第二節(jié)口服定時和定位釋藥

1、一、口服定時釋藥系統(tǒng)一、口服定時釋藥系統(tǒng)二、口服定位釋藥系統(tǒng)二、口服定位釋藥系統(tǒng) 由于疾病的發(fā)生長伴有時辰節(jié)律性，如哮喘在夜間由于疾病的發(fā)生長伴有時辰節(jié)律性，如哮喘在夜間的時候最為嚴(yán)重，胃酸在夜間分泌最多因此潰瘍多的時候最為嚴(yán)重，胃酸在夜間分泌最多因此潰瘍多發(fā)生于夜間，凌晨最容易發(fā)生心臟病等。發(fā)生于夜間，凌晨最容易發(fā)生心臟病等。 定時給藥可以根據(jù)疾病的發(fā)作時間規(guī)律及藥物的特定時給藥可以根據(jù)疾病的發(fā)作時間規(guī)律及藥物的特性來設(shè)計(jì)不同的給藥時間和劑量方案，適合的劑型，性來設(shè)計(jì)不同的給藥時間和劑量方案，適合的劑型，從而降低藥物的毒副作用，達(dá)到最佳療效。從而降低藥物的毒副作用，達(dá)到最佳療效。 口服定時（

2、擇時）釋藥系統(tǒng)（口服定時（擇時）釋藥系統(tǒng)（oral chrono-pharmacologic drug delivery system）就是根據(jù)人就是根據(jù)人體的這些節(jié)律性變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需體的這些節(jié)律性變化特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。又稱為：要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。又稱為：脈沖釋藥（脈沖釋藥（pulsed/pulsatile release)、定時鐘、定時鐘（time clock）、時控突釋系統(tǒng)（）、時控突釋系統(tǒng)（time controlled explosive system ) 按照制備技術(shù)的不同，可將脈沖制劑分為按照制備技術(shù)的不同，可

3、將脈沖制劑分為滲透泵滲透泵定時釋藥系統(tǒng)定時釋藥系統(tǒng)，包衣脈沖系統(tǒng)包衣脈沖系統(tǒng)和和柱塞型定時釋藥柱塞型定時釋藥膠囊膠囊。（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng) 近年上市的維拉帕米遲釋片，商品名Chronovera，就是這類制劑，服后5小時開始釋放，78小時達(dá)到峰濃度，維持10h有效，能有效的預(yù)防與治療這類病的發(fā)作，深受患者歡迎。 藥物藥物滲透活性物質(zhì)滲透活性物質(zhì)活塞活塞1、膜包衣技術(shù)、膜包衣技術(shù)（1）膜包衣定時爆釋系統(tǒng)）膜包衣定時爆釋系統(tǒng)：定時釋爆系統(tǒng)（time-controlled explosion system）是利用外層膜和內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時間來

4、控制藥物的釋放時間。 常用的膜為乙基纖維素和致孔劑組成，崩解劑有L-HPC,HPMC（膨脹）等（2）薄膜包衣片）薄膜包衣片 Pozzi制備的硫酸沙丁胺醇定時釋藥系統(tǒng)： 硫酸沙丁胺醇 4.8mg 乳糖 61.2mg PVP 3mg 玉米淀粉 30mg 硬脂酸鎂 1mg包衣液： 巴西棕櫚蠟 3.5% 蜂蠟 1.5% 吐溫80 0.5% HPMC 5% 水 93.5% 當(dāng)外層膜溶蝕分散后片芯崩解，藥物釋出。 體外研究表明：此溶出與受試者體內(nèi)正常生理?xiàng)l件無關(guān)。在3.5小時后快速釋出。 壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型半滲透型、溶蝕型溶蝕型和和膨脹型膨脹型三類。三

5、類。 半滲透型半滲透型包衣料主要是蠟質(zhì)物質(zhì)加致孔劑。如氫包衣料主要是蠟質(zhì)物質(zhì)加致孔劑。如氫化蓖麻油（化蓖麻油（HCO）和）和PEG 溶蝕型溶蝕型脈沖制劑常用材料為低粘度的羥丙甲纖維脈沖制劑常用材料為低粘度的羥丙甲纖維素如素如HPMC E-5, HPMC E-3 膨脹型膨脹型脈沖壓制片選用的材料主要是高粘度的脈沖壓制片選用的材料主要是高粘度的HPMC，羥乙基纖維素（，羥乙基纖維素（HEC）。）。第一劑藥物第二劑藥物膨脹高分子材料層水不溶性包衣膜 組成部分：水不溶性膠囊殼體，藥物貯庫，定時塞，水溶性膠囊帽。 柱塞分為：膨脹型，溶蝕型，酶可降解型膨脹型，溶蝕型，酶可降解型。 原理：當(dāng)定時脈沖膠囊與水

6、性液體接觸時，水溶性膠囊帽溶解，定時塞遇水膨脹脫離膠體，或溶蝕，或酶解作用下降解，使貯庫中藥物迅速釋放。 膨脹型柱塞膨脹型柱塞由親水凝膠組成：可采用由親水凝膠組成：可采用HPMC和聚和聚氧乙烯（氧乙烯（PEO），柱塞包衣水可通過，不影響膨），柱塞包衣水可通過，不影響膨脹，材料可用脹，材料可用Eudragit RS 100、RL 100、NE30D。膠殼體有聚丙烯組成，水中不溶，水也不能透過。膠殼體有聚丙烯組成，水中不溶，水也不能透過。 溶蝕型柱塞溶蝕型柱塞可用可用L-HPMC,PVP,PEO等壓制而成。等壓制而成。 酶降解型柱塞酶降解型柱塞有單層和雙層兩型，單層由底物和有單層和雙層兩型，單層由

7、底物和酶組成，雙層有底物層和酶層組成。遇水底物在酶組成，雙層有底物層和酶層組成。遇水底物在酶的作用下分解。酶的作用下分解。 口服定位釋藥系統(tǒng)（口服定位釋藥系統(tǒng)（oral site-specific drug delivery system）是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道地某一特定部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。 根據(jù)位置不同分為：胃定位釋藥系統(tǒng)、小腸定胃定位釋藥系統(tǒng)、小腸定位釋藥系統(tǒng)、結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)位釋藥系統(tǒng)、結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng) 目的目的：1、改善藥物在胃腸道的吸收，避免在胃腸生理環(huán)境下失活；2、治療胃腸道的局部疾病，可以提高療效，減少劑量，降低全身毒副作用；3、改善緩控釋制劑

8、因受胃腸運(yùn)動影響而造成的藥物吸收不完全，個體差異大等問題。 胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)（系統(tǒng)（oral stomach-retained drug delivery system OSDDS）,對于易在胃中對于易在胃中吸收的藥物或在酸性條件下溶解的藥物、吸收的藥物或在酸性條件下溶解的藥物、在小腸上部有吸收率高的藥物和治療胃、在小腸上部有吸收率高的藥物和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。類制劑。1 1、胃內(nèi)膨脹型給藥系統(tǒng)胃內(nèi)膨脹型給藥系統(tǒng)（以片劑為例）（以片劑為例）十二指腸 Shell等則使用聚氧乙烯

9、（等則使用聚氧乙烯（PEO）和）和HPMC制備制備了此類制劑，并加入了可從生理上了此類制劑，并加入了可從生理上引起飽感的引起飽感的化學(xué)物質(zhì)化學(xué)物質(zhì)。在生理飽感的情況下胃蠕動能力降。在生理飽感的情況下胃蠕動能力降低，這段時間內(nèi)制劑將充分膨脹從而發(fā)揮作用。低，這段時間內(nèi)制劑將充分膨脹從而發(fā)揮作用。 但設(shè)計(jì)時應(yīng)考慮：但設(shè)計(jì)時應(yīng)考慮：不應(yīng)阻擋幽門排空其它食物不應(yīng)阻擋幽門排空其它食物，還必須有足夠的強(qiáng)度來還必須有足夠的強(qiáng)度來承受胃強(qiáng)有力的蠕動承受胃強(qiáng)有力的蠕動，這也是它的難點(diǎn)所在。這也是它的難點(diǎn)所在。2 2、胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng)、胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng) 對于在釋放介質(zhì)中對于在釋放介質(zhì)中溶解性較好溶解性較好的主

10、藥來說，采用的主藥來說，采用單層片單層片的制備工藝即可。的制備工藝即可。 對于對于溶解性不好溶解性不好的主藥，可制成制成的主藥，可制成制成雙層胃漂浮雙層胃漂浮片片，即上層為漂浮層，下層為釋藥層，以此來解，即上層為漂浮層，下層為釋藥層，以此來解決漂浮和釋放的一致性問題?？刹捎闷∈业姆?jīng)Q漂浮和釋放的一致性問題?？刹捎闷∈业姆椒▉斫鉀Q（見下頁圖）。法來解決（見下頁圖）。3 3、胃內(nèi)生物粘附給藥系統(tǒng)、胃內(nèi)生物粘附給藥系統(tǒng)是指藥物借助高分子結(jié)合于胃粘膜或上皮細(xì)胞表面，從而延長藥物在靶部位的停留時間和釋放時間，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度。一般認(rèn)為是粘液（或粘蛋白）與制劑中的聚合物之間形成了靜

11、電引力和氫鍵的緣故。1.改善某些藥物的吸收效果改善某些藥物的吸收效果 對于主要在胃內(nèi)及十二指腸部位吸收的藥物，其吸收效果對于主要在胃內(nèi)及十二指腸部位吸收的藥物，其吸收效果可以得到改善?？梢缘玫礁纳?。 例如：維生素例如：維生素B6在小腸上部具有最佳的吸收，用在小腸上部具有最佳的吸收，用HPMC和和十八醇制成維生素十八醇制成維生素B6的胃漂浮片劑后，改善了其吸收效果，的胃漂浮片劑后，改善了其吸收效果，提高了生物利用度。提高了生物利用度。 又如：呋喃苯氨酸僅在胃腸道的上段吸收，又如：呋喃苯氨酸僅在胃腸道的上段吸收，Anil等將其制等將其制成了胃漂浮制劑從而使該藥物的吸收達(dá)到了最大化。成了胃漂浮制劑從

12、而使該藥物的吸收達(dá)到了最大化。對于在腸道環(huán)境中溶解度低或不穩(wěn)定的藥物，可對于在腸道環(huán)境中溶解度低或不穩(wěn)定的藥物，可使其在胃內(nèi)得到較好吸收使其在胃內(nèi)得到較好吸收 例如：例如：桂利嗪桂利嗪能顯著改善腦循環(huán)及冠脈循環(huán)，其能顯著改善腦循環(huán)及冠脈循環(huán)，其生物利用度決定于在胃中的溶解量，如果胃中未生物利用度決定于在胃中的溶解量，如果胃中未溶解的主藥進(jìn)入小腸，則因藥物在堿性環(huán)境下溶溶解的主藥進(jìn)入小腸，則因藥物在堿性環(huán)境下溶解度極低，而不能被吸收利用。因此有人將其制解度極低，而不能被吸收利用。因此有人將其制成胃漂浮膠囊，使其在胃的酸性環(huán)境中得以充分成胃漂浮膠囊，使其在胃的酸性環(huán)境中得以充分溶解和吸收，從而改善

13、吸收、提高生物利用度。溶解和吸收，從而改善吸收、提高生物利用度。2.增加某些藥物的治療作用增加某些藥物的治療作用對于在胃及十二指腸部位發(fā)揮藥效的藥物可以增加對于在胃及十二指腸部位發(fā)揮藥效的藥物可以增加其治療作用，并由于緩釋可以相對減少藥物對胃的其治療作用，并由于緩釋可以相對減少藥物對胃的刺激作用。刺激作用。 例如：例如：甲硝唑甲硝唑?qū)τ拈T螺旋桿菌具殺滅作用，是治療胃潰瘍對幽門螺旋桿菌具殺滅作用，是治療胃潰瘍的常用藥，其制成了胃漂浮型緩釋片的常用藥，其制成了胃漂浮型緩釋片,增加其治療作用。增加其治療作用。 又如：又如：鹽酸雷尼替丁鹽酸雷尼替丁和和西咪替丁西咪替丁主要用于十二指腸潰瘍和主要用于十二

14、指腸潰瘍和胃潰瘍，有人制備了鹽酸雷尼替丁胃漂浮型緩釋片，體外胃潰瘍，有人制備了鹽酸雷尼替丁胃漂浮型緩釋片，體外溶出符合一級動力學(xué)過程，胃內(nèi)滯留時間明顯長于普通片。溶出符合一級動力學(xué)過程，胃內(nèi)滯留時間明顯長于普通片。胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的輔料胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的輔料 從制備材料上看，國內(nèi)外研究的胃滯留型給藥系統(tǒng)的輔料從制備材料上看，國內(nèi)外研究的胃滯留型給藥系統(tǒng)的輔料有以下一些：有以下一些： 可采用的可采用的親水凝膠骨架親水凝膠骨架成分主要包括：成分主要包括： 甲基纖維素（甲基纖維素（MC）、羥丙甲基纖維素（）、羥丙甲基纖維素（HPMC）、羥丙基）、羥丙基纖維素（纖維素（HPC）、羥乙基纖維素（）、

15、羥乙基纖維素（HEC）、羧甲基纖維素）、羧甲基纖維素（CMC）、羧甲基纖維素鈉（）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、聚維酮）、聚維酮（PVP）、聚乙烯醇（）、聚乙烯醇（PVA）。）。 可采用的可采用的助漂成分助漂成分主要包括單硬脂酸甘油酯、十六醇、十主要包括單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、八醇、 蜂蠟、硬脂酸等。蜂蠟、硬脂酸等。 可采用的可采用的產(chǎn)氣成分產(chǎn)氣成分主要包括主要包括MgCO3，NaHCO3等。等。 可采用的膨脹成分主要包括交聯(lián)可采用的膨脹成分主要包括交聯(lián)PVP、交聯(lián)、交聯(lián)CMC、羧甲基淀粉鈉等。、羧甲基淀粉鈉等。 可采用的可采用的增粘成分增粘成分則一般使用卡波普、海藻酸鹽則一般使用

16、卡波普、海藻酸鹽及黃原膠等。及黃原膠等。 為了防止藥物在胃中失活或?qū)ξ赣写碳ば?，可制成口為了防止藥物在胃中失活或?qū)ξ赣写碳ば裕芍瞥煽诜∧c釋藥系統(tǒng)。服小腸釋藥系統(tǒng)。 胃：胃： pH 1-3小腸：小腸： 十二指腸十二指腸 pH4-5 空腸空腸 回腸回腸 pH 6-7大腸：大腸： pH 78 盲腸盲腸 結(jié)腸結(jié)腸 直腸直腸可根據(jù)可根據(jù)PH值選擇適宜的聚合物包衣，即包腸溶衣。值選擇適宜的聚合物包衣，即包腸溶衣。 口服結(jié)腸定位系統(tǒng)（口服結(jié)腸定位系統(tǒng)（ oral colon-retained drug delivery system OCDDS），指運(yùn)用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ顾幬锟诜蟊苊猓?，指運(yùn)用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ顾?/p>

17、物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放的藥物。在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放的藥物。 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：1、有利于提高結(jié)腸局部藥物濃度，有利于治療結(jié)有利于提高結(jié)腸局部藥物濃度，有利于治療結(jié)腸局部疾??；腸局部疾病；2、可以避免首過效應(yīng)；可以避免首過效應(yīng)；3、有利于蛋白質(zhì)有利于蛋白質(zhì)多肽類藥物的吸收；多肽類藥物的吸收；4、固體制劑在結(jié)腸中的運(yùn)轉(zhuǎn)時間較固體制劑在結(jié)腸中的運(yùn)轉(zhuǎn)時間較長對于研究緩釋、控釋制劑，特別是一日一次制劑的開長對于研究緩釋、控釋制劑，特別是一日一次制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義。發(fā)具有指導(dǎo)意義。 設(shè)計(jì)基礎(chǔ)：設(shè)計(jì)基礎(chǔ)：1、口服藥物口服藥物經(jīng)過消化道的時間經(jīng)過消化道的時間，從胃排空，從胃排

18、空14h，經(jīng)十二指腸后在小腸中滯留，經(jīng)十二指腸后在小腸中滯留4h，再達(dá)到結(jié)腸約，再達(dá)到結(jié)腸約在口服在口服512h。2、結(jié)腸中的結(jié)腸中的PH值最高值最高6.57.5或更高。或更高。3、結(jié)腸中含有結(jié)腸中含有大量細(xì)菌大量細(xì)菌可占結(jié)腸內(nèi)固體總量的可占結(jié)腸內(nèi)固體總量的20以以上。上。4、有些具有有些具有生物粘附生物粘附作用物質(zhì)，可用作結(jié)腸遲釋作用物質(zhì)，可用作結(jié)腸遲釋制劑的載體。制劑的載體。 可根據(jù)以上四點(diǎn)為設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。主要有以下三種類型：可根據(jù)以上四點(diǎn)為設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。主要有以下三種類型： 1、時滯型（時控型、時滯型（時控型OCDDS）用適當(dāng)?shù)姆椒ㄗ屗幬镌谟眠m當(dāng)?shù)姆椒ㄗ屗幬镌?12h后釋放就可以達(dá)到結(jié)腸靶向運(yùn)轉(zhuǎn)的目的。后釋放就可以達(dá)到結(jié)腸靶向運(yùn)轉(zhuǎn)的目的。 2、PH敏感型敏感型OCDDS 3、生物降解型、生物降解型O