GMP對QC實驗室的一般要求

1、GMP對QC實驗室的一般要求GMP對實驗室的一般要求l質(zhì)量控制實驗室總體描述l取樣與留樣l物料及產(chǎn)品的檢驗l委托檢驗的管理l質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l試劑及試液的管理l標(biāo)準(zhǔn)品及對照品的管理l實驗室設(shè)備和分析儀器的管理l分析方法的驗證和確認(rèn)（略）l穩(wěn)定性試驗（略）l實驗室結(jié)果調(diào)查l原始數(shù)據(jù)的管理l微生物檢驗（略）l制藥用水、藥品生產(chǎn)環(huán)境和人員及制藥用氣體的質(zhì)量監(jiān)測1質(zhì)量控制實驗室總體描述l1.1建立質(zhì)控實驗室管理體系的目的l及時放行合格的生產(chǎn)物料用于藥品的制造，為生產(chǎn)出合格的藥品提供必備的前提條件。l有效的藥品生產(chǎn)過程中間控制保證了各個階段生產(chǎn)產(chǎn)物的正確性和質(zhì)量符合性，準(zhǔn)確的終產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)為產(chǎn)品最終放行提供了

2、重要的質(zhì)量依據(jù)。l有效的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和趨勢分析指導(dǎo)企業(yè)確定藥品正確的有效期、包裝材料、運輸/貯存條件等，并確保在市產(chǎn)品處于有效的質(zhì)量保證狀態(tài)。l通過實驗室各個方面的有效管理，使質(zhì)量系統(tǒng)始終處于受控狀態(tài)。 1質(zhì)量控制實驗室總體描述l1.2 質(zhì)控實驗室管理范圍l質(zhì)量控制實驗室管理適用于產(chǎn)品生命周期過程中，產(chǎn)品質(zhì)量形成全過程的各個環(huán)節(jié)。 l產(chǎn)品研發(fā)后期、產(chǎn)品/技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品貯存/運輸、在市考察甚至產(chǎn)品退市等各個環(huán)節(jié)。 lGMP中描述的質(zhì)量控制實驗室管理著重于藥品生產(chǎn)企業(yè)的中間控制和質(zhì)量控制實驗室。1質(zhì)量控制實驗室總體描述l1.3質(zhì)控實驗室職責(zé)l質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場質(zhì)量反饋的全過程

3、， 負(fù)責(zé)原輔料、包材、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的建立、取樣和檢驗，及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察和市場不良反饋樣品的復(fù)核工作。1質(zhì)量控制實驗室總體描述l中控實驗室日常工作：l( 1 ) 確保實驗室安全運行，并符合GMP管理規(guī)范。l( 2 ) 根據(jù)藥典、注冊標(biāo)準(zhǔn)，各種法規(guī)及企業(yè)內(nèi)部要求制定原輔料、包材、工藝用水、產(chǎn)品過程控制、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法。l( 3 ) 組織取樣、檢驗 、記錄、報告等工作。l( 4 ) 對于檢驗過程中發(fā)現(xiàn)的異常現(xiàn)象應(yīng)及時向質(zhì)量保證部及相關(guān)生產(chǎn)負(fù)責(zé)人通報，并調(diào)查是否為實驗室原因。如確認(rèn)不是或無可查明的實驗室原因，應(yīng)協(xié)助查找其他原因。1質(zhì)量控制實驗室總體描述

4、l( 5 ) 保留足夠的起始物料和產(chǎn)品的樣品（即留樣），以便以后必要時對產(chǎn)品進(jìn)行跟蹤檢測。l( 6 ) 根據(jù)需要制定穩(wěn)定性試驗方案，并確保其具體實施。l( 7 ) 確保用有效的體系來確認(rèn)、維護(hù)、維修和校驗實驗室儀器設(shè)備。l( 8 ) 參加與質(zhì)量有關(guān)的客戶審計。l( 9 ) 參加與質(zhì)量有關(guān)的投訴調(diào)查。l( 1 0 ) 根據(jù) 需 要參與和支持生產(chǎn)工藝驗證，清潔驗證和環(huán)境監(jiān)測工作。1質(zhì)量控制實驗室總體描述l質(zhì)控實驗室一般工作流程：1質(zhì)量控制實驗室總體描述l1.4質(zhì)控實驗室人員需求l組織構(gòu)架示意：1質(zhì)量控制實驗室總體描述l人員資質(zhì)要求：l( 1 )質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)人必須由具有相應(yīng)的資格和經(jīng)驗的人員擔(dān)任。

5、 l( 2 )負(fù)責(zé)質(zhì)量檢驗的人員應(yīng)受過適當(dāng)教育， 并經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，具有基礎(chǔ)理論知識和實際操作技能。l( 3 )質(zhì)量控制實驗室所有人員的職責(zé)應(yīng)當(dāng) 書面規(guī)定。1質(zhì)量控制實驗室總體描述l人員培訓(xùn)：l培訓(xùn)方式：講演、內(nèi)部討論、自學(xué)、現(xiàn)場演示、工作效果評價等。l新化驗員的培訓(xùn)：分配到實驗室的新員工（包括轉(zhuǎn)崗 人員）應(yīng)接受崗前培訓(xùn)，考核合格后方可進(jìn)行獨立操作。崗前培訓(xùn)的內(nèi)容至少涵蓋以下內(nèi)容：部門統(tǒng)一的GMP管理培訓(xùn)；指定崗位的崗位職責(zé)；指定崗位應(yīng)知應(yīng)會的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的學(xué)習(xí)、演練等。1質(zhì)量控制實驗室總體描述l在崗化驗員的再培訓(xùn)：應(yīng)定期組織化驗員 進(jìn)行GMP、其他法規(guī)要求，以及專業(yè)技術(shù)

6、知識、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等的培訓(xùn)；應(yīng)組織化驗員對新發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行學(xué)習(xí)； 質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)人可以根據(jù)工作需要安排化驗員參加權(quán)威機構(gòu)或儀器供應(yīng)商組織的 專業(yè)知識培訓(xùn)；如有必要，質(zhì)量控制部負(fù) 責(zé)人或其授權(quán)的人員可定期組織。1質(zhì)量控制實驗室總體描述l1.5質(zhì)控實驗室布局l質(zhì)量控制實驗室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開，生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應(yīng)彼此分開，無菌檢査實驗室、微生物限度檢査實驗室、抗生 素效價測定實驗室、陽性菌實驗室也應(yīng)彼此分開。l實驗室的設(shè)計必須與生產(chǎn)要求相適應(yīng)。必須有足夠的地方避免混淆和交叉污染。同時還應(yīng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放及記錄保存。l必要時應(yīng)設(shè)置專門

7、的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震 動、電磁波、潮濕等因素的干擾。1質(zhì)量控制實驗室總體描述l處理生物或放射性樣品等特殊樣品的實驗室應(yīng)符合特殊要求。l用于微生物檢驗的實驗室應(yīng)有符合無菌檢查法和微生物限度檢査法要求的、用于具有開展無菌檢查、微生物限度檢査等檢測活動的、獨立設(shè)置的 潔凈區(qū)或隔離系統(tǒng)，并為上述檢驗配備相應(yīng)的陽 性菌實驗室、培養(yǎng)室、實驗結(jié)果觀察區(qū)、培養(yǎng)基及實驗用具準(zhǔn)備區(qū)、標(biāo)準(zhǔn)菌種儲存區(qū)、污物處理區(qū)等。l實驗室應(yīng)設(shè)有專門的區(qū)域或房間用于清洗玻璃器皿，取樣器具，以及其他用于樣品測試的物件。l實驗室的設(shè)計應(yīng)確保其適用于預(yù)定的用途，并能夠避免混淆和交叉污染。1質(zhì)量控制實驗室總體描述l1.6文

8、件體系l( 1 ) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法。l( 2 ) 取樣操作規(guī)程和記錄。l( 3 ) 實驗室樣品的管理規(guī)程。l( 4 ) 檢驗記錄、原始數(shù)據(jù)、超標(biāo)結(jié)果的處理。l( 5 ) 檢驗報告或證書。l( 6 ) 環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程和記錄。l( 7 ) 生產(chǎn)用水的監(jiān)測操作規(guī)程和記錄。1質(zhì)量控制實驗室總體描述l( 8 ) 檢驗方法驗證方案及報告 。l( 9 ) 實驗室分析儀器的使用、校準(zhǔn)和維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。l( 1 0 ) 實驗室分析儀器的確認(rèn)方案及報告。l( 1 1 ) 實驗室試劑的管理規(guī)程及配制、使用記錄等。l( 1 2 ) 標(biāo)準(zhǔn)品的管理規(guī)程及標(biāo)定、使用記錄等。l( 1 3 ) 菌毒種的管理規(guī)程及記

9、錄。l( 1 4 ) 實驗室劇毒物品、易制毒品的管理規(guī)程及記錄。2取樣與留樣l2.1取樣方案l( 1 ) 取樣的方法l包括固體、液體、制劑。l( 2 ) 取樣的工具l包括工具名稱和其清洗消。l( 3 ) 樣品量以及需要取的樣品數(shù)量l樣品量一般為2-3倍檢驗量。l取樣數(shù)量分全取、(n)+1 、(n)/2+1，以貨物總件數(shù)n=3或300為節(jié)點。 2取樣與留樣l( 4 ) 是否有特殊取樣要求l如取樣時環(huán)境要求，不得低于使用環(huán)境。l( 5 ) 樣品容器l方便導(dǎo)入取出、方便密封儲存、不反應(yīng)不吸附等。l( 6 ) 取樣完成后被取樣包裝上的標(biāo)簽l指取樣證。2取樣與留樣l( 7 ) 避免交叉污染應(yīng)該采取的措施

10、l尤其注意無菌產(chǎn)品。l( 8 ) 對人體毒害的防護(hù)措施l注意有毒有害和特殊產(chǎn)品。l( 9 ) 樣品的保存條件l尤其注意低溫、避光等條件。2取樣與留樣l2.2取樣操作l按取樣方案進(jìn)行取樣，還應(yīng)該注意以下幾點：l不允許同時打開兩個物料包裝以防止交叉污染；l取不同種類的物料時必須更換套袖；l從不同的物料包裝中取樣時必須更換一次性手套；l在取樣開始和結(jié)束時檢查取樣工具的數(shù)量，以避免將取樣工具遺留在物料中；l如果在同一天需要在同一取樣間進(jìn)行不同種類物料取樣，最好按照包裝材料、輔料、原料藥的順序進(jìn)行取樣操作，不同各類物料之間必須要根據(jù)規(guī)程要求進(jìn)行取樣間的清潔。2取樣與留樣l2.3取樣后標(biāo)識l取樣后，對物料

11、封口，貼上有取樣人員簽字及日期的取樣證。l取樣后，對樣品封口，貼上物料標(biāo)簽。l(1)樣品名稱；(2)樣品批號；(3)取樣日期； (4)樣品來源（應(yīng)具體到包裝容器號）； (5)樣品儲存條件；(6)取樣人； (7)如需要應(yīng)標(biāo)明取樣時間和測試允許時間。2取樣與留樣l2.4取樣記錄l取樣過程應(yīng)該被記錄在取樣報告或取樣記錄中。取樣記錄上應(yīng)該包含取樣計劃中的所有內(nèi)容，如樣品名稱、批號、取樣日期、取樣量及樣品來源 （即樣品取自哪個包裝）、取樣工具以及取樣人等信息應(yīng)該清楚的記錄在取樣記錄中，必要的時候還應(yīng)在取樣記錄上注明取樣時的溫度、濕度以 樣品暴露時間等信息。2取樣與留樣l2.5成品留樣l每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留

12、樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品；l留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；l每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）；2取樣與留樣l如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施；l留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；l如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。2取樣與

13、留樣l2.6物料留樣l制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣；l物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要；l除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時間可相應(yīng)縮短；l物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封。 2取樣與留樣l2.7留樣管理l留樣標(biāo)簽：產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品批號、取樣日 期、儲存條件、儲存期限等。l留樣記錄：產(chǎn)品名 稱，批號，數(shù)量，取樣時間，失效日期，儲存條件，儲存地點、儲存時間和留樣人簽名等。

14、l留樣觀察：應(yīng)規(guī)定目檢觀察的留樣數(shù)量，頻次，判定標(biāo)準(zhǔn)，及有相應(yīng)的記錄。l留樣使用：留樣僅在有特殊目的時才能使用。l留樣報廢：留樣的 報廢可規(guī)定每半年報廢一次，報廢時根據(jù)各公司規(guī)定的藥品報廢流程進(jìn)行。3物料及產(chǎn)品的檢驗l3.1待檢樣品l根據(jù)相應(yīng)的取樣規(guī)程，對物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品、成品進(jìn)行取樣，并將檢驗樣品放在規(guī)定條件下貯存。同時在檢驗臺賬上登記。l3.2分樣核對l專職人員對樣品進(jìn)行分樣并發(fā)放檢驗記錄。檢驗人員應(yīng)核對檢驗樣品和檢驗記錄，通常包括品名、規(guī)格和批號，無誤后方可進(jìn)行檢驗。3物料及產(chǎn)品的檢驗l3.3檢驗l3.3.1人l只有經(jīng)過培訓(xùn)和考核通過的檢驗人員方可獨立進(jìn)行實驗。l3.3.2機l

15、只有通過確認(rèn)和校準(zhǔn)且在校準(zhǔn)有效期內(nèi)的儀器和設(shè)備方可使用。容量分析用的玻璃容器應(yīng)經(jīng)過校準(zhǔn)且合格。 3物料及產(chǎn)品的檢驗l3.3.3料l試劑、試液及培養(yǎng)基應(yīng)符合藥典附錄中的規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)為國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或標(biāo)化后的自制工作標(biāo)準(zhǔn)品，檢定菌應(yīng)為國內(nèi)外菌種保藏機構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)菌株。配制使用過程中有明確的標(biāo)識以便于追溯。l3.3.4環(huán)l在實驗過程中應(yīng)嚴(yán)格遵守操作規(guī)程中的要求，提供必要的溫度、濕度等。 3物料及產(chǎn)品的檢驗l3.3.5法l原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須符合經(jīng)注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；檢驗操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)與經(jīng)確認(rèn)或驗證的檢驗方法一致。l印刷包裝材料在檢驗時，應(yīng)與經(jīng)簽名批準(zhǔn)的印刷包裝

16、材料原版實樣核對，印刷包裝材料原版實樣中的內(nèi)容應(yīng)與藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的一致。3物料及產(chǎn)品的檢驗l3.4剩余樣品l實驗結(jié)束后，檢驗人員需將剩余檢驗樣品交分樣人員并在規(guī)定條件下儲存，待統(tǒng)一處理。l3.5記錄l在檢驗過程中，檢驗人員應(yīng)及時完整地填寫檢驗記錄和實驗室日志。3物料及產(chǎn)品的檢驗l3.6記錄復(fù)核l檢驗人員出具檢驗結(jié)果后，與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對，并作出該檢驗項目合格或不合格的評定。實驗結(jié) 束后，檢驗記錄由有資質(zhì)的第二個人進(jìn)行復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致。如檢驗結(jié)果異常，應(yīng)進(jìn)行結(jié)果調(diào)査。l3.7檢驗報告書l當(dāng)全部檢驗項目完成檢驗后，根據(jù)檢驗結(jié)果出具檢驗報告書。4委托檢驗的管理l4.1篩

17、選受托方l委托方應(yīng)根據(jù)實驗需求，挑選有資質(zhì)的實驗室，此實驗室應(yīng)至少能承擔(dān)委托實驗的相關(guān)項目，滿足GMP實驗室的要求。l4.2簽署合同l委托方與受托方之間應(yīng)簽訂合同（包括商業(yè)條款及質(zhì)量協(xié)議），詳細(xì)規(guī)定各自的職責(zé)，其中的技術(shù)性條款應(yīng)由具有檢驗技術(shù)知識和熟悉GMP的主管人員擬定，委托檢驗的各項工作必須符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求并應(yīng)雙方同意。l藥品生產(chǎn)企業(yè)委托檢驗，應(yīng)保持受托方相對穩(wěn)定，委托檢驗應(yīng)按相關(guān)規(guī)定在藥品監(jiān)督部門備案。4委托檢驗的管理l4.3委托檢驗實施l方法轉(zhuǎn)移（非藥典或其他國家法定標(biāo)準(zhǔn)收載的通用實驗方法）l方法確認(rèn)（藥典或其他國家法定標(biāo)準(zhǔn)收載的通用實驗方法）l樣品的準(zhǔn)備和運輸l樣品的儲存l實驗l實

18、驗報告l異常情況處理l實驗后樣品處理5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l5.1物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l（一） 物料的基本信息：1 . 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼；2 . 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)；3 . 經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商；4 . 印刷包裝材料的實樣或樣稿。（二） 取樣、檢驗方法或相關(guān)操作規(guī)程編號；（三） 定性和定量的限度要求；（四） 貯存條件和注意事項；（五） 有效期或復(fù)驗期。5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l5.2中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l（一） 物料的基本信息：1 . 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼；2 . 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)； （二） 取樣、檢驗方法或相關(guān)操作規(guī)程編號；（三） 定性和定量的限度要求；（四） 貯存條件和注意事項；

19、（五） 有效期。5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l5.3成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l（一） 產(chǎn)品名稱以及產(chǎn)品代碼；（二） 對應(yīng)的產(chǎn)品處方編號（如有）；（三） 產(chǎn)品規(guī)格和包裝形式； （四） 取樣、檢驗方法或相關(guān)操作規(guī)程編 號；（五） 定性和定量的限度要求；（六） 存條件和注意事項； （七） 有效期。 5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)l企業(yè)在實際實施時，可以編寫一份滿足GMP規(guī)范中所有要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也可以制定幾份文件來滿足所有的要求。例如取樣方法。l質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)低于注冊或申報標(biāo)準(zhǔn)。l質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、復(fù)制、替換或撤銷、保存和銷毀等應(yīng)按操作規(guī)程管理，并有相應(yīng)的復(fù)制、分發(fā)、撤銷和銷毀記錄。6試劑及試液的管理l試劑又稱化學(xué)試劑或試藥， 除另有

20、規(guī)定外，均應(yīng)根據(jù)中國藥典附錄試藥項下規(guī)定，選用不同等級并符合國家標(biāo)準(zhǔn)或國務(wù)院有關(guān)行政主管部門規(guī)定的試劑標(biāo)準(zhǔn)。l試液、 緩沖液、指示劑與指示液等，是按照規(guī)定方法配制的溶液，均應(yīng)符合中國藥典附錄的規(guī)定或按照附錄的規(guī)定制備。l實驗用水，除另有規(guī)定外，均系指純化水。6試劑及試液的管理l6.1常用化學(xué)試劑分類l基準(zhǔn)試劑（JZ，綠標(biāo)簽）：作為基準(zhǔn)物質(zhì)，標(biāo)定標(biāo)準(zhǔn)溶 液。l優(yōu)級純（GR，綠標(biāo)簽）（一級品）：主成分含量很高、純度很高，適用于精確分析和研究工作，有的可作為基準(zhǔn)物質(zhì)。l分析純（AR，紅標(biāo)簽）（二級品）：主成分含量很高、純度較高，干擾雜質(zhì)很低，適用于工業(yè)分析及化學(xué)實驗。l化學(xué)純（CP，藍(lán)標(biāo)簽）（三級品

21、）：主成分含量高、純度較高，存在干擾雜質(zhì)，適用于化學(xué)實驗和合成制備。6試劑及試液的管理l6.2化學(xué)試劑選用參考l( 1 ) 標(biāo)定滴定液用基準(zhǔn)試劑；( 2 ) 制備滴定液可采用分析純或化學(xué)純試劑，但不經(jīng)標(biāo)定直接按稱重計算濃度者，則應(yīng)采用基準(zhǔn)試劑；( 3 ) 制備雜質(zhì)限度檢查用的標(biāo)準(zhǔn)溶液，采用優(yōu)級 純或分析純試劑 ；( 4 ) 制備試液與緩沖液等可采用分析純或化學(xué)純試劑。6試劑及試液的管理l6.3試劑、試液管理一般要求l（一）試劑應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時應(yīng)當(dāng)對供應(yīng)商進(jìn)行評估；（二）應(yīng)當(dāng)有接收試劑、試液的記錄，必要時，應(yīng)當(dāng)在試劑、試液的容器上標(biāo)注接收日期；（三）應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說明配制

22、、貯存和使用試劑、試液。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗；（四）試液應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。6試劑及試液的管理l6.4試劑、試液的標(biāo)識l開瓶標(biāo)簽：名稱、批號、開瓶人、開瓶日期、有效期。l試液標(biāo)簽：名稱、批號、濃度、配制人、復(fù)核人、配制日期、有效期。l臺帳：名稱、批號、廠家、數(shù)量、生產(chǎn)日期、有效期、接收人、接收日期、發(fā)放數(shù)量、發(fā)放人、發(fā)放日期。6試劑及試液的管理l6.5試劑、試液的有效期l試劑： 有廠家有效期的按廠家的執(zhí)行； 無廠家有效期的一般固體五年，液體三年。l試液： 流動相用試液一般為

23、14天。 鑒別用試液一般為6個月。6試劑及試液的管理l6.6試劑、試液的報廢l實驗室試藥、試劑的報廢應(yīng)根據(jù)不同的特性，存放在不同的容器中，并粘貼標(biāo)簽，注明報廢試劑的類型（或?qū)φ詹煌愋鸵?guī)定不同顏色標(biāo)簽）。實驗室應(yīng)該制定相應(yīng)的試劑報廢處理流程，根據(jù)不同的試藥、試劑特性和相應(yīng)的法規(guī)要求制定相應(yīng)的報廢流程。7標(biāo)準(zhǔn)品及對照品的管理l標(biāo)準(zhǔn)品、對照品是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中用于鑒別、檢査、含量測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價單位（或ug）計，以國際標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)化；對照品除另有規(guī)定外，均按干燥品（或無水物）進(jìn)行計算后使用。l企業(yè)可以選擇相應(yīng)的活性物質(zhì)，使用

24、法定標(biāo)準(zhǔn)品/對照品進(jìn)行標(biāo)化，標(biāo)化后的物質(zhì)作為企業(yè)自制工作標(biāo)準(zhǔn)品。l標(biāo)準(zhǔn)品指使用生化方法測定的，對照品指使用化學(xué)方法測定的。7標(biāo)準(zhǔn)品及對照品的管理l7.1標(biāo)準(zhǔn)品、對照品的采購與接收l標(biāo)準(zhǔn)品、對照品可以從中國藥品生物制品檢定所或國外法定認(rèn)可機構(gòu)采購。l質(zhì)量控制部門應(yīng)安排有專人負(fù)責(zé)接收和管理標(biāo)準(zhǔn)品并建立標(biāo)準(zhǔn)品接收記錄。l接收標(biāo)準(zhǔn)品時對于有儲存溫度要求的標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)該立即放到符合溫度要求的環(huán)境中。l標(biāo)準(zhǔn)品負(fù)責(zé)人在接收時應(yīng)該檢查標(biāo)準(zhǔn)品名稱、批號、數(shù)量、有效期、說明書等信息并將其記錄在標(biāo)準(zhǔn)品接收記錄中。7標(biāo)準(zhǔn)品及對照品的管理l7.2標(biāo)準(zhǔn)品、對照品的標(biāo)識l標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括名稱、批號、

25、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件。l對照品溶液也應(yīng)有明確的標(biāo)識，標(biāo)簽中應(yīng)該包含標(biāo)準(zhǔn)溶液名稱、配制人、配制日期和溶液有效期。7標(biāo)準(zhǔn)品及對照品的管理l7.3標(biāo)準(zhǔn)品、對照品的使用、儲存和報廢l使用單位應(yīng)該有標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對標(biāo)準(zhǔn)品、對照品的儲存、處置和分發(fā)等流程進(jìn)行規(guī)定。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中應(yīng)該規(guī)定有正確的處置方式、文件的處理，對于不在室溫貯存的標(biāo)準(zhǔn)品還應(yīng)規(guī)定從儲存區(qū)域取出后恢復(fù)至室溫的時間。l首次開啟者應(yīng)該在標(biāo)簽上注明首次開啟日期，并簽名簽日期。對標(biāo)準(zhǔn)品、對照品最好的儲存方法是將其分裝成合適的小包裝單獨標(biāo)識進(jìn)行儲存。l標(biāo)準(zhǔn)品、對照品或?qū)φ掌啡芤撼^效期后應(yīng)作廢處理不得使用

26、。企業(yè)應(yīng)建立相應(yīng)的作廢處理流程。7標(biāo)準(zhǔn)品及對照品的管理l7.4滴定液的管理l滴定液指在容量分析中用于滴定被測物質(zhì)含量的標(biāo)準(zhǔn)溶液，具有準(zhǔn)確的濃度。l滴定液可從相關(guān)資質(zhì)機構(gòu)購買或自行配制，均應(yīng)進(jìn)行進(jìn)行標(biāo)定和復(fù)標(biāo)。所有標(biāo)定和復(fù)標(biāo)必須記錄在實驗記錄上，并復(fù)核，將最終濃度，標(biāo)定日期和復(fù)標(biāo)日期標(biāo)示在外部標(biāo)簽上。l按規(guī)定儲存條件儲存，除另有規(guī)定外，標(biāo)定的濃度在3 個月內(nèi)應(yīng)用，過期需重新標(biāo)定。l當(dāng)?shù)味ㄒ撼霈F(xiàn)渾濁或其他異常現(xiàn)象時，應(yīng)棄去， 不得使用。8實驗室設(shè)備和分析儀器的管理l8.1儀器分類l目前國內(nèi) 還沒有實驗室儀器設(shè)備分類的標(biāo)準(zhǔn)，參考美國藥典第1058 章（分析儀器的確認(rèn)），其將實驗室儀器設(shè)備分為以下3

27、類，并推薦了確認(rèn)的級別：lA類，不具備測量功能，或者通常只需要校準(zhǔn)，供應(yīng)商的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)可以作為用戶需求。 例如：超聲波清洗機，離心機，搖床等。此類儀器或設(shè)備通常只制定相關(guān)操作及維護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。 8實驗室設(shè)備和分析儀器的管理lB類：此類儀器具有測量功能，并且儀器控制的物理參數(shù)（如溫度，壓力或流速等）需要校準(zhǔn)，用戶需求一般與供應(yīng)商的功能標(biāo)準(zhǔn)和操作限度相同。 例如：熔點儀、分析天平、pH計、折射儀、滴定儀、干燥箱等。此類儀器或設(shè)備通常需要進(jìn)行安裝確認(rèn)和運行確認(rèn)，并制定相關(guān)操作、校驗及維護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。8實驗室設(shè)備和分析儀器的管理lC類 ：此類儀器通常包括儀器硬件和其控制系統(tǒng)（固件或軟件），用戶需要對儀器

28、的功能要求、操作參數(shù)要求、系統(tǒng)配置要求等詳細(xì)描述。 例如：溶出儀，紫外分光光度計，高效液相色譜儀，氣相色譜儀，恒溫恒濕箱，近紅外分析儀，紅外光譜儀等等。此類儀器和設(shè)備需要安裝確認(rèn)，運行確認(rèn)和專門的性能確認(rèn)，并制定相關(guān)操作、校驗和維護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程。8實驗室設(shè)備和分析儀器的管理l8.2儀器確認(rèn)l驗證總計劃l確認(rèn)方案l確認(rèn)實施l確認(rèn)報告l系統(tǒng)適用性l再確認(rèn)8實驗室設(shè)備和分析儀器的管理l確認(rèn)方案及報告一般包括：l確認(rèn)目的l確認(rèn)職責(zé)（人員分工）l相關(guān)描述（介紹儀器設(shè)備）l相關(guān)文件及培訓(xùn)l設(shè)計確認(rèn)及接收標(biāo)準(zhǔn)（DQ）（選型要求）l安裝確認(rèn)及接收標(biāo)準(zhǔn)（IQ）（安裝過程）l運行確認(rèn)及接收標(biāo)準(zhǔn)（OQ）（基本功能）l

29、性能確認(rèn)及接收標(biāo)準(zhǔn)（PQ）（結(jié)合方法）l儀器的校準(zhǔn)l偏差處理8實驗室設(shè)備和分析儀器的管理l再確認(rèn)l變更再確認(rèn) 經(jīng)歷重大維修，或更換關(guān)鍵部件；儀器的安裝地點需要變化；軟件或硬件升級；由偏差數(shù)據(jù)超出標(biāo)準(zhǔn)或數(shù)據(jù)趨勢分析引起。l定期再確認(rèn) 通常重復(fù)初始確認(rèn)過程中PQ的全部測試或部分測試。時間周期自定8實驗室設(shè)備和分析儀器的管理l8.3儀器的校準(zhǔn)與維護(hù)l校準(zhǔn)：在規(guī)定條件下，確定測量、記錄、控制儀器或系統(tǒng)的示值（尤指稱量）或?qū)嵨锪烤咚淼牧恐?，與對應(yīng)的參照標(biāo)準(zhǔn)量值之間關(guān)系的一系列活動。l內(nèi)部校準(zhǔn)是指由公司內(nèi)部人員進(jìn)行的校準(zhǔn)活動，通常由具有資質(zhì)的工程人員或?qū)嶒炇倚?zhǔn)人員按照公司的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí)行，并填寫相

30、關(guān)校準(zhǔn)記錄或報告。l外部校準(zhǔn)是由具有校準(zhǔn)資質(zhì)的外部機構(gòu)進(jìn)行的校準(zhǔn)，外部機構(gòu)如國家權(quán)威機構(gòu)（中國計量研究院，各省市計量院）；國外校準(zhǔn)機構(gòu)；或有資質(zhì)的儀器生產(chǎn)商的實驗室等。8實驗室設(shè)備和分析儀器的管理l對于國家強制校準(zhǔn)的設(shè)備、儀器、儀表，應(yīng)由國家執(zhí)行部門根據(jù)國家計量檢定規(guī)程進(jìn)行校準(zhǔn)。l對于一些簡單的儀器，可以建立一個統(tǒng)一校準(zhǔn)規(guī)程分別描述，比如溫度計、卡尺、砝碼等。l對于配置復(fù)雜的儀器，應(yīng)該建立專門的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，比如高效液相色譜儀、 分析天平、溶出儀等。l儀器應(yīng)有明顯的校準(zhǔn)狀態(tài)標(biāo)識，標(biāo)簽一般應(yīng)有儀器編號、此次校準(zhǔn)的日期、下次校準(zhǔn)日期、簽發(fā)人簽字。8實驗室設(shè)備和分析儀器的管理l預(yù)防性維護(hù)：按照既

31、定的程序，定期對實驗設(shè)備或儀器的部件進(jìn)行檢查、清洗、修整、更換，確保儀器運行的可靠性，消除可能導(dǎo)致實驗結(jié)果失敗的系統(tǒng)性誤差，降低儀器在使用中出現(xiàn)故障的可能。l非計劃性維護(hù)（維修）：是指儀器使用過程中發(fā)生故障，或校準(zhǔn)不合格時，需要對其進(jìn)行調(diào)整，維修或更換相關(guān)部件，使儀器功能滿足使用要求。l儀器的維護(hù)活動應(yīng)該被記錄在儀器維護(hù)日志中。9分析方法的驗證和確認(rèn)（略）l2010版中國藥典附錄XIX A 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則l方法驗證就是根據(jù)檢驗項目的要求，預(yù)先設(shè)置一定的驗證內(nèi)容和驗證標(biāo)準(zhǔn)要求，并通過設(shè)計合理的實驗來驗證所采用的分析方法是否符合檢驗項目的要求。l方法確認(rèn)就是通過對產(chǎn)品進(jìn)行測試來確

32、認(rèn)已經(jīng)過驗證的方法是否具有實際使用條件下的適用性。l方法轉(zhuǎn)移是在兩個實驗室之間進(jìn)行，通過比較轉(zhuǎn) 出方和接受方兩實驗室的分析結(jié)果，以確認(rèn)分析方法在接受方實驗室條件下的適用性。9分析方法的驗證和確認(rèn)（略）10穩(wěn)定性試驗（略）l2010版中國藥典附錄XIX C 原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則l上市前：l影響因素試驗l加速試驗l長期試驗l上市后：l持續(xù)穩(wěn)定性考察l變更穩(wěn)定性試驗11實驗室結(jié)果調(diào)查l超出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實驗結(jié)果（OOS）：結(jié)果 超出設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（超標(biāo)）。其中包括注 冊標(biāo)準(zhǔn)以及企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如果對于產(chǎn)品 有多個接受標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果的評判采用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。l超出趨勢的實驗結(jié)果（OOT）：結(jié)果雖在質(zhì)

33、量標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)，但是仍然比較反常，與長時期觀察到的 趨勢或者預(yù)期結(jié)果不一致。l異常數(shù)據(jù)（AD）：指超出標(biāo)準(zhǔn)及超趨勢以外的異常數(shù)據(jù)或來自異常測試過程的數(shù)據(jù)或事件。11實驗室結(jié)果調(diào)查l11.1實驗結(jié)果的鑒定l實驗者對于每一個分析結(jié)果都須對照相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和歷史趨勢進(jìn)行評判，以斷定是否為超標(biāo)或超出趨勢結(jié)果。如有異常數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，需立即報告相關(guān)責(zé)任人，并保留所有樣品、標(biāo)準(zhǔn)品、 玻璃儀器、試劑和樣品溶液直到實驗室調(diào)查批準(zhǔn)總結(jié)為止。后續(xù)的調(diào)查必須去確認(rèn)每一個OOS/OOT/AD結(jié)果的原因。l不要把超標(biāo)的結(jié)果和其他結(jié)果平均得到一個符合標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果，任何超標(biāo)個值都需要進(jìn)行調(diào)查。11實驗室結(jié)果調(diào)查l11.2實驗室內(nèi)部調(diào)查

34、l計算錯誤：重新進(jìn)行計算，以確定是否為計算錯誤。如必要，重新進(jìn)行計算公式驗證。如確定為分析錯誤，必須在分析文件中改正，改正后的結(jié)果為最終結(jié)果，不需要進(jìn)一步調(diào)查。l樣品調(diào)査：檢查原始樣品（包括外觀、標(biāo)簽及包裝、儲存條件，并與同時檢測的其他批次樣品比較），同時對取樣過程進(jìn)行調(diào)査（包括取樣環(huán)境、取樣方法、取樣工具和取樣人員的操作過程等），以確定原始樣品是否具有代表性。 如確定為樣品問題，則初始結(jié)果及原始樣品判為無效，需重新取樣測定。11實驗室結(jié)果調(diào)查l實驗室分析過程及相關(guān)調(diào)查：l復(fù)核實驗文件，確認(rèn)實驗過程及方法正確。l確認(rèn)實驗是在現(xiàn)行版實驗方法規(guī)定的條件下進(jìn)行，且系統(tǒng)適用性在有要求的情況下符合要求。

35、l檢查色譜和光譜等原始數(shù)據(jù)是否有異常或可疑的信息。l確認(rèn)所用儀器已經(jīng)過校驗且操作正確。l確認(rèn)正確的操作參數(shù)或設(shè)定。l確認(rèn)試劑、溶劑和標(biāo)準(zhǔn)品使用正確，且在效期內(nèi)，溶液正確制備。l檢查玻璃容器中剩余溶液的性狀和體積，并檢查所用容器是否使用正確并沒有可見的污染。l復(fù)測包括原始制備的溶液或進(jìn)樣溶液（如果調(diào)查需要），或者是新制備的溶液或進(jìn)樣溶液（如果原始溶液不再有效）。11實驗室結(jié)果調(diào)查l11.3復(fù)檢l對部分?jǐn)?shù)量的初始樣品進(jìn)行復(fù)檢l應(yīng)對最初所用的相同的樣品進(jìn)行復(fù)檢，并重復(fù)對樣品的處理過程，但應(yīng)由另一檢驗員來執(zhí)行。但是，不能夠無限地進(jìn)行重復(fù)，復(fù)檢的次數(shù)應(yīng)是提前規(guī)定于測試方案中。l一旦OOS/OOT結(jié)果被證

36、實，那么這一批次的產(chǎn)品須被判為缺陷產(chǎn)品。但如果OOS/OOT結(jié)果未被證明，那么可以認(rèn)為第一次的結(jié)果是無效的，并由新的數(shù)據(jù)來取代 。11實驗室結(jié)果調(diào)查l對本批新樣品進(jìn)行檢測（再取樣）l當(dāng)?shù)谝淮蔚膹?fù)檢結(jié)果顯示與原檢測的差異很大，則在這種特殊情況下，可能會要重復(fù)取樣。其測試方案也應(yīng)該同樣提前得到 批準(zhǔn)。l當(dāng)需啟動調(diào)查取樣過程時，一般也應(yīng)對本批重新取樣樣品進(jìn)行檢測。l復(fù)檢時每個樣品的檢驗結(jié)果應(yīng)分別評估，不能平均，以便找到OOS/OOT的可能原 因 。11實驗室結(jié)果調(diào)查l11.4結(jié)果評估與結(jié)論l實驗室調(diào)查屮所有結(jié)果的狀態(tài)都必須記錄和評估并為最終的產(chǎn)品放行或否決提供一部分依據(jù)。批產(chǎn)品質(zhì)量的評估是基于調(diào)査結(jié)

37、果和是否通過批準(zhǔn)。l如果發(fā)現(xiàn)OOS/OOT數(shù)據(jù)的某個原因會導(dǎo)致該數(shù)據(jù)無效，那么它將不能夠用于批次評估。l如果OOS/OOT結(jié)果顯示產(chǎn)品質(zhì)量是受損的（即OOS/OOT被證實），那么在做出放行決定時就必須仔細(xì)考慮。一個被證實的OOS/OOT結(jié)果必將導(dǎo) 致批次產(chǎn)品被拒絕或銷毀。11實驗室結(jié)果調(diào)查l如經(jīng)實驗室調(diào)查后，確認(rèn)OOS/OOT的根本原因非實驗室原因所致，則應(yīng)由質(zhì)量部和生產(chǎn)部共同進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)查。l11.5糾正預(yù)防措施l必須基于調(diào)查的結(jié)果而執(zhí)行合適的糾正措施來更正錯誤。l必須基于調(diào)查的結(jié)果而采取預(yù)防措施，從而防止更多OOS/OOT結(jié)果的發(fā)生。12原始數(shù)據(jù)的管理l原始數(shù)據(jù)是最初觀察和活動的結(jié)果，也

38、是對項目、工藝或研究報告改進(jìn)和評估的必要條件。l手寫原始數(shù)據(jù)：手工記錄一項活動的結(jié)果（如pH值、溫度）。l電子原始數(shù)據(jù)：包括未被加工的原始數(shù)據(jù)，加工過的原始數(shù)據(jù)，以及再加工過（手工/電子）的原始數(shù)據(jù)。12原始數(shù)據(jù)的管理l未被加工的原始數(shù)據(jù)是指沒有由用戶選定參數(shù)約束的數(shù)據(jù)。（未積分色譜圖譜）l加工過的原始數(shù)據(jù)是指經(jīng)過用戶選定參數(shù)約束的數(shù)據(jù)。（積分后色譜圖譜）l再加工過（手動/電子）的原始數(shù)據(jù)是指由用戶有意識的調(diào)整參數(shù)后得到的數(shù)據(jù)。（扣除溶劑峰的色譜圖譜）12原始數(shù)據(jù)的管理l12.1原始數(shù)據(jù)范圍l取樣記錄；l檢驗記錄或?qū)嶒炇夜ぷ饔浭虏荆约皥蟾?；l從檢驗設(shè)備中打印的記錄、圖譜和曲線圖等；l實驗室日

39、志，包括檢驗臺賬、儀器的維護(hù)和使用日志、色譜柱使用記錄、標(biāo)準(zhǔn)品使用記錄等；l電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄的數(shù)據(jù)資料；l檢驗設(shè)備和儀器的確認(rèn)和校準(zhǔn)記錄；l計量器具的校準(zhǔn)記錄；l驗證方案和報告。12原始數(shù)據(jù)的管理l12.2記錄的填寫l記錄應(yīng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。不得使用鉛筆、涂改液和橡皮。l在檢驗過程中應(yīng)當(dāng)及時記錄檢驗過程和結(jié)果，并及時填寫相應(yīng)的記錄、臺賬和日志。內(nèi)容真實、完整準(zhǔn)確、字跡清晰、易讀、不易擦除。不得追溯性記錄和提前記錄。l若填寫內(nèi)容與前項內(nèi)容相同，應(yīng)重復(fù)填寫，不得使用或“同上”等形式表示。l原始記錄不應(yīng)留有空白區(qū)域或空白頁。具體方法可由企業(yè)在操作規(guī)程中明確規(guī)定。如在確認(rèn)空白區(qū)域或空白頁不需填寫后，在相應(yīng)的區(qū)域填寫“N/A”或用斜線劃掉，并簽注姓名和日期。必要時，需標(biāo)注沒有填寫的原因。l所有