起始基礎或預混胰島素治療方案

1、起始基礎或預混胰島素治療方案的個性化選擇湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科 張靜從指南看胰島素起始中國2 2型糖尿病人群的特點用于起始治療的胰島素種類如何進行個體化起始目 錄2016 ADA指南診療推薦Diabetes Care January 2016 39:Supplement 1 S1-S112;2型糖尿病治療指南和胰島素應用 中國2型糖尿病治療指南傾向于優(yōu)先推薦預混胰島素 中國2型糖尿病患者治療指南2015 ADA-EASD2型糖尿病胰島素啟動和調(diào)整方案生活方式調(diào)整二甲雙胍如果未達標（通常為HbA1c），則進入下一步治療考慮一線治療磺脲類或 -糖苷酶抑制劑考慮二線治療胰島素 促泌劑或-GI

2、-糖苷酶抑制劑, DPP-4抑制劑 或 TZD二甲雙胍 (如果一線時未使用)或考慮三線治療基礎 或預混胰島素QD/BIDGLP-1受體激動劑或或胰島素 促泌劑, -GI, TZD或 DPP-IV inhibitor考慮四線治療基礎 + 餐時或預混胰島素類似物TID或基礎 或預混胰島素QD/BID主要治療路徑備選治療路徑Diabetes Care 2015;38:1401494從指南看胰島素起始中國2 2型糖尿病人群的特點用于起始治療的胰島素種類如何進行個體化起始目 錄從正常糖耐量進展至2型糖尿病的細胞功能變化：種族差異Diabetes Care. 2013 Jun;36(6):1789-96.

3、 02004006008001000NGTIGR2型糖尿病非洲裔高加索人東亞裔AIRg (pmol/L)AIRg：急性胰島素分泌反應；NGT：糖耐量正常；IGR：葡萄糖調(diào)節(jié)受損NGTIGR2型糖尿病cerealAsiansCaucasians血糖增量（mmol/L)餐后時間（min)進食谷類早餐后，亞洲人群的2小時血糖曲線下面積增量（iAUC）比高加索人高63%（95%CI：32%102%）亞洲人群： 谷類的血糖指數(shù)為77 （95% CI：6690）；高加索人： 谷類的血糖指數(shù)為61 （95% CI：5567），組間比較，P=0.01Venn BJ, et al. Diabet Med 201

4、0;27(10):1205-8.在相同的葡萄糖負荷下，亞洲人群的血糖反應水平略高于非亞洲人群4.543.532.521.510.500153045607590105120亞洲人群高加索人谷類餐后血糖對整體血糖的貢獻在A1c7.1%的中國患者中不少于空腹血糖的貢獻1. Diabetes Care 26:881885, 20032. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 7984.Monnier vs 許惠恒研究結(jié)果對比a，餐后 vs 空腹血糖有顯著差異b，與其他A1c分組相比有顯著差異2(7.3-8.4)1(10.2)806040200Contribution(%)a

5、,bbccaaHbA1c quintiles*餐后 vs 空腹血糖有顯著差異與其他A1c分組相比有顯著差異10090807002(7.1-7.5%)605040302010HbA1c quintilesP0.001P0.05PPGFG1(7.1%)3(7.6-8.0%)4(8.1-8.7%)5(8.8-12.7%)Contribution(%)Monnier研究：HbA1c7.3%時PPG對總體高血糖貢獻更大HbA1c9.3%時FBG對總體高血糖貢獻更大許惠恒研究：HbA1c7.1%時PPG對總體高血糖貢獻更大HbA1c7.1%時PPG與FBG對總體高血糖貢獻相似Li yan bing,et

6、al.Diabetes Res Clin Pract. 2015 May;108(2):250-7最新研究顯示：胰島素泵強化治療的中國患者，餐時胰島素比例始終高于基礎胰島素 104名新診斷的T2DM患者中進行短期胰島素泵強化治療，基線平均HbA1c 10.9%餐時vs 基礎占TDD比例：約60% vs 40% 治療過程中，餐時胰島素比例始終高于基礎胰島素；隨著HbA1c回落至接近正常范圍，餐時、基礎胰島素劑量同步減低，并沒有出現(xiàn)HbA1c高的時候基礎胰島素比例高，而HbA1c低時餐時胰島素比例高的情況。且這一情況持續(xù)到血糖穩(wěn)定后。604020080血糖正常后天數(shù)（天） 1 3 5 7 9 11

7、 13Percentage in TDD (%)總基礎胰島素劑量總餐前胰島素劑量血糖正常后天數(shù)（天）806040200 1 3 5 7 9 11 13總胰島素劑量總基礎胰島素劑量總餐前胰島素劑量胰島素劑量 (%)* * * * * *新診斷的中國糖尿病患者多數(shù)存在餐后血糖升高我國新診斷的2型糖尿病(T2DM)患者以餐后血糖升高為主 中國患者胰島細胞功能的衰退更顯著飲食結(jié)構(gòu)多以碳水化合物為主 Yang WY, et al. N Engl J Med 2010; 362(12): 1090-1101.單純空腹血糖升高單純餐后血糖升高空腹和餐后血糖均升高OADs聯(lián)用血糖不達標的中國T2DM患者治療現(xiàn)

8、狀34.63%37.63%33.63%29.69%0%5%10%15%20%25%30%35%40%總體 OAD 1 OAD2 OADs3 OADs 達標率低 179.650246810指南推薦實際情況啟動胰島素治療時的中國患者平均HbA1c 水平(%) 起始胰島素治療晚 21. Ji et al. BMC Public Health 2013, 13:602. 2. 紀立農(nóng)等.中國糖尿病雜志 2011; 79(10):746-751HbA1c 7%的患者比例（%）從指南看胰島素起始中國2 2型糖尿病人群的特點用于起始治療的胰島素種類如何進行個體化起始目 錄胰島素的發(fā)展史胰島素的發(fā)展史1920

9、193019401950196019701980199020001923 動物胰島素1973 單組分胰島素1987 人胰島素1996 胰島素類似物1946 NPH 胰島素1953 長效胰島素 正常人基礎和進餐時的胰島素分泌模式正常人基礎和進餐時的胰島素分泌模式108607 89 10 11 12 12 3456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎胰島素基礎血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)時 間餐后血糖餐時胰島素胰島素分類按物種分類按物種分類動物胰島素基因重組人胰島素胰島素類似物按作用時間分類按作用時間分類速效胰島素 短效胰島素中效胰島素長效胰島素（包括長效胰島素類似物

10、）雙時相胰島素（包括預混胰島素類似物）起始胰島素治療方案起始胰島素治療方案方案方案可用胰島素可用胰島素舉例舉例預混胰島素預混胰島素（每日一次）（每日一次）治療方案治療方案預混人胰島素預混人胰島素預混胰島素類似物預混胰島素類似物預混人胰島素預混人胰島素30R/50R30R/50R預混胰島素預混胰島素（每日兩次）（每日兩次）治療方案治療方案低預混胰島素類似物低預混胰島素類似物中預混胰島素類似物中預混胰島素類似物基礎胰島素基礎胰島素+ +口服藥口服藥治療方案治療方案中效人胰島素中效人胰島素NPHNPH長效胰島素類似物長效胰島素類似物地特胰島素地特胰島素甘精胰島素甘精胰島素中國2型糖尿病防治指南（征求

11、意見稿）(2013年）預混胰島素分類預混胰島素類似物 速效胰島素類似物（賴脯胰島素或門冬胰島素）與精蛋白鋅速效胰島素類似物按一定比例混合而成的胰島素制劑低預混胰島素類似物75/25 劑型：如賴脯胰島素 25(25%賴脯胰島素+75%精蛋白鋅賴脯胰島素)70/30 劑型：如門冬胰島素 30(30%門冬胰島素+70%精蛋白鋅門冬胰島素)中預混胰島素類似物50/50劑型賴脯胰島素 50(50%賴脯胰島素+50%精蛋白鋅賴脯胰島素)門冬胰島素 50(50%門冬胰島素+50%精蛋白鋅門冬胰島素)預混胰島素的藥代動力學特點種類種類起效時間起效時間峰值時間峰值時間作用持續(xù)時間作用持續(xù)時間70/30 劑型 0

12、.5h 2-12h 14-24h50/50 劑型 0.5h 2-3h 10-24h 賴脯胰島素 75/25 15min30-70min16-24h門冬胰島素 3010-20min1-4h14-24h賴脯胰島素 50 15min30-70min16-24h門冬胰島素 5010-20min1-4h14-24hCDS2010版2型糖尿病防治指南NPH胰島素作用時間延長胰島素作用時間延長基礎胰島素類似物出現(xiàn)之前，NPH胰島素被認為是長效胰島素Tibaldi JM, et al. Adv Ther. 2012 ;29(7):590-619Hirsch IB, et al. Diabetes Metab

13、Res Rev 2015. 19461946年通過在動物胰島素中加入魚年通過在動物胰島素中加入魚精蛋白、重金屬鋅，中性魚精蛋白精蛋白、重金屬鋅，中性魚精蛋白胰島素問世，延長了動物胰島素在胰島素問世，延長了動物胰島素在體內(nèi)的作用時間體內(nèi)的作用時間但是，但是，NPHNPH胰島素來源于動物，治胰島素來源于動物，治療中會發(fā)生注射部位反應與胰島素療中會發(fā)生注射部位反應與胰島素過敏過敏隨著重組隨著重組DNADNA技術(shù)的發(fā)展，魚精蛋技術(shù)的發(fā)展，魚精蛋白與人胰島素合成和重組，改善了白與人胰島素合成和重組，改善了純度和副反應，同時由于無過多的純度和副反應，同時由于無過多的魚精蛋白，可溶性降低，所以魚精蛋白，可溶

14、性降低，所以NPHNPH胰島素胰島素釋放更慢，胰島素胰島素釋放更慢，作用時間作用時間可持續(xù)可持續(xù)13-18h13-18hNPH胰島素存在峰值，易發(fā)生低血糖胰島素存在峰值，易發(fā)生低血糖NPH胰島素治療使得患者依從性提高，但低血糖依舊是主要的問題Hirsch IB, et al. Diabetes Metab Res Rev 2015. 注射后的時間（h）觀察期結(jié)束血糖利用率（mg/kg/min）注射NPH胰島素后的時間作用曲線作用時間13-18h，一天一次不能覆蓋24h，一般一天兩次注射6h后出現(xiàn)峰值，晚餐前注射一針的NPH容易發(fā)生夜間低血糖長效胰島素類似物長效胰島素類似物長效胰島素類似物長效胰

15、島素類似物通過增加等電點或?；?，在空腹及兩餐之間提供持在空腹及兩餐之間提供持續(xù)穩(wěn)定的低水平的血漿胰續(xù)穩(wěn)定的低水平的血漿胰島素島素以滿足機體對基礎胰島素的需求甘精胰島素甘精胰島素地特胰島素地特胰島素當前可使用的長效胰島素類似物當前可使用的長效胰島素類似物時間（h）01224賴脯胰島素，門冬胰島素，谷賴胰島素，吸入式胰島素短效胰島素NPH地特胰島素甘精胰島素臨床常用胰島素的時-效曲線Owens DR. Nat Rev Drug Discov 2002,1(7):529540McMahon GT, et al. N Eng J Med 2007,357(1):1759-1761從指南看胰島素起始中國

16、2 2型糖尿病人群的特點用于起始治療的胰島素種類如何進行個體化起始目 錄如何制定個體化胰島素治療方案如何制定個體化胰島素治療方案預混；基礎；胰島素治療方案預混；基礎；胰島素治療方案患者意愿患者意愿患者能力患者能力生活方式生活方式血糖水平血糖水平成人成人2 2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識Q1 如何起始：基礎胰島素（NPH or 長效胰島素類似物？）Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-11824LEAD研究睡前甘精胰島素+早餐格列美脲3mg睡前 NPH+早餐格列美脲3mg1-2種OAD治療血

17、糖控制不佳患者隨機25研究設計(n=220)(n=223)Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118目的：探討對于OAD控制不佳的患者加用甘精胰島素或NPH的療效 為期24周多中心、隨機開放、平行對照、非劣效性研究，443例1-2種口服藥控制不佳的亞洲2型糖尿病患者，7.5%A1c10.5，加用睡前一次甘精胰島素或NPHOAD治療至少 3 個月：任何磺脲類, 單獨治療或與雙胍類或 阿卡波糖合并治療之前的磺脲類劑量 格列美脲3mg/dWeek 4 to week 1篩選期（停用原OAD）第0周 (基線)第24周(終點)治療期研究

18、主要終點：A1C降幅研究次要終點：A1C及FPG達標率、低血糖、其他不良事件Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118- 0.99- 0.77p=0.0319來得時(n=220)NPH (n=223)平均 HbA1c降低 (%)-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20 主要研究終點：甘精組平均A1c降幅顯著高于NPH 任何低血糖事件，甘精組均顯著低于NPH 全部 癥狀性 嚴重 夜間p0.004p0.0003p0.001p0.03來得時 NPH 低血糖事件數(shù)02004006008001000120026研究結(jié)果v 甘精胰島

19、素組平均每日血糖降低值更優(yōu)Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118BaselineEndpoint甘精胰島素(n=220)NPH (n=223)平均每日血糖值 (mg/dL)276269p=0.0018182189- 94- 8005010015020025030027研究結(jié)果Philis-Tsimikas A, et al. Clin Ther. 2006; 28 (10): 1569-81.與NPHNPH相比，諾和平 治療低血糖風險顯著減少-65%-65%P=0.019P=0.019P=0.031P=0.031一天一次N

20、PHNPH一天一次諾和平 0.50.50.60.60.70.70.80.80.90.91 1.0.00.30.30.20.20.40.40.10.10 024小時低血糖夜間低血糖相對風險-53%-53%SOLVESOLVE 研究：中國患者使用諾和平 治療，體重優(yōu)勢隨BMIBMI增加而增加Pan CY et al. Chin J Intern Med.2013,52 (1):11-15.平均體重變化 (kg)(kg)BMI 2525 BMI 3030 BMI 3535 BMI0.3*-0.4*-1.3*-1.8 NSBMI 分級 （kg/mkg/m2 2）* *P0.01P0.01，NS NS

21、無統(tǒng)計學差異1.52.0-2.00.50.0-0.5-1.0-1.5-2.5在2型糖尿病患者中，諾和平 減少體重增加 多項研究表明，無論在2型糖尿病患者的基礎-餐時治療模式，還是OAD-基礎治療模式中，諾和平 一天一次注射，均能顯著減少患者體重增加。與與NPHNPH和甘精胰島素相比，諾和平和甘精胰島素相比，諾和平 都顯示出一致的體重優(yōu)勢都顯示出一致的體重優(yōu)勢1.2.3.4.5.6.7.諾和平諾和平 NPHNPH胰島素胰島素甘精胰島素甘精胰島素* P0.051. Raslov et al. Diabetes Res Clin Pract. 2004;66:1932012. Haak et al.

22、 Diabetes Obes Metab. 2005;7:5664.3 Hermansen et al. Diabetes Care 2006;29:126912744. Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006;28:15691581.5. Fajardo Montaana et al. Diabet Med. 2008;25:916923. 6. Hollander et al. Clin Ther. 2008;30:19761987.7. Rosenstock et al. Diabetologia 2008;51:40816體重體重增加增加 (Kg(K

23、g）諾和平被批準可以用于妊娠諾和平是第一個被批準用于妊娠糖尿病患者的基礎胰島素類似物基礎胰島素起始方案中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國糖尿病患者胰島素使用教育管理規(guī)范(2011).第30-31頁.中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版).第24-5頁.l繼續(xù)口服降糖藥治療，同時聯(lián)合NPH/長效胰島素類似物睡前注射若治療3月后空腹血糖控制理想但HbA1C不達標，應考慮監(jiān)測餐后血糖及調(diào)整治療方案模擬生理性基礎胰島素分泌不能模擬餐時胰島素分泌，無法兼顧餐后血糖控制有效性有效性嚴重低血糖的危險性較低(尤其是長效胰島素類似物)體重增加比率較低安全性安全性方案簡單，患者容易接受劑量調(diào)整相

24、對簡單方便性和可接受度方便性和可接受度Q2 如何起始：基礎胰島素 or 預混胰島素？基礎胰島素對比賴脯胰島素75/25療效持久性的研究(DURABLE) The DURAbility of Basal versus Lispro mix 75/25 insulin Efficacy (DURABLE) Trial Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.治療目標：HbA1c 6.5A組治療方案：優(yōu)泌樂25(LM25)BID+OADsB組治療方案：甘精胰島素(GL)QD+OADs1. Buse JB et al. Diabetes

25、 Care 2009;32(6):1007-1013. 2. Buse JB et al. Diabetes Care 2011;34:249-255.DURABLE研究介紹n=918 完成B組n1046YESYES030個月起始階段24周n=900 完成A組n1045HbA1c 7%維持階段24月(2年)隨機分組HbA1c 7%入組患者n=2091優(yōu)泌樂25終末HbA1c低于甘精胰島素次要終點：每次隨訪時的HbA1c*P0.050研究時間 (周)10.09.59.08.58.07.57.06.56.001224364660728496108120HbA1c (%)LM25+OADGL+OAD

26、* Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.優(yōu)泌樂25組HbA1c維持達標患者比例更高自達標測試起維持HbA1c目標的時間 (月)維持達標患者比例 0 6 10 14 18 22 26 30 10.80.60.40.20維持達標患者比例1.00.80.60.40.20 0 6 10 14 18 22 26 30 整體人群 N892P=0.040 老年人群 N224P=0.007LM25+OADGL+OAD Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.自達標測試起至達標

27、維持失敗中位時間(月)N224N892P=0.04P=0.007LM25+OADGL+OAD Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.預混起始方案，達標更持久低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年總體低血糖 P=0.581優(yōu)泌樂25與甘精胰島素低血糖發(fā)生相似夜間低血糖 低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年P(guān)=0.065嚴重低血糖 低血糖發(fā)作次數(shù)/人/年P(guān)=0.233LM25+OADGL+OAD Buse JB, et al. Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55.Q3 如何起始：中預混胰島素或低預混胰島素的療效、 安全性及

28、適用人群？優(yōu)泌樂25和優(yōu)泌樂50作為2型糖尿病患者起始胰島素治療的對比(CLASSIFY 研究)： 一項隨機、平行、開放性標簽、多種族、多中心的4期試驗Comparison between insulin lispro Mix25 and insulin lispro Mix50 as starter insulin for patients with type 2 diabetes mellitus (CLASSIFY Study): a randomized, parallel arm, open label, multination, multi center, phase 4 tria

29、l Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368研究目的：對比LM25 BID與LM50 BID在使用口服降糖藥血糖未能獲得良好控制的T2DM患者的療效與安全性納入：中、日、韓、土耳其的403例T2DM患者CLASSIFY研究：中預混 vs 低預混第3 3次訪規(guī)：停止除雙胍類和TZDTZD的其他口服降糖藥賴脯胰島素（賴

30、脯胰島素（LMLM）2525和和LM50LM50作為作為2 2型糖尿病患者起始胰島素治療的對比型糖尿病患者起始胰島素治療的對比(CLASSIFY (CLASSIFY 研究研究) )： 一項隨機、平行、開放性標簽、多種族、多中心的一項隨機、平行、開放性標簽、多種族、多中心的4 4期試驗期試驗Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368LM50與LM25均可有效降低HbA1c，LM50的HbA1c達標率更高；LM25更顯著降低空腹血糖，LM50更顯著降低餐后血糖；在體重增加、低血糖

31、事件、總胰島素劑量方面二者無顯著差異。整體研究結(jié)果整體研究結(jié)果平均值 (SD)N基線終點LM252078.607.04 LM50196 8.52 6.81CLASSIFY研究：中預混 vs 低預混0.17(-0.01, 0.35)p=0.072HbA1c 自基線起的降幅(%)LM 25LM 50從臨床療效角度，以下患者使用LM50比LM25獲益更大：基線HbA1c8.4%；基線PPG13.3 mmol/L；每日碳水化合物攝入量230.75 g；每日碳水化合物提供能量/總能量54%。Watada H. et al. Journal of the Japan Diabetes society, 2015; 58 (Suppl.1): S-368整體研究預定義分析整體研究預定義分析CLASSIFY研究：中預混 vs 低預混P=0.961P=0. 026基線基線HbA1c HbA1c 中位數(shù)中位數(shù)=8.4%=8.4%HbA1c自基線起的變化(%)基線A1c8.4%基線A1c8.4%P=0.677P=0