(hù)情況專利保護(hù)FDA 橙皮書上登記的氯毗格雷化合物美國(guó)專利于 1987 年申請(qǐng)，專利號(hào) US4847265,本應(yīng)于 2007 年 6 月 17 日期滿，后延長(zhǎng) 1374天,至 2011 年 11 月 17 日期滿。氯毗格雷在中國(guó)沒(méi)有化合物專利，但施貴寶塞諾非后續(xù)申

14、請(qǐng)了有關(guān)晶型的專利，并且已被授權(quán)。保護(hù)的晶型是II 型，但 I 晶型沒(méi)被保護(hù).國(guó)內(nèi)專利申請(qǐng)?zhí)?99807458。其它專利還有 US5576328，專利于 2014 年 1 月 31 日到期；US6429210，于 2019 年 1 月 10 日到期；US6504030,于 2019 年 1 月 10 日到期。行政保護(hù)硫酸氫氯毗格雷片的藥品行政保護(hù)已于 2007 年 3 月 30 終止。新藥保護(hù)保護(hù)期 8 年，從 2000 年 9 月 1 日到 2008 年 8 月 31 日。即 2008 年 9 月開始就可以申報(bào)本品的仿制藥。四、藥品價(jià)格藥品名稱商品名規(guī)格零售價(jià)批發(fā)價(jià)生廣廠家硫酸氫氯毗格雷片波

15、立維75mg*7 片/盒139133.35杭州賽諾菲安萬(wàn)特民生制藥有限公司硫酸氫氯毗格雷片泰晶25mg*10 片/盒45.741.5深圳信立泰藥業(yè)有限公司總結(jié)該品種市場(chǎng)銷量極好，很多廠家正在爭(zhēng)相仿制，相關(guān)專利也到期限，推薦仿制。（后附硫酸氫氯毗格雷及片劑的新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)）7來(lái)源：新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第 47 冊(cè)【標(biāo)準(zhǔn)正文】硫酸氫氯毗格雷拼音名:LiusuanQinglubigelei 英文名:ClopidogrelBisulfate書頁(yè)號(hào)：X47-115 標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：WS1-（X-471）-2003ZC16H16ClNO2SH2SO4419.91 本品為 S（+）-2-（2-氯苯基）-2-（4,5,6,7

16、-四氫嚷吩3,2-c并毗嚏-5）乙酸甲酯的硫酸氫鹽。按干燥品計(jì)算，含 C16H16ClNO2SH2SO 應(yīng)為 98.5%101.5%?！拘誀睢勘酒窞榘咨蝾惏咨慕Y(jié)晶性粉末；無(wú)臭。本品在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解；在丙酮或氯仿中極微溶解；在醋酸乙酯中幾乎不溶；在 0.1mol/L 鹽酸溶液中溶解。比旋度取本品，精密稱定，加甲醇溶解并定量稀釋制成每 1ml 中含 10mg 的溶液，依法測(cè)定（中國(guó)藥典 2000 年版二部附錄 VIE），比旋度為+52+56?！捐b別】（1）取本品 30mg 加水 1ml 溶解，取溶液 12 滴，置有硫酸甲醛溶液（取 37%40%甲醛溶液 1 滴加到硫酸 1ml 中

17、，搖勻）1ml 的試管中，表面即顯紫紅色。取本品適量，加鹽酸溶液（0.91000）制成每 1ml 中含 0.5mg 的溶液，照分光光度法（中國(guó)藥典 2000 年版二部附錄 VIA）測(cè)定，在 270nm 與 278nm 的波長(zhǎng)處有最大吸收，在 259nm 與 275nm 的波長(zhǎng)處有最小吸收。（3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致（中國(guó)藥典 2000 年版二部附錄 VIC）?！緳z查】酸度取本品 0.2g，緩緩加水 30ml 并不斷振搖使溶解，依法測(cè)定（中國(guó)藥典 2000年版二部附錄 VIH）,pH 值應(yīng)為 1.52.5。有關(guān)物質(zhì)取本品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每 1ml 中

18、含 2mg 的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量，加流動(dòng)相稀釋制成每 1ml 中含 20g 的溶液，作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照溶液 20l,照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分峰的峰高約為記錄儀滿量程的 20%25%，記錄色譜圖；再精密量取供試品溶液 20l 注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的 2 倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對(duì)照溶液主成分的峰面積。丙酮精密稱取丙酮適量，加鹽酸溶液（0.91000）稀釋制成每 1ml 中含 100 邱的溶液，作為對(duì)照品溶液；取本品適量，精密稱定，加上述鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成

19、每 1ml 中含50mg 的溶液，作為供試品溶液。取上述兩種溶液，照有機(jī)溶劑殘留量測(cè)定法（中國(guó)藥典 2000 年版二部附錄皿 P第二法）測(cè)定，供試品溶液如有丙酮峰，其峰面積不得大于對(duì)照品溶液主峰的面積（0.2%）。干燥失重取本品，在 105C 干燥至恒重，減失重量不得過(guò) 0.5%（中國(guó)藥典 2000 年版二部附錄皿 L）。熾灼殘?jiān)”酒?1.0g，依法檢查（中國(guó)藥典 2000 年版二部附錄皿 N）,遺留殘?jiān)坏眠^(guò) 0.1%。重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（中國(guó)藥典 2000 年版二部附錄皿 H 第二法）,含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之二十?！竞繙y(cè)定】照高效液相色譜法（中國(guó)藥典 2000 年

20、版二部附錄 VD）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-三乙胺（680:320:2）用磷酸溶液（15）調(diào)節(jié) pH 值至 3.8為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為 270nm；理論板數(shù)按硫酸氫氯毗格雷峰計(jì)算應(yīng)不低于 5000。硫酸氫氯毗格雷峰與內(nèi)標(biāo)物質(zhì)峰及其相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。內(nèi)標(biāo)溶液的制備精密稱取四氟苯甲酸適量，加流動(dòng)相使溶解并稀釋制成每 1ml 中含 0.1mg的溶液，即得。測(cè)定法取硫酸氫氯毗格雷對(duì)照品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每 1ml 中含 0.8mg 的溶液；精密量取該溶液與內(nèi)標(biāo)溶液各 5ml，置容器中，搖勻，取 20l 注入液相色譜儀，

21、記錄色譜圖；另取本品適量，同法測(cè)定，按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。【類別】抗凝血藥。8【貯藏】遮光，密封保存。【制劑】硫酸氫氯毗格雷片曾用名：硫酸氯毗格雷【該品種生產(chǎn)廠家】深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司硫酸氫氯毗格雷片拼音名：LiusuanQinglubigeleiPian 英文名：ClopidogrelBisulfateTablets書頁(yè)號(hào)：X47-126 標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：WS1-（X-475）-2003Z本品含硫酸氫氯毗格雷按氯毗格雷（C16H16ClNO2S 計(jì)算，應(yīng)為標(biāo)示量的 90.0%110.0%?！拘誀睢勘酒窞榘咨蝾惏咨！捐b別】（1）取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于氯毗格雷 50mg）,加水

22、2ml,振搖溶解，取上清液 12 滴，置盛有硫酸甲醛溶液（取 37%40%甲醛溶液 1 滴加到硫酸 1ml 中，搖勻）1ml 中,表面即顯紫紅色。在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致?！緳z查】有關(guān)物質(zhì)取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于硫酸氫氯毗格雷 15mg）,加流動(dòng)相溶解并制成每 1ml 中含 1.5mg 的溶液，濾過(guò)（濾膜孔徑不得大于 0.45m）,取續(xù)濾液作為供試品溶液；量取適量，加流動(dòng)相制成每 1ml 中含 0.03mg 的溶液作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件試驗(yàn)，取對(duì)照溶液 20l 注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的 20%25%;再精密量取上述兩種溶液各 20l,分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的 2 倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，量取相對(duì)保留時(shí)間為 0.170 之后的各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對(duì)照溶液主成分峰的峰面積。溶出度取本品，照