藥物雜質(zhì)檢查-一般雜質(zhì)檢查

1、藥物的雜質(zhì)檢查藥物的雜質(zhì)檢查主要內(nèi)容主要內(nèi)容一般雜檢查法一般雜檢查法1特殊雜質(zhì)檢查法特殊雜質(zhì)檢查法2概概 述述解決以下四個(gè)問(wèn)題？解決以下四個(gè)問(wèn)題？1、什么是雜質(zhì)？、什么是雜質(zhì)？2、藥物中雜質(zhì)從哪里來(lái)？、藥物中雜質(zhì)從哪里來(lái)？3、雜質(zhì)如何分類？、雜質(zhì)如何分類？4、一般雜質(zhì)檢查項(xiàng)，及原理、一般雜質(zhì)檢查項(xiàng)，及原理什么是雜質(zhì)？什么是雜質(zhì)？v1.有有毒副作用毒副作用的物質(zhì)的物質(zhì) v2. 本身無(wú)毒副作用，但本身無(wú)毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)的物質(zhì)v3.本身無(wú)毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療本身無(wú)毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但效，但影響藥物的科學(xué)管理影響藥物的科學(xué)

2、管理的物質(zhì)的物質(zhì)雜質(zhì)的來(lái)源雜質(zhì)的來(lái)源 生產(chǎn)中引入生產(chǎn)中引入未反應(yīng)原料未反應(yīng)原料中間體中間體副產(chǎn)物副產(chǎn)物降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物金屬器皿金屬器皿 貯藏過(guò)程中產(chǎn)生貯藏過(guò)程中產(chǎn)生水解水解氧化氧化分解分解異構(gòu)化異構(gòu)化晶型轉(zhuǎn)變晶型轉(zhuǎn)變聚合或潮解聚合或潮解雜質(zhì)的分類雜質(zhì)的分類T特殊雜質(zhì)特殊雜質(zhì)氯化物氯化物硫酸鹽硫酸鹽鐵鹽鐵鹽重金屬重金屬砷鹽砷鹽水分水分易炭化物易炭化物熾灼殘?jiān)鼰胱茪堅(jiān)袡C(jī)溶劑殘留等有機(jī)溶劑殘留等收載在收載在15藥典四部藥典四部通則通則0800 一般雜質(zhì)一般雜質(zhì)某一個(gè)或某一類某一個(gè)或某一類生產(chǎn)或貯藏過(guò)程生產(chǎn)或貯藏過(guò)程引入的雜質(zhì)引入的雜質(zhì)收載在正文項(xiàng)下收載在正文項(xiàng)下雜質(zhì)檢查方法雜質(zhì)檢查方法雜質(zhì)限量計(jì)算

3、雜質(zhì)限量計(jì)算F 藥物中藥物中允許雜質(zhì)存在允許雜質(zhì)存在的最大量的最大量F 百分之幾百分之幾F 百萬(wàn)分之幾百萬(wàn)分之幾(PPM)雜質(zhì)的限量雜質(zhì)的限量檢查檢查雜質(zhì)的最大允許量雜質(zhì)的最大允許量雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量= X 100% 供試品量供試品量C標(biāo)標(biāo)V V標(biāo)標(biāo)雜質(zhì)限量雜質(zhì)限量= X 100% 供試品量供試品量對(duì)照法對(duì)照法一般雜質(zhì)檢查法一般雜質(zhì)檢查法F 氯化物檢查法氯化物檢查法F 硫酸鹽檢查法硫酸鹽檢查法F 鐵鹽檢查法鐵鹽檢查法F 重金屬檢查法重金屬檢查法F 砷鹽檢查法砷鹽檢查法F 溶液的澄清度檢查溶液的澄清度檢查F 溶液顏色檢查法溶液顏色檢查法F 干燥失重測(cè)定法干燥失重測(cè)定法F 水分測(cè)定法水分測(cè)定法F 易

4、炭化物檢查法易炭化物檢查法F 熾灼殘?jiān)鼨z測(cè)法熾灼殘?jiān)鼨z測(cè)法F 有機(jī)溶劑殘留有機(jī)溶劑殘留氯化物檢查法氯化物檢查法1. 原理原理 比濁法比濁法氯化物在氯化物在硝酸硝酸酸酸性條件下與性條件下與硝酸銀反應(yīng)硝酸銀反應(yīng), 生成氯化銀白色渾濁。生成氯化銀白色渾濁。 Cl-+Ag+ H+ AgCl、水、水至樣品10mlHNO dil253ml樣品管比較渾濁程度暗處放置min5403TSAgNOml 同 上 標(biāo) 準(zhǔn) 液 (一 定 量 ）對(duì)照管1.0mL用水稀釋至用水稀釋至50mL操作方法操作方法(對(duì)照法對(duì)照法)結(jié)果觀察方法結(jié)果觀察方法 暗處放置暗處放置5min5min ( (避免避免AgClAgCl分解分解)

5、)氯化物檢查法氯化物檢查法供試溶液所顯乳供試溶液所顯乳光淺于對(duì)照溶液光淺于對(duì)照溶液符合規(guī)定符合規(guī)定注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)v 氯化物濃度以氯化物濃度以50ml中含中含50-80g為宜。此范圍氯化物所顯示渾濁為宜。此范圍氯化物所顯示渾濁度明顯度明顯便于比較便于比較。v 加加硝酸硝酸可避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀、氧化銀可避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀、氧化銀沉淀的干擾沉淀的干擾，且可加速氯化銀沉淀的生成，并產(chǎn)生較好的乳濁。酸度以且可加速氯化銀沉淀的生成，并產(chǎn)生較好的乳濁。酸度以50ml中中含硝酸含硝酸10ml為宜。為宜。v 供試品如帶有顏色，可采用供試品如帶有顏色，可采用內(nèi)消法內(nèi)消法解決。（中國(guó)藥典）解決

6、。（中國(guó)藥典）v 供試品需供試品需過(guò)濾過(guò)濾時(shí)，需要先用含有硝酸的水洗凈濾紙中的氯離子。時(shí)，需要先用含有硝酸的水洗凈濾紙中的氯離子。v 供試品和對(duì)照溶液要供試品和對(duì)照溶液要平行平行進(jìn)行。進(jìn)行。硫酸鹽的檢查硫酸鹽的檢查原理：原理：SOSO4 42 2 + Ba + Ba2+2+BaSOBaSO4 4(白色渾濁白色渾濁) )與一定量標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液按同法操作所得結(jié)果比較與一定量標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液按同法操作所得結(jié)果比較酸及酸度：酸及酸度：加稀加稀HClHCl使成酸性，可防止使成酸性，可防止BaCOBaCO3 3,Ba,Ba3 3(PO(PO4 4) )2 2 形成。形成。（以以50mL50mL中含有稀鹽酸中

7、含有稀鹽酸2mL2mL，pHpH為為1 1為宜為宜，酸度過(guò)高，會(huì)使硫酸鋇溶解度，酸度過(guò)高，會(huì)使硫酸鋇溶解度增大，影響靈敏度。）增大，影響靈敏度。）SOSO4 42 2的濃度：的濃度：0.10.10.5mg SO0.5mg SO4 4 /50ml /50ml為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫?yàn)橐?，相?dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液（酸鉀溶液（0.10.1mgSOmgSO4 4/ml /ml ）1.01.05.0ml5.0ml。注意：溶液渾濁或有色的處理方法： 與Cl檢查法相似供試品顯色，立即與同法制成的對(duì)照溶液比較加水溶解25ml稀HCl 4ml過(guò)硫酸銨 50mg加水稀釋35ml30%硫氰酸銨溶液3ml加水定容鐵鹽檢查法鐵鹽

8、檢查法鐵鹽檢查法鐵鹽檢查法原理：原理：FeFe3+3+ +6SCNFe(SCN)6 +6SCNFe(SCN)633（紅色）（紅色）反應(yīng)在反應(yīng)在HClHCl酸性中進(jìn)行，可防止酸性中進(jìn)行，可防止FeFe3+3+水解，經(jīng)驗(yàn)得，以水解，經(jīng)驗(yàn)得，以50mL50mL溶液中含有鹽溶液中含有鹽酸酸4ml4ml為宜。為宜。FeFe3+3+的濃度：的濃度：10105050g Feg Fe3+3+/50ml/50ml為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨溶液為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨溶液 FeNHFeNH4 4(SO4)(SO4)2 212H12H2 2O O 1.01.05.05.0ml (10ml (10gFegFe3+3+/

9、ml/ml) )（此范圍時(shí)，溶液的色澤梯此范圍時(shí)，溶液的色澤梯度明顯度明顯）FeFe的存在形式：的存在形式： FeFe2+2+無(wú)此反應(yīng)，需加入氧化劑無(wú)此反應(yīng)，需加入氧化劑過(guò)硫酸銨過(guò)硫酸銨氧化氧化FeFe2+2+ Fe Fe3+3+，同時(shí)，同時(shí)防止由于光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色防止由于光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色?；蚣酉跛崽幚?，但需加熱煮沸除去。或加硝酸處理，但需加熱煮沸除去NONO。硫氰酸銨作用：硫氰酸銨作用：可逆反應(yīng)，加過(guò)量的硫氰酸銨，可以增加生成的配位離子的穩(wěn)可逆反應(yīng)，加過(guò)量的硫氰酸銨，可以增加生成的配位離子的穩(wěn)定性，提高反應(yīng)靈敏度，同時(shí)，消除因氯化物等與鐵鹽形成配位化合物的干擾。定性，

10、提高反應(yīng)靈敏度，同時(shí)，消除因氯化物等與鐵鹽形成配位化合物的干擾。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)v 標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨配制標(biāo)準(zhǔn)硫酸鐵銨配制時(shí)為防止水解，需加適量硫酸時(shí)為防止水解，需加適量硫酸v 供試品與對(duì)照品供試品與對(duì)照品色調(diào)不一致或呈色淺色調(diào)不一致或呈色淺：可加正丁醇或異戊醇提取：可加正丁醇或異戊醇提取v 環(huán)狀結(jié)構(gòu)環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物：需經(jīng)熾灼破壞后測(cè)定的有機(jī)藥物：需經(jīng)熾灼破壞后測(cè)定重金屬檢查法重金屬檢查法 四種方法四種方法 硫代乙硫代乙 酰胺法酰胺法 熾灼檢查法熾灼檢查法 硫化鈉法硫化鈉法 微孔濾膜法微孔濾膜法指在實(shí)驗(yàn)條件下，指在實(shí)驗(yàn)條件下，能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬鹽能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金

11、屬鹽如銀、鉛、汞、鎘、銻、錫、砷、鋅、鈷、鎳等如銀、鉛、汞、鎘、銻、錫、砷、鋅、鈷、鎳等鉛易蓄積中毒，以此為代表。鉛易蓄積中毒，以此為代表。重金屬檢查法重金屬檢查法2015年版ChP收載3種方法: 第一法 硫代乙酰胺法第二法 熾灼后的硫代乙酰胺第三法 硫化鈉法原理：硫代乙酰胺在弱酸性條件下水解，產(chǎn)生硫化氫，與重金屬離子生成原理：硫代乙酰胺在弱酸性條件下水解，產(chǎn)生硫化氫，與重金屬離子生成黃黃色到棕黑色的硫化物色到棕黑色的硫化物均勻混懸液。與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理顏色均勻混懸液。與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理顏色比較。比較。 CH3CSNH2 + H2O CH3CONH2 +H2S H2S =

12、2H+ + S2 Pb2+ + S2 PbS（黃黃-黑）黑）第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法pH3.5 標(biāo)準(zhǔn)液：標(biāo)準(zhǔn)液：取取Pb(NO3)2，先配成儲(chǔ)備液，先配成儲(chǔ)備液(為防水為防水 解），臨用時(shí)再稀釋成解），臨用時(shí)再稀釋成10ugPb/ml 標(biāo)準(zhǔn)液濃度：標(biāo)準(zhǔn)液濃度：以以1020ugPb/25ml為宜，相當(dāng)于為宜，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液1-2mL樣品管對(duì)照管監(jiān)控管同法操作注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)：v本法適用于溶于水、稀酸、或乙醇的藥物。合適的酸度為pH3.0-3.5，硫化鉛沉淀較完全。v供試品溶液有色：供試品溶液有色：在對(duì)照管中加少量稀焦糖溶液，（也可加其他無(wú)干擾的指示劑等）使兩管色調(diào)一致

13、。如果外消色法不能消除干擾，可采用內(nèi)消色法。v供試品含有微量供試品含有微量Fe3+ ：會(huì)氧化H2S析出S，可加VitC 0.5-1.0g，使Fe3+ Fe2+，同時(shí)在對(duì)照管中加等量的VitC，再依法測(cè)定該法適用于在水中難溶，或能與重金屬離子形成配位化合物而影響檢查的有機(jī)藥物。標(biāo)準(zhǔn)管同法處理(空白)。殘?jiān)欲}酸使重金屬成為氯化物，于水浴上蒸干，趕除殘留鹽酸。熾灼溫度應(yīng)控制在500600C 溫度越高，重金屬損失越多含鈉或氟有機(jī)物（安乃近、諾氟沙星）熾灼時(shí)會(huì)腐蝕瓷坩堝，改用鉑或石英坩堝第二法第二法 熾灼破壞后硫代乙酰胺法熾灼破壞后硫代乙酰胺法馬弗爐馬弗爐第三法第三法 硫化鈉法硫化鈉法v適用于溶于堿性

14、水溶液而難溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的藥物。v原理：在堿性條件下，以硫化鈉為顯色劑，生成PbSv方法：取供試品適量+NaOH+H2O溶解+Na2S試液，與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛液同法處理后的顏色比較v注意：硫化鈉試液對(duì)玻璃有腐蝕，久置產(chǎn)生絮狀物，應(yīng)臨用新配砷鹽檢查法砷鹽檢查法 古蔡氏法古蔡氏法二乙基二硫代二乙基二硫代氨基甲酸銀法氨基甲酸銀法（Ag-DDC）古蔡氏法裝置古蔡氏法裝置Ag-DDC法裝置法裝置砷鹽檢查法砷鹽檢查法古蔡氏法古蔡氏法 原理：原理：金屬鋅與酸作用產(chǎn)生新生態(tài)的氫，金屬鋅與酸作用產(chǎn)生新生態(tài)的氫，與藥物中砷反應(yīng)，生成砷化氫氣體，遇與藥物中砷反應(yīng)，生成砷化氫氣體，遇溴化汞試紙產(chǎn)生黃色至棕色

15、的砷斑。溴化汞試紙產(chǎn)生黃色至棕色的砷斑。AsOAsO3 33 3+3Zn+9H+3Zn+9H+ + AsH AsH3 3+3Zn+3Zn2+ 2+ +3H+3H2 2O O AsHAsH3 3+ 2HgBr+ 2HgBr2 2 ( (試紙?jiān)嚰? ) 砷斑砷斑 砷斑：砷斑： As(HgBr)As(HgBr)3 3 ( (黃色黃色) ) AsH(HgBr)AsH(HgBr)2 2( (棕色棕色) ) As2Hg3 (棕黑色)KI、SnCl2的作用：還原五價(jià)砷醋酸鉛棉花作用：吸收產(chǎn)生的硫化氫氣體二乙基二硫代氨基甲酸銀法二乙基二硫代氨基甲酸銀法(Ag-DDC法法)AsH3+ 6Ag(DDC) +3吡啶

16、 As(DDC)3 + 6Ag(膠態(tài)) +3吡啶HDDC紅色膠態(tài)銀目視比色法510nm 測(cè)定A值C2H5C2H5NCSSAg干燥失重：是指藥物在規(guī)定的條件下經(jīng)干燥后所減失的重量。主要指水分，也包括其他揮發(fā)性雜質(zhì)。1.常壓干燥法常壓干燥法常壓恒溫干燥法常壓恒溫干燥法 常壓室溫干燥法常壓室溫干燥法 2.減壓干燥法減壓干燥法 減壓恒溫干燥法減壓恒溫干燥法 減壓室溫干燥法減壓室溫干燥法 鼓鼓風(fēng)風(fēng)烘烘箱箱減減壓壓烘烘箱箱扁形稱量瓶扁形稱量瓶減壓玻璃干燥器減壓玻璃干燥器一、常壓恒溫干燥法一、常壓恒溫干燥法v本法適用于本法適用于受熱易分解受熱易分解或或揮發(fā)性揮發(fā)性的藥物。的藥物。 將將樣品置干燥器內(nèi)干燥至恒

17、重樣品置干燥器內(nèi)干燥至恒重恒重：連續(xù)兩次干燥或熾灼后重量差異在恒重：連續(xù)兩次干燥或熾灼后重量差異在0.3mg以下，干燥至恒重的各次稱重應(yīng)在繼續(xù)干燥以下，干燥至恒重的各次稱重應(yīng)在繼續(xù)干燥1h后進(jìn)后進(jìn)行。行。干燥溫度一般為干燥溫度一般為105，含結(jié)晶水的不易除去水，含結(jié)晶水的不易除去水，可升高溫度。如硫酸奎尼丁可升高溫度。如硫酸奎尼丁 120平鋪厚度：不得過(guò)平鋪厚度：不得過(guò)5mm，疏松物不得過(guò)，疏松物不得過(guò)10mm。藥物含有大量的水，熔點(diǎn)又低，藥物含有大量的水，熔點(diǎn)又低，105熔化，應(yīng)該熔化，應(yīng)該先在低溫下干燥，除去大部分水后再于規(guī)定溫度干先在低溫下干燥，除去大部分水后再于規(guī)定溫度干燥至恒重。如硫

18、代硫酸鈉燥至恒重。如硫代硫酸鈉 48二、常壓室溫干燥法二、常壓室溫干燥法v本法適用于本法適用于受熱易分解受熱易分解或或揮發(fā)性揮發(fā)性的藥物。的藥物。 將將樣品置干燥器內(nèi)干燥至恒重樣品置干燥器內(nèi)干燥至恒重常用的干燥劑為硅膠、硫酸、五氧化二磷常用的干燥劑為硅膠、硫酸、五氧化二磷三、減壓恒溫干燥法三、減壓恒溫干燥法v本法適用于本法適用于熔點(diǎn)低熔點(diǎn)低或或?qū)岵环€(wěn)定但能耐受一定對(duì)熱不穩(wěn)定但能耐受一定溫度及水分難以趕除溫度及水分難以趕除的藥物。的藥物。 減壓條件下，減壓條件下，可降低干燥溫度和縮短干燥時(shí)間?？山档透稍餃囟群涂s短干燥時(shí)間。 常用干燥劑有：五氧化二磷五氧化二磷吸水效力強(qiáng)，但P2O5吸水后產(chǎn)生H3PO4，若樣品對(duì)酸不穩(wěn)定，可能會(huì)受影響四、減壓室溫干燥法四、減壓室溫干