獲得諾貝爾獎(jiǎng)的免疫學(xué)家(定稿)

1、1901年以來(lái)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的免疫學(xué)家1 von Behring (Emil Adolf von Behring, 1854-1917, Germany) 是第一屆諾貝爾獎(jiǎng)得主，因在血清免疫療法，特別是將抗血清療法用于抗白喉治療中所取得的成就而獲得1901年諾貝爾諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。von Behring曾在柏林Koch研究所師從Robert Koch。在1883年Loffler分離出白喉?xiàng)U菌及1888年Roux和Yersin鑒定白喉外毒素后，von Behring和他的同事Kitadato及Wernicke于1890年至1892年間指出白喉和破傷風(fēng)病人是經(jīng)血液循環(huán)中的抗毒素而形成免

2、疫力的，并指出主動(dòng)給病人注射抗毒素血清具有治療作用，從而開辟了免疫血清療法新途徑也為體液免疫理論的提出奠定了基礎(chǔ)。2 Koch （Robert Koch，1843-1910, Germany） 1905年因“在結(jié)核方面的研究和發(fā)現(xiàn)”獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Koch早年因在炭疽桿菌的生活史和炭疽病因?qū)W上的研究而震動(dòng)醫(yī)療界。在柏林Koch創(chuàng)建了著名的Koch研究所，他和他的一些杰出的學(xué)生建立了嚴(yán)格的細(xì)菌分離和培養(yǎng)技術(shù)，并在病因?qū)W證據(jù)方面提出了著名的Koch假說(shuō)，從而使細(xì)菌學(xué)成為一門真正的學(xué)科。Koch一生中研究過(guò)幾種疾病，而他對(duì)結(jié)核桿菌和結(jié)核菌素的鑒定以及對(duì)結(jié)核病的不懈研究尤為突出，結(jié)核菌素反應(yīng)的

3、診斷性實(shí)驗(yàn)及已致敏動(dòng)物對(duì)過(guò)量皮下注射結(jié)核桿菌的皮膚反應(yīng)被稱為Koch現(xiàn)象，它為以后闡明細(xì)胞免疫機(jī)制發(fā)揮了重要作用。3 Mechnikov ( Ilya Ilyich Mechnikov, 1845-1916, Russia) 1908年因“對(duì)免疫力認(rèn)識(shí)方面所做出的杰出貢獻(xiàn)”與Paul Ehrlich分享該年度諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Mechnikov對(duì)免疫學(xué)的主要貢獻(xiàn)是提出并證明了細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）免疫理論。早年他主要從事動(dòng)物學(xué)的比較胚胎學(xué)方面的研究工作，在意大利的一家海洋生物實(shí)驗(yàn)室工作期間，Mechnikov觀察到了海盤車幼蟲巨噬細(xì)胞，為他的細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）免疫理論奠定了基礎(chǔ)。此后在巴黎巴斯德研究

4、所里他投入了全部精力進(jìn)行了卓有成效的研究，為他的巨噬細(xì)胞理論尋找到了支持點(diǎn)，也反駁了許多傾向于免疫學(xué)是基于體液免疫機(jī)制（如抗體、補(bǔ)體等）的學(xué)者對(duì)他的攻擊。4 Ehrlich （Paul Ehrlich, 1854-1915, Germany）1908年因“對(duì)免疫力認(rèn)識(shí)方面所做出的杰出貢獻(xiàn)”與Mechnikov分享了該年度諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Ehrlich的主要貢獻(xiàn)是提出了體液免疫理論。早年Ehrlich設(shè)計(jì)了一種對(duì)結(jié)核桿菌和血液系統(tǒng)白細(xì)胞非常有效的染色方法。1891年他擔(dān)任Koch的助手，開始了免疫學(xué)的研究。1897年Ehrlich發(fā)表了一篇描述標(biāo)準(zhǔn)化制備白喉毒素和抗毒素方法的論文，并在該文中

5、提出了他著名的抗體側(cè)鏈形成學(xué)說(shuō)的要點(diǎn)。他還發(fā)表了一系列關(guān)于免疫性溶血機(jī)制的重要文章。此外Ehrlich在免疫化學(xué)藥物治療方面也做了大量工作，在治療錐蟲病及梅毒方面取得了重要發(fā)明，并為科學(xué)的藥物學(xué)的建立作出了重要的貢獻(xiàn)。5 Richet （Charles Robert Richet, 1850-1935, France）1913因?yàn)椤斑^(guò)敏反應(yīng)方面的成就”而獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Richet曾對(duì)海洋無(wú)脊椎動(dòng)物毒素的生理學(xué)作用進(jìn)行了研究。他與Paul Portier一起發(fā)現(xiàn)過(guò)敏現(xiàn)象并不處決于注入毒素的性質(zhì)而僅僅依賴于已致敏動(dòng)物體內(nèi)抗體的功能。因此，他提出了“保護(hù)性”的免疫機(jī)制有可能導(dǎo)致疾病發(fā)生的理

6、論。6 Bordet （Jules Bordet, 1870-1961, Belgium） 1919年因?yàn)椤霸诿庖邔W(xué)上的研究成就”獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Bordet24歲時(shí)在巴斯德研究所師從Mechnikov，早期他對(duì)補(bǔ)體介導(dǎo)的溶菌作用作出了重要的貢獻(xiàn)。1899年Bordet發(fā)現(xiàn)了特異性溶血現(xiàn)象。此后不久在其助手的合作下，Bordet描述了補(bǔ)體固定現(xiàn)象及其用于輔助診斷的可能性。這種方法迅速發(fā)展為診斷感染性疾病的有力工具，尤其因被August von Wasserman等用于診斷梅毒的許多補(bǔ)體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中而聞名。此外，他和Ehrlich關(guān)于抗原抗體補(bǔ)體相互作用本質(zhì)的爭(zhēng)論也使他享譽(yù)免疫學(xué)界。7 L

7、andsteiner （Karl Landsteiner, 1868-1943, Austria） 1930年因“在人血型方面的發(fā)現(xiàn)” 而獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Landsteiner在從事免疫學(xué)工作之前一直對(duì)有機(jī)化學(xué)結(jié)構(gòu)有著強(qiáng)烈的興趣。1901年，Landsteiner在對(duì)抗紅細(xì)胞抗體的研究中描述了人類一整套同種凝集素，包括現(xiàn)在所稱的ABO血型。1926年他與Philip Levine共同發(fā)現(xiàn)了MNP系列，并在1940年與Albert Wiener一起發(fā)現(xiàn)了紅細(xì)胞Rh血型系統(tǒng)。他最早提出脊髓灰質(zhì)炎及梅毒可在除人類外的靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上發(fā)生。一戰(zhàn)期間及以后的25年里他一直從事化學(xué)修飾的半抗原產(chǎn)生的

8、抗體應(yīng)答的研究，對(duì)理解抗原抗體相互反應(yīng)的化學(xué)基礎(chǔ)做出了重大貢獻(xiàn)。據(jù)說(shuō)在人們稱贊他所發(fā)現(xiàn)的人血型抗原的重要性時(shí)，Landsteiner認(rèn)為1930年諾貝爾獎(jiǎng)更應(yīng)該授予他在抗體與半抗原相互反應(yīng)方面的工作。8 Theiler (Max Theiler, 1899-1972, Union of South Africa) 1951年，Theiler因“在研究黃熱病疫苗方面的成就”而獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Theiler先后在美國(guó)哈佛大學(xué)的熱帶地區(qū)醫(yī)學(xué)院和紐約的Rockefeller研究所工作過(guò)。他曾提出黃熱病是一種濾過(guò)性病毒引起。他所進(jìn)行的大鼠保護(hù)性實(shí)驗(yàn)（用混有病毒的抗血清來(lái)保護(hù)大鼠免受致死劑量的腦內(nèi)

9、黃熱病毒接種而死亡的實(shí)驗(yàn)）為研究黃熱病的流行病學(xué)及其它研究提供了非常重要的工具。30年代后期，他通過(guò)一系列大鼠和雞胚載體實(shí)驗(yàn)得到了黃熱病毒的減毒株，從而為生產(chǎn)普通有效的黃熱病疫苗奠定了基礎(chǔ)。9 Bovet (Daniel Bovet, 1907-1992, Italy) 1957年因“在過(guò)敏疾病中抗組胺治療的研究” 而獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Bovet 出生于Switzerland。在巴黎巴斯德研究所Rmile Roux的指導(dǎo)下Bovet曾接觸過(guò)免疫學(xué)和過(guò)敏方面的知識(shí)，并且在自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)各種化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)方面發(fā)表過(guò)許多論文。后來(lái)他從事有關(guān)抗組胺藥物的研究，并發(fā)明了治療支氣管哮喘和干草熱十分有

10、效的藥物。此外，他在南美探險(xiǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)了箭毒并研究了箭毒的作用機(jī)制，發(fā)明了一些類似于箭毒的松弛劑、鎮(zhèn)靜劑及麻醉劑。10 Burnet (Sir Frank Macfarlane Burnet,1899-1985, Australia) 1960年因“獲得性免疫耐受的發(fā)現(xiàn)”獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1957年Burnet提出克隆選擇學(xué)說(shuō)，并以克隆清除（clonal deletion）學(xué)說(shuō)解釋免疫耐受現(xiàn)象?？寺∵x擇學(xué)說(shuō)認(rèn)為體內(nèi)約存在105107具有免疫活性的細(xì)胞克隆，每一克隆細(xì)胞都具有特異的能與其相應(yīng)抗原決定簇起反應(yīng)的受體。但處于未成熟階段的T、B反應(yīng)細(xì)胞系因接觸抗原而被清除，即克隆清除，從而形成免疫耐

11、受。11 Medawar (Peter Brian Medawar, 915-1987, United Kingdom) 1960年因 “獲得性免疫耐受的發(fā)現(xiàn)”獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Medawar早期主要研究組織修復(fù)及由此產(chǎn)生的組織移植方面的問(wèn)題。他的理論工作建立在機(jī)體對(duì)異體皮膚移植的排斥符合免疫特異性規(guī)律的基礎(chǔ)上。1953年Medawar年利用近交系小鼠對(duì)Burnet和Fenner的免疫耐受假說(shuō)開展實(shí)驗(yàn)研究，成功地復(fù)制了胚胎期致耐的動(dòng)物模型，并將這種現(xiàn)象稱作“獲得性免疫耐受”。Medawar建立了移植免疫生物學(xué)這一分支學(xué)科并由此開辟了臨床器官移植領(lǐng)域的許多新課題。12 Edelman (G

12、erald M. Edelman, 1929-, USA) 1972年“因?qū)贵w的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行的研究”與Porter共同獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Edelman在Poter使用木瓜蛋白酶水解抗體分子后，證明了同源性骨髓瘤球蛋白能被還原斷裂為多肽鏈成分，包括輕鏈（L）與重鏈（H），并進(jìn)一步指出多發(fā)性骨髓瘤B-J蛋白與抗體的輕鏈類似。Edelman、Porter和其他許多研究者通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究對(duì)抗體分子輕鏈和重鏈上既有可變區(qū)又存在恒定區(qū)開始有所理解，并可以比較不同特異性的抗體、同種異型抗體、甚至異種動(dòng)物間的抗體分子的基本氨基酸序列。1969年，Edelman和他的合作者們成功地提出一個(gè)完整免疫球蛋白分子

13、的一級(jí)結(jié)構(gòu)，不僅為抗體分子活性區(qū)的定位，也為抗體分子中負(fù)責(zé)繼發(fā)生物學(xué)活性功能的區(qū)域的定位提供了很大幫助。13 Porter (Rodney R. Porter 1917-1985, United Kingdom) 1972年“因?qū)贵w的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行的研究”與Edelman共同獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Poter于1958年使用木瓜蛋白酶使完整的抗體分子分解為兩段相同的Fab段和一條Fc段，F(xiàn)ab段含有抗體結(jié)合的位點(diǎn)，F(xiàn)c段則與抗體繼發(fā)產(chǎn)生的生物學(xué)功能有關(guān)。隨后在Edelman證明了同源性骨髓瘤球蛋白由輕鏈（L）與重鏈（H）組成的基礎(chǔ)上，Porter和他的同事也證明了免疫球蛋白分子是由兩條輕鏈與兩

14、條重鏈組成，使免疫球蛋白基本氨基酸序列測(cè)序得以可行。Porter提出了現(xiàn)在普遍接受的IgG模型。此后Porter、Edelman和其他許多研究者通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究對(duì)抗體分子輕鏈和重鏈上既有可變區(qū)又存在恒定區(qū)開始有所理解，并可以比較不同特異性的抗體、同種異型抗體、甚至異種動(dòng)物間的抗體分子的基本氨基酸序列。為抗體分子活性區(qū)的定位，也為抗體分子中負(fù)責(zé)繼發(fā)生物學(xué)活性功能的區(qū)域的定位提供了很大幫助。14 Yalow (Rosalyn Yalow, 1921-，USA) 1977年“因?qū)﹄念惣に氐姆派涿庖邷y(cè)定方法的研究工作”與 Guillemin、Schally共同獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Yalow和她的長(zhǎng)期合

15、作者Solomon Berson在調(diào)查了糖尿病人胰島素耐受的原因時(shí)發(fā)現(xiàn)使用胰島素的糖尿病人體內(nèi)可形成特異性抗胰島素抗體，并成功地研究出了放射免疫檢測(cè)法檢測(cè)肽類激素。該方法可以檢測(cè)到納克（ng）和皮克（pg）水平地抗原，成為許多基礎(chǔ)及理論研究的很有價(jià)值的工具。15 Benacerraf (Baruj Benacerraf 1920-, USA) 1980年“因研究調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)的遺傳決定性”而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。Benacerraf、McDevitt等人在Dausset和Snell等研究工作的基礎(chǔ)上揭示定位于MHC復(fù)合體上的基因也可以控制機(jī)體對(duì)各種抗原刺激的積極免疫應(yīng)答過(guò)程。Benacer

16、raf利用簡(jiǎn)單的抗原（如合成的多肽分子）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)物針對(duì)某一特定抗原的免疫應(yīng)答能力受一種特殊基因Ir（免疫應(yīng)答）控制，后來(lái)被證明存在于MHC分子的I區(qū)內(nèi)。此后，Benacerraf以及其他人的實(shí)驗(yàn)室都發(fā)現(xiàn)I區(qū)基因在控制調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞方面起重要作用，而某些MHC基因在一些先天性疾病中扮演重要角色。16 Dausset (Jean Dausset 1916-, France) 1980年“因研究調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)的遺傳決定性” 獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。20世紀(jì)50年代，Dausset發(fā)現(xiàn)了輸血者體內(nèi)存在著抗白細(xì)胞的同種型抗體，對(duì)揭示鼠H-2復(fù)合體與人白細(xì)胞抗原（H

17、LA）系統(tǒng)的相似性提供了幫助，并提供了一種確定個(gè)體HLA抗原的有力工具。1965年，Dausset和他的同事描述了一個(gè)包含約10種由組織相容性抗原復(fù)合體編碼的人抗原系統(tǒng)，包括“亞基因座”，每個(gè)“亞基因座”代表著有限量的抗原性等位基因。這種方法開辟了鑒定主要和次要組織相容性抗原并對(duì)其進(jìn)行基因定位的研究領(lǐng)域。17 Snell （George D. Snell , 1903-1996, USA）1980年“因研究調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)的遺傳決定性” 獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。20世紀(jì)40年代中期，Snell與Peter Gorer合作采用同系小鼠鑒定出了在同種移植排斥中起重要作用的基因座，即H-2

18、，并證實(shí)它是一組由許多緊密連續(xù)的基因組成的復(fù)合體，每個(gè)基因座上都有許多不同的等位基因存在。這項(xiàng)研究工作為更好地理解主要組織相容性復(fù)合體的功能及組成做出了重要貢獻(xiàn)。18 Jerne (Niels K. Jerne, 1911-1994, Denmark ) 1984年“因?qū)γ庖呦到y(tǒng)概念的理論貢獻(xiàn)” 獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Jerne對(duì)免疫學(xué)的貢獻(xiàn)不勝枚舉，他對(duì)這一領(lǐng)域的影響無(wú)論怎樣評(píng)價(jià)都不過(guò)分。學(xué)生時(shí)代起，Jerne就觀察到了再次增強(qiáng)了免疫應(yīng)答的抗體效價(jià)及抗體質(zhì)量發(fā)生改變的重要現(xiàn)象。在1963年，Jerne與Albert Nordin發(fā)明了利用溶血試驗(yàn)對(duì)抗體生成細(xì)胞進(jìn)行記數(shù)的方法，這種技術(shù)在研究

19、抗體反應(yīng)發(fā)生時(shí)所產(chǎn)生的一系列細(xì)胞事件中得到了廣泛的應(yīng)用。1955年，Jerne第一個(gè)對(duì)當(dāng)時(shí)流行的抗體形成指令理論提出挑戰(zhàn)，并建立了選擇學(xué)說(shuō)：即抗原通過(guò)對(duì)一個(gè)預(yù)先存在的有抗體形成能力的庫(kù)行使選擇功能來(lái)形成特異性抗體。雖然這一假說(shuō)有個(gè)別地方需要修正，但它對(duì)Burnet克隆選擇學(xué)說(shuō)的形成起了重要的促進(jìn)作用。1971年，Jerne提出了另一概念性的飛躍來(lái)解釋T細(xì)胞庫(kù)特異性譜系的形成，他推測(cè)刺激胸腺內(nèi)淋巴細(xì)胞分化和高度變異的主要?jiǎng)恿κ莻€(gè)體MHC抗原分子，這再一次對(duì)實(shí)驗(yàn)和理論方面的進(jìn)步起了重要的作用。Jerne所有理論中最具體深刻意義是他于1974年提出的獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)的理論。Jerne假說(shuō)的要點(diǎn)是：獨(dú)特型與抗獨(dú)特型形成的一個(gè)級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的平衡可能是控制抗體免疫應(yīng)答的一個(gè)重要調(diào)節(jié)機(jī)制。這一理論得到了較好的證實(shí)，它不僅對(duì)免疫系統(tǒng)生理學(xué)的研究具有指導(dǎo)意義，而且對(duì)研究自身免疫病等病理狀態(tài)時(shí)的免疫調(diào)節(jié)也具有深刻的意義。19 Köhler (Georges J.F. Köhler 1946-1995, Germany)、 Milstein (César Milstein 1927-2002, Argentina and United Kingdom)1984年“因建立單克隆抗體制備技術(shù)方面的成就” 獲得諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)20 Tonegawa (Susum