藥品雜質(zhì)解決方案

1、L/O/G/O藥品雜質(zhì)解決方案藥品雜質(zhì)解決方案 1目 錄雜雜 質(zhì)質(zhì) 的的 定定 義義雜雜 質(zhì)質(zhì) 的的 分分 類類不同種類雜質(zhì)限度的確定不同種類雜質(zhì)限度的確定123不同種類雜質(zhì)限度的確定不同種類雜質(zhì)限度的確定4雜質(zhì)分析方法的選擇雜質(zhì)分析方法的選擇4方法學(xué)驗(yàn)證注意的幾個(gè)要點(diǎn)方法學(xué)驗(yàn)證注意的幾個(gè)要點(diǎn)52雜質(zhì)的定義雜質(zhì)的定義ICH Q3A（R2）：新原料藥中的雜質(zhì)）：新原料藥中的雜質(zhì)Impurity: Any component of the new drug substance that is not the chemical entity defined as the new drug subst

2、ance 雜質(zhì)：不屬于新原料的化學(xué)實(shí)體的任何新原料雜質(zhì)：不屬于新原料的化學(xué)實(shí)體的任何新原料中的成分中的成分（除原料藥結(jié)構(gòu)式成分之外的其他所有成分）（除原料藥結(jié)構(gòu)式成分之外的其他所有成分）3ICH簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介 ICH網(wǎng)址：網(wǎng)址： /四大塊：四大塊： Quality Guidelines（質(zhì)量）（質(zhì)量） Safety Guidelines（安全）（安全） Efficacy Guidelines（有效）（有效） Multidisciplinary Guidelines （多學(xué)科，除了上述三類）（多學(xué)科，除了上述三類）4ICH簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介M4：CTDM7：基因毒性雜質(zhì)：基因毒

3、性雜質(zhì)M8：eCTDQ1D: 穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號(hào)法和矩陣法穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號(hào)法和矩陣法Q1E：穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)：穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)推薦：推薦：ICH質(zhì)量管理文件匯編質(zhì)量管理文件匯編 SFDA藥品認(rèn)證管理中心藥品認(rèn)證管理中心2010年出版，只到年出版，只到Q10，有錯(cuò)誤的地方。但是一些翻譯比較符合中國(guó)藥品注冊(cè)，有錯(cuò)誤的地方。但是一些翻譯比較符合中國(guó)藥品注冊(cè)語(yǔ)法習(xí)慣，也可以作為英文不好的對(duì)比參考。平時(shí)還是多關(guān)注語(yǔ)法習(xí)慣，也可以作為英文不好的對(duì)比參考。平時(shí)還是多關(guān)注ICH網(wǎng)站。網(wǎng)站。5與雜質(zhì)直接相關(guān)的與雜質(zhì)直接相關(guān)的ICH文件文件Q3A（R2）：新原料藥中的雜質(zhì)）：新原料藥中的雜質(zhì)Q3B（R2）：新藥制劑

4、中的雜質(zhì)）：新藥制劑中的雜質(zhì)Q3C（R5）：殘留溶劑）：殘留溶劑Q3D: 元素雜質(zhì)（元素雜質(zhì)（2013.7.26。目前還是討論。目前還是討論稿，但是可稿，但是可 以參考，因?yàn)楸容^容易判斷，本次不講）以參考，因?yàn)楸容^容易判斷，本次不講） M7： 基因毒性雜質(zhì)（基因毒性雜質(zhì)（2013.2.6）6雜質(zhì)的分類雜質(zhì)的分類 Q3A：有機(jī)雜質(zhì)：起始物料、有機(jī)雜質(zhì)：起始物料、副產(chǎn)物副產(chǎn)物、中間體、中間體、降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物、試、試 劑（如：劑（如：N-甲基嗎啉甲基嗎啉)、配位體（如：、配位體（如：EDTA）、）、 催化劑。催化劑。無(wú)機(jī)雜質(zhì)：試劑、配位體、催化劑；重金屬或其他殘留金屬無(wú)機(jī)雜質(zhì)：試劑、配位體、催化劑

5、；重金屬或其他殘留金屬 ；無(wú)機(jī)鹽；其他物質(zhì)（如過(guò)濾介質(zhì)、活性炭）；無(wú)機(jī)鹽；其他物質(zhì)（如過(guò)濾介質(zhì)、活性炭）殘留溶劑：反應(yīng)中使用的，殘留溶劑：反應(yīng)中使用的，API降解（酯水解得羧酸和醇）降解（酯水解得羧酸和醇）等。關(guān)注二類、三類溶劑中一類溶劑的殘留。等。關(guān)注二類、三類溶劑中一類溶劑的殘留。 M7： 基因毒性雜質(zhì)基因毒性雜質(zhì)7雜質(zhì)的分類（續(xù)）雜質(zhì)的分類（續(xù)） 其他：其他： 外源性污染物：微生物，內(nèi)毒素等。外源性污染物：微生物，內(nèi)毒素等。 多晶型：晶型雜質(zhì)。多晶型：晶型雜質(zhì)。 對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體。總結(jié)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢查項(xiàng)基本都與雜質(zhì)相關(guān)總結(jié)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢查項(xiàng)基本都與雜質(zhì)相關(guān)8討論討論9FDAFDA規(guī)

6、定鉛、砷、汞、鎘必檢規(guī)定鉛、砷、汞、鎘必檢理由是這些元素污染無(wú)處理由是這些元素污染無(wú)處不在，但是暫緩執(zhí)行。反對(duì)理由之一可以用不在，但是暫緩執(zhí)行。反對(duì)理由之一可以用GMPGMP來(lái)控制。來(lái)控制。ICH Q4D ICH Q4D 把上述元素定義為把上述元素定義為1 1類元素，即使不使用也需要進(jìn)類元素，即使不使用也需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；同樣的釩、鉬、硒、鈷行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；同樣的釩、鉬、硒、鈷2A2A類的同樣也是不使用類的同樣也是不使用也要風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。也要風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。ICHICH的要求更嚴(yán)格，靜等正式稿出臺(tái)。的要求更嚴(yán)格，靜等正式稿出臺(tái)。（ICHICH對(duì)元素的分類較原來(lái)對(duì)元素的分類較原來(lái)EMEAEMEA的分類不同，需

7、要注意）的分類不同，需要注意）限度的確定限度的確定重要性重要性限度是方法開發(fā)、驗(yàn)證的前提。限度是方法開發(fā)、驗(yàn)證的前提。例：某方法驗(yàn)證結(jié)果檢測(cè)限是例：某方法驗(yàn)證結(jié)果檢測(cè)限是100ppm（0.01%）,但但是最終通過(guò)藥理是最終通過(guò)藥理/毒理計(jì)算的限度是毒理計(jì)算的限度是10ppm，徹底推，徹底推翻了前期方法開發(fā)、驗(yàn)證的所有工作翻了前期方法開發(fā)、驗(yàn)證的所有工作。10限度的確定限度的確定有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)包括絕大多數(shù)的起始物料，副產(chǎn)物，中間體，降解包括絕大多數(shù)的起始物料，副產(chǎn)物，中間體，降解產(chǎn)物。（原因：藥理產(chǎn)物。（原因：藥理/毒理很難查到。自己去做相關(guān)毒理很難查到。自己去做相關(guān)的研究，仿制藥不太現(xiàn)實(shí)。）

8、的研究，仿制藥不太現(xiàn)實(shí)。）不包括試劑，配位體，催化劑，與殘留溶劑一起討不包括試劑，配位體，催化劑，與殘留溶劑一起討論。（原因：藥理論。（原因：藥理/毒理可以查到，實(shí)在查不到，參毒理可以查到，實(shí)在查不到，參考有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)）考有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)）主要指導(dǎo)文件：主要指導(dǎo)文件：Q3A11限度的確定限度的確定有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì) Title in here Title i here12限度的確定限度的確定有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)例：例： 某藥品的最大日劑量為某藥品的最大日劑量為0.5g 報(bào)告閾值：報(bào)告閾值：0.05% 鑒定閾值：鑒定閾值：0.10%*（0.5g0.10%=0.5mg1.0mg） 界定閾值：界定閾值：0.15%

9、 （0.5g0.15%=0.75mg1.0mg）*：注意是：注意是0.10%，不是，不是0.1%。只要不超過(guò)。只要不超過(guò)0.15%，都可以修，都可以修約為約為0.1%。因此。因此0.10%是比是比0.1%要嚴(yán)格的一個(gè)限度。要嚴(yán)格的一個(gè)限度。13限度的確定限度的確定有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)14限度的確定限度的確定有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)注意：注意：超過(guò)鑒定閾值雜質(zhì)，在結(jié)構(gòu)確認(rèn)取得相應(yīng)雜質(zhì)對(duì)超過(guò)鑒定閾值雜質(zhì)，在結(jié)構(gòu)確認(rèn)取得相應(yīng)雜質(zhì)對(duì) 照品后，應(yīng)用外標(biāo)法重新定量，以判斷是否超過(guò)照品后，應(yīng)用外標(biāo)法重新定量，以判斷是否超過(guò) 界定閾值。界定閾值。 （因此對(duì)于仿制藥來(lái)講，不同于原研藥品中已知雜（因此對(duì)于仿制藥來(lái)講，不同于原

10、研藥品中已知雜 質(zhì)的未知雜質(zhì)，最好做到鑒定閾值以下）。質(zhì)的未知雜質(zhì)，最好做到鑒定閾值以下）。更詳細(xì)的內(nèi)容參考更詳細(xì)的內(nèi)容參考ICH Q3A討論：討論：1、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，很多藥典標(biāo)準(zhǔn)（、個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，很多藥典標(biāo)準(zhǔn)（EP，USP）不考慮用）不考慮用量，直接就是未知雜質(zhì)不超過(guò)量，直接就是未知雜質(zhì)不超過(guò)0.10%。 2、現(xiàn)在高純藥物很多最大雜質(zhì)也不超過(guò)、現(xiàn)在高純藥物很多最大雜質(zhì)也不超過(guò)0.05%，不，不 報(bào)告是否合適？可能報(bào)告是否合適？可能0.01%的報(bào)告閾值更合適。的報(bào)告閾值更合適。15限度的確定限度的確定基因雜質(zhì)基因雜質(zhì) 一、基因雜質(zhì)的判斷一、基因雜質(zhì)的判斷 二、限度的確定二、限度的確定16限度的確定限度

11、的確定基因雜質(zhì)基因雜質(zhì) 一、一、基因毒性雜質(zhì)的判斷：基因毒性雜質(zhì)的判斷：1.1.網(wǎng)站查詢。例如：網(wǎng)站查詢。例如：/cpdb/index.html(苯甲醇，這里有收錄，但是沒(méi)有給出半數(shù)致癌量；但苯甲醇，這里有收錄，但是沒(méi)有給出半數(shù)致癌量；但NTP的報(bào)告顯示沒(méi)有基因毒性）的報(bào)告顯示沒(méi)有基因毒性）2.2.軟件判定。詳見(jiàn)軟件判定。詳見(jiàn)CDECDE培訓(xùn)資料。培訓(xùn)資料。3.3.結(jié)構(gòu)判斷。見(jiàn)下頁(yè)：結(jié)構(gòu)判斷。見(jiàn)下頁(yè)：17Group1:Aromatic Groups(芳香族化合物）:NAOHN-Hydroxyaryls N-羥基苯胺NAAON-Acylated a

12、minorryls N-?；被絅O+_Aza-aryl N-oxides氮雜芳基N-氧化物NAAAminoaryls and alkylated aminoaryls芳香胺和烷基取代的芳酰胺Group 2:Alkyl and Aryl Groups(烷烴和環(huán)烷烴類化合物）AHOAldehydes 醛NAAOHN-MethylolsN-亞甲基醇NAANON-Nitrosamines N-亞硝基胺ANO2Nitro compounds 硝基化合物OANH2OCarbamates氨基甲酸類OAAEpoxides環(huán)氧丙烷HNAAAziridines氮丙啶類OCO(S)Propiolactones

13、環(huán)丙酯NHalogen(S)N or S Mustards 鹵代乙胺NNRAAAHydrazines and azo Compounds肼和偶氮化合物Group 3:Heteroatomic Groups(含雜原子化合物）EWGMichale-reactiveAcceptors邁克爾加成反應(yīng)受體POORSOORAlkyl Esetrs of Phosphonates or Sulfonates 膦酸酯或者磺酸酯HalogenHalo-alkenes鹵代烯烴AHalogenPrimary Halides烷烴和環(huán)烷烴鹵代物18限度的確定限度的確定基因雜質(zhì)基因雜質(zhì)19限度的確定限度的確定基因雜質(zhì)基因

14、雜質(zhì)20限度的確定限度的確定一般毒性雜質(zhì)一般毒性雜質(zhì)以下是重點(diǎn)內(nèi)容：以下是重點(diǎn)內(nèi)容：一般毒性雜質(zhì)的范圍（一般毒性雜質(zhì)的范圍（個(gè)人定義，有待商榷）個(gè)人定義，有待商榷）只要能查到毒理只要能查到毒理/藥理數(shù)據(jù)的雜質(zhì)。包括溶劑、試劑、催化劑、藥理數(shù)據(jù)的雜質(zhì)。包括溶劑、試劑、催化劑、配位體；某些起始物料，中間體，反應(yīng)副產(chǎn)物。配位體；某些起始物料，中間體，反應(yīng)副產(chǎn)物。暫時(shí)不包括無(wú)機(jī)雜質(zhì)，個(gè)人對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)某些內(nèi)容存有異議。暫時(shí)不包括無(wú)機(jī)雜質(zhì)，個(gè)人對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)某些內(nèi)容存有異議。例：錫。無(wú)機(jī)錫是低毒，例：錫。無(wú)機(jī)錫是低毒，ICH Q3D給的限度也很寬松給的限度也很寬松(口服口服PDE：6400g/天）。但是有機(jī)錫特

15、別是丁基錫是高毒的，也是環(huán)境公害物。天）。但是有機(jī)錫特別是丁基錫是高毒的，也是環(huán)境公害物。即使我們投料時(shí)用的是諸如四氯化錫這樣的無(wú)機(jī)物，但是參與的是有即使我們投料時(shí)用的是諸如四氯化錫這樣的無(wú)機(jī)物，但是參與的是有機(jī)反應(yīng)，這種情況怎么處理？機(jī)反應(yīng)，這種情況怎么處理？ 個(gè)人暫時(shí)還沒(méi)有對(duì)個(gè)人暫時(shí)還沒(méi)有對(duì)Q3D 深入的研讀，可能某些地方?jīng)]有注意到，希望深入的研讀，可能某些地方?jīng)]有注意到，希望向熟悉的朋友學(xué)習(xí)。向熟悉的朋友學(xué)習(xí)。21限度的確定限度的確定一般毒性雜質(zhì)一般毒性雜質(zhì)限度：直接選用限度：直接選用0.10%，10ppm，1ppm？（不合理）？（不合理）CDE培訓(xùn)也反復(fù)講到雜質(zhì)限度，最科學(xué)合理的應(yīng)該是

16、根據(jù)毒理培訓(xùn)也反復(fù)講到雜質(zhì)限度，最科學(xué)合理的應(yīng)該是根據(jù)毒理/藥理數(shù)據(jù)藥理數(shù)據(jù)來(lái)確定；包括前面講的有關(guān)物質(zhì)也最好用這樣的方法。但是來(lái)確定；包括前面講的有關(guān)物質(zhì)也最好用這樣的方法。但是CDE及本及本人所參加過(guò)的所有培訓(xùn)均沒(méi)有講具體應(yīng)該怎么確定。人所參加過(guò)的所有培訓(xùn)均沒(méi)有講具體應(yīng)該怎么確定。蘇州蘇州CTD培訓(xùn)在講雜質(zhì)研究的時(shí)候提出兩個(gè)問(wèn)題：培訓(xùn)在講雜質(zhì)研究的時(shí)候提出兩個(gè)問(wèn)題：1、怎么樣根據(jù)毒理、怎么樣根據(jù)毒理/藥量計(jì)算限度？藥量計(jì)算限度？Q3A和和Q3B沒(méi)有給出辦法。沒(méi)有給出辦法。2、怎么樣降到安全水平？、怎么樣降到安全水平？這是沒(méi)有當(dāng)場(chǎng)解決的這是沒(méi)有當(dāng)場(chǎng)解決的2個(gè)問(wèn)題。個(gè)問(wèn)題。答案：答案：1、Q3

17、C 附錄附錄3給出辦法。給出辦法。 2、1）通過(guò)計(jì)算公式合理調(diào)整把限度提高。）通過(guò)計(jì)算公式合理調(diào)整把限度提高。2）工藝人員想辦法）工藝人員想辦法優(yōu)化工藝，避免使用或者產(chǎn)生此雜質(zhì)；或者針對(duì)這個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行特別的優(yōu)化工藝，避免使用或者產(chǎn)生此雜質(zhì)；或者針對(duì)這個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行特別的精制，降低其殘留量。精制，降低其殘留量。22限度的確定限度的確定一般毒性雜質(zhì)一般毒性雜質(zhì)23EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012（關(guān)于公共設(shè)備清潔驗(yàn)證）（關(guān)于公共設(shè)備清潔驗(yàn)證）關(guān)于殘留限度，建議采用關(guān)于殘留限度，建議采用PDE，根據(jù)具體的毒理，根據(jù)具體的毒理/藥理數(shù)據(jù)來(lái)確定。藥理數(shù)據(jù)來(lái)確定。ICH Q3C 附

18、錄附錄324ICH Q3C 附錄附錄3F3F3：短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)。：短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)。 =1 =1 研究時(shí)間至少為動(dòng)物壽命一半（鼠、兔研究時(shí)間至少為動(dòng)物壽命一半（鼠、兔1 1年，貓、年，貓、 狗、猴狗、猴7 7年）年） =1 =1 器官形成的整個(gè)過(guò)程的生殖研究。器官形成的整個(gè)過(guò)程的生殖研究。 =2 =2 嚙齒動(dòng)物嚙齒動(dòng)物6 6個(gè)月或者非嚙齒動(dòng)物個(gè)月或者非嚙齒動(dòng)物3.53.5年的研究年的研究 =5 =5 嚙齒動(dòng)物嚙齒動(dòng)物3 3個(gè)月或者非嚙齒動(dòng)物個(gè)月或者非嚙齒動(dòng)物2 2年的研究年的研究 =10 =10 更短的研究時(shí)間更短的研究時(shí)間F4F4：用于產(chǎn)生嚴(yán)重毒性情況的系數(shù)。：

19、用于產(chǎn)生嚴(yán)重毒性情況的系數(shù)。 =1 =1 與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性。與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性。 =5 =5 無(wú)母體毒性的胎兒毒性。無(wú)母體毒性的胎兒毒性。 =5 =5 受母體毒性影響的致畸反應(yīng)。受母體毒性影響的致畸反應(yīng)。 =10 =10 無(wú)母體毒性影響的致畸反應(yīng)。無(wú)母體毒性影響的致畸反應(yīng)。F5F5：一個(gè)可變系數(shù)，可用在沒(méi)有建立不反應(yīng)的量（：一個(gè)可變系數(shù)，可用在沒(méi)有建立不反應(yīng)的量（NOELNOEL） 時(shí)。時(shí)。25ICH Q3C 附錄附錄3公式中除公式中除NOELNOEL外其他的參數(shù)均已確定，外其他的參數(shù)均已確定，NOELNOEL多數(shù)情況下是不好得到的。一般是以多數(shù)情況下是不好得到的。一般是以LOE

20、LLOEL代替（某種物代替（某種物質(zhì)被人體或動(dòng)物接觸后，任何反應(yīng)頻率或嚴(yán)重性在生物學(xué)質(zhì)被人體或動(dòng)物接觸后，任何反應(yīng)頻率或嚴(yán)重性在生物學(xué)上明顯增加的最低劑量。）上明顯增加的最低劑量。）26ICH Q3C 附錄附錄327ICH Q3C 附錄附錄3NOEL的確定：的確定：2、根據(jù)相應(yīng)的動(dòng)物試驗(yàn)資料確定根據(jù)相應(yīng)的動(dòng)物試驗(yàn)資料確定NOELNOEL（或（或LOELLOEL）。）。動(dòng)物試驗(yàn)資料的獲得：動(dòng)物試驗(yàn)資料的獲得：各種數(shù)據(jù)庫(kù)、文獻(xiàn)，如：各種數(shù)據(jù)庫(kù)、文獻(xiàn)，如：http:/ Q3C 附錄附錄33、另外一個(gè)重要的公式，理想氣體狀態(tài)方程：、另外一個(gè)重要的公式，理想氣體狀態(tài)方程：PV=nRT很多資料吸入性研究，

21、濃度是以很多資料吸入性研究，濃度是以ppm計(jì)，（算研究物質(zhì)在空計(jì)，（算研究物質(zhì)在空氣中的濃度），這是一個(gè)分子個(gè)數(shù)比。需要用此方程轉(zhuǎn)換氣中的濃度），這是一個(gè)分子個(gè)數(shù)比。需要用此方程轉(zhuǎn)換成成mg/L或者或者mg/m3的單位。的單位。29計(jì)算用的其他數(shù)據(jù)計(jì)算用的其他數(shù)據(jù)30小結(jié)小結(jié)31例例1.二乙胺殘留限度的確定二乙胺殘留限度的確定舉例舉例1：二乙胺殘留限度的確定。：二乙胺殘留限度的確定。CAS No.：109-89-7美國(guó)國(guó)家毒理學(xué)綱要，美國(guó)國(guó)家毒理學(xué)綱要，/?objectid=D16D6C59-F1F6-975E-7D23D1519B8CD7A5TR

22、566Toxicology and Carcinogenesis Studies of Diethylamine (CAS No. 109-89-7) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Inhalation studies)3233例例1.二乙胺殘留限度的確定二乙胺殘留限度的確定178178頁(yè)，工程浩大，內(nèi)容詳實(shí)，感謝萬(wàn)惡的美帝。頁(yè)，工程浩大，內(nèi)容詳實(shí)，感謝萬(wàn)惡的美帝。沒(méi)必要全部看懂，只需確定幾個(gè)重要的參數(shù)沒(méi)必要全部看懂，只需確定幾個(gè)重要的參數(shù): :1 1、試驗(yàn)動(dòng)物的種屬：小鼠，、試驗(yàn)動(dòng)物的種屬：小鼠，F(xiàn)1=12F1=12。2 2、試驗(yàn)時(shí)間：、試驗(yàn)時(shí)間：2 2年，

23、小鼠的整個(gè)生命周期，年，小鼠的整個(gè)生命周期，F(xiàn)3=1F3=1（短、中、長(zhǎng)。試驗(yàn)時(shí)間越長(zhǎng)，越具有代表性，優(yōu)選其數(shù)據(jù)。）（短、中、長(zhǎng)。試驗(yàn)時(shí)間越長(zhǎng)，越具有代表性，優(yōu)選其數(shù)據(jù)。）3 3、產(chǎn)生的病變的具體情況：呼吸道病變，未有致癌性的證據(jù)。不是很嚴(yán)、產(chǎn)生的病變的具體情況：呼吸道病變，未有致癌性的證據(jù)。不是很嚴(yán)重的毒性，重的毒性，F(xiàn)4=1F4=14 4、產(chǎn)生病變的最低濃度、產(chǎn)生病變的最低濃度LOELLOEL：吸入試驗(yàn)，：吸入試驗(yàn)，16ppm16ppm（注意理想氣體方程轉(zhuǎn)（注意理想氣體方程轉(zhuǎn)換）換）5 5、小鼠的接觸時(shí)間（用于計(jì)算接觸總量）：每天、小鼠的接觸時(shí)間（用于計(jì)算接觸總量）：每天6 6小時(shí)，每周小

24、時(shí)，每周5 5天。天。6 6、其他：、其他：F2=10F2=10，F(xiàn)5=1F5=1（產(chǎn)生反應(yīng)的量以確定），體重調(diào)整（產(chǎn)生反應(yīng)的量以確定），體重調(diào)整50kg50kg。34例例1.二乙胺殘留限度的確定二乙胺殘留限度的確定35例例1.二乙胺殘留限度的確定二乙胺殘留限度的確定36例例1.二乙胺殘留限度的確定二乙胺殘留限度的確定37例例1.二乙胺殘留限度的確定二乙胺殘留限度的確定38例例2.三苯基膦殘留限度的確定三苯基膦殘留限度的確定 三苯基膦：CDE共性問(wèn)題解答，新藥，第十一個(gè)問(wèn)題。39例例2.三苯基膦殘留限度的確定三苯基膦殘留限度的確定三苯基膦：三苯基膦：CAS號(hào)號(hào)：603-35-0先查先查http

25、:/，未收載。，未收載。繼續(xù)查找，在繼續(xù)查找，在http:/esis.jrc.ec.europa.eu/index.php?PGM=dat4041例例2.三苯基膦殘留限度的確定三苯基膦殘留限度的確定里面記載的試驗(yàn)很多，要選取最嚴(yán)格的試驗(yàn)：里面記載的試驗(yàn)很多，要選取最嚴(yán)格的試驗(yàn)： 比格犬吸入毒性試驗(yàn)，接觸濃度濃度為比格犬吸入毒性試驗(yàn)，接觸濃度濃度為0、0.0018、0.00945mg/L,每天每天6小時(shí)，每周小時(shí)，每周5天，共試驗(yàn)天，共試驗(yàn)4周；結(jié)論：周；結(jié)論：高濃度發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能缺損，兩個(gè)濃度均使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)高濃度發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能缺損，兩個(gè)濃度均使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生

26、組織學(xué)變化；未發(fā)現(xiàn)其具有基因毒性。生組織學(xué)變化；未發(fā)現(xiàn)其具有基因毒性。注意：這里面的濃度是注意：這里面的濃度是mg/L，不是，不是ppm。沒(méi)必要換算濃度了。沒(méi)必要換算濃度了。42例例2.三苯基膦殘留限度的確定三苯基膦殘留限度的確定43例例2.三苯基膦殘留限度的確定三苯基膦殘留限度的確定44例例2.三苯基膦殘留限度的確定三苯基膦殘留限度的確定45例例2.三苯基膦殘留限度的確定三苯基膦殘留限度的確定注意：注意： 如果某品種一次給藥如果某品種一次給藥100mg/100mg/天。天。1010天為一周期，僅在周天為一周期，僅在周期第一天給藥。因?yàn)槎拘允且环N長(zhǎng)期的接觸毒性。每天的給期第一天給藥。因?yàn)槎拘允?/p>

27、一種長(zhǎng)期的接觸毒性。每天的給藥劑量應(yīng)是藥劑量應(yīng)是100/10=10mg.100/10=10mg.46篇外篇外1.47篇外篇外1.調(diào)整后：調(diào)整后：A： 乙腈乙腈:0.1%磷酸溶液磷酸溶液=40:60 B： 乙腈乙腈:0.1%磷酸溶液磷酸溶液=90:1048篇外篇外1.49篇外篇外2.HPLC方法開發(fā)必須了解的小常識(shí)方法開發(fā)必須了解的小常識(shí)501 1、甲醇、乙腈、甲醇、乙腈 1 1）乙腈紫外吸收較甲醇低，特別是在低波長(zhǎng)處。）乙腈紫外吸收較甲醇低，特別是在低波長(zhǎng)處。 2 2）乙腈比甲醇柱壓低）乙腈比甲醇柱壓低 3 3）與水混合時(shí)，混合溶液的極性變化。乙腈，比例與極性線性變化）與水混合時(shí)，混合溶液的極

28、性變化。乙腈，比例與極性線性變化。甲醇，非線性。甲醇，非線性。 4 4）純乙腈的洗脫能力比純甲醇強(qiáng)。同比例的乙腈水比同比例的甲醇）純乙腈的洗脫能力比純甲醇強(qiáng)。同比例的乙腈水比同比例的甲醇水洗脫能力強(qiáng)。水洗脫能力強(qiáng)。 5 5）乙腈與水混合，吸熱，溶液溫度低，在緩慢恢復(fù)至室溫時(shí)產(chǎn)生氣）乙腈與水混合，吸熱，溶液溫度低，在緩慢恢復(fù)至室溫時(shí)產(chǎn)生氣泡。甲醇與水混合，放熱。氣泡容易放出。泡。甲醇與水混合，放熱。氣泡容易放出。 6 6）乙腈價(jià)格高。）乙腈價(jià)格高。總結(jié)：開發(fā)方法時(shí)，優(yōu)選乙腈。但要注意氣泡可能對(duì)基線造成的影響?？偨Y(jié)：開發(fā)方法時(shí)，優(yōu)選乙腈。但要注意氣泡可能對(duì)基線造成的影響。最終可以考慮甲醇替代乙腈，以降低成本。最終可以考慮甲醇替代乙腈，以降低成本。篇外篇外2.HPLC方法開發(fā)必須了解的小常識(shí)方法開發(fā)必須了解的小常識(shí)512 2、緩沖鹽、緩沖鹽 1 1）流動(dòng)相）流動(dòng)相pHpH值得改變可影響弱酸弱堿的保留時(shí)間，對(duì)酯等中性化合值得改變可影響弱酸弱堿的保留時(shí)