直腸癌治療原則靶區(qū)勾畫__shen

1、直腸癌治療原則及靶區(qū)勾畫沈國平2015-04-24 直腸癌綜合治療原則 綜合治療原則 T1-2N0M0（Duke A期）可單純手術(shù)切除，一般不需化療和放療 T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）可施行以手術(shù)為主的綜合治療（包括術(shù)前同步放化療和/或術(shù)后同步放化療） 任何T任何NM1（Duke D期）可行化療、放療為主的綜合治療 放射治療原則 術(shù)前放療： T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）建議行術(shù)前同步放化療 術(shù)后放療：適用于T3-4N0或 任何TN1-2M0（Duke B、C期）或術(shù)后切緣有腫瘤殘留者 根治性放療：Duke A、B、C期患者拒絕手術(shù)或因其他

2、原因不能行手術(shù)者可行根治性放療；術(shù)后復(fù)發(fā)者，一般情況尚可，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移亦可行根治性放療 姑息性放療：適用于止痛、止血、減少分泌物、縮小和控制腫瘤直腸癌手術(shù)簡介經(jīng)肛手術(shù)早期直腸癌(T1N0M0)如經(jīng)肛門切除必須滿足如下要求：1) 侵犯腸周徑30；2) 腫瘤大小3cm； 3) 切緣陰性（距離腫瘤3mm）； 4) 活動，不固定；5) 距肛緣8cm以內(nèi)；6) 僅適用于T1腫瘤；7) 內(nèi)鏡下切除的息肉，伴癌浸潤，或病理學(xué)不確定；8) 無血管淋巴管浸潤（LVI）或神經(jīng)浸潤；9) 高-中分化腺癌；10)治療前影像學(xué)檢查無淋巴結(jié)腫大的證據(jù)。經(jīng)腹手術(shù)Miles手術(shù)（經(jīng)腹、會陰聯(lián)合切除術(shù)）切除范圍Dixon手術(shù)切除

3、（保肛手術(shù)）范圍全直腸系膜切除術(shù)全直腸系膜切除術(shù)(Total mesorectal excision,TME)銳性分離盆腔臟層和壁層之間的間隙。直達(dá)到提肛肌水平，將臟層筋膜與包繞的直腸周圍脂肪、血管和淋巴管即直腸系膜全部切除。目的：根治性切除肛提肌以上的腫瘤所在的淋巴引流區(qū)域.合理應(yīng)用TME及術(shù)前同步放化療可將直腸癌局部復(fù)發(fā)率降至10%以下。腹腔鏡手術(shù)2015NCCN指南：腹腔鏡手術(shù)在臨床試驗中使用。例數(shù)LRR(%)DFS(%)OS(%)結(jié)果COLOR 2015 NEJM 腹腔鏡699 vs 開腹3455.0 vs 5.0 74.8 vs 70.8 86.7 vs 83.6 均無差異A Ran

4、domized Trial of Laparoscopic versus Open Surgery for Rectal Cancer. NEJM. 2015 April.2015年最新研究：對于未侵犯鄰近組織的直腸癌患者，腹腔鏡與開腹術(shù)相比，安全有效，且長期生存相似。直腸癌放射治療術(shù)前同步放療vs.術(shù)后同步放療術(shù)前術(shù)后局部晚期直腸癌(、)放療證據(jù)歷史演進(jìn)手術(shù)198519881991199720002001NEJMJNCINEJMBr J SurgJNCILancetGTSG7175NSABP R01NCCTG794751NARCPGNSABP R02Meta (8) 手術(shù)化療手術(shù)放療手術(shù)同步

5、放化療1990.JAMA.NIH consensus術(shù)后同步放化列為標(biāo)準(zhǔn) 放療手術(shù)19901997200120002001Ann SurgNEJMNEJMJAMALancetSwedishDutchMeta (14)Meta (14) 同步放化療手術(shù)2004200920062006NEJMJCOJCO NEJMCAO/ARO 094NSABP R03FFCD9203EORTC22921 新標(biāo)準(zhǔn) 放療手術(shù)化療 同步放化療手術(shù)化療2015 Lancet Oncol Meta (4)注：“”表示優(yōu)于；“”表示療效相似；“”表示結(jié)果不詳。直腸癌術(shù)前同步放療優(yōu)點 提高肛門括約肌保留率 縮小原發(fā)腫瘤和淋巴

6、結(jié)，以便外科切除 放療早晚期毒性比術(shù)后同步放化療低，沒有增加術(shù)后并發(fā)癥 提高局部控制率 與術(shù)后同步放化療相比，生存期相似放射治療原則放療靶區(qū)需包括腫瘤和瘤床，含2-5cm外擴(kuò)范圍、骶前淋巴結(jié)和髂內(nèi)淋巴結(jié)。如T4腫瘤包繞前方結(jié)構(gòu)，則靶區(qū)還應(yīng)包括髂外淋巴結(jié)。多野照射，采用體位及其它技術(shù)盡可能使小腸受量減少。接受經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)者，靶區(qū)需包括會陰。單一臨床單位或臨床試驗可采用IMRT技術(shù)，放療后復(fù)發(fā)者可采用IMRT。放療劑量盆腔預(yù)防量45-50.4Gy/25-28F可切除腫瘤，術(shù)前放療瘤床推量5.4Gy/3F，術(shù)后放療瘤床推量5.4-9.0Gy/3-5F小腸限制劑量為45Gy不可切除腫瘤，要求總劑

7、量高于54Gy。同時應(yīng)用以5Fu為基礎(chǔ)的同期化療。對肝肺轉(zhuǎn)移灶有限數(shù)量者： 可考慮放療，或進(jìn)有關(guān)放療的臨床試驗。 轉(zhuǎn)移灶如果能手術(shù)切除，則不要應(yīng)用放療。 放療采用高適形手段，如3D-CRT、IMRT或SBRT。放療副反應(yīng)管理：女性考慮給予陰道擴(kuò)張器，告知陰道狹窄；男女性均告知不育不孕風(fēng)險，提供精子庫或卵細(xì)胞庫信息。加入奧沙利鉑是否能增加療效？是否可以改變放療分割模式？口服藥卡培他濱是否優(yōu)于5Fu？放療后休息多長時間手術(shù)？加入靶向治療是否能增加療效？31542術(shù)前同步放化療短程放療vs.常規(guī)分割同步放化療Phase trialModalityIntervalOSPDFSPLRPLTPBujko

8、et al.2006 SCR +S4 yr67.20.9658.40.829.00.1710.10.36Br J Surg LCR +S66.255.614.27.1Ngan et al.2012 SCR +S+CT65 yr74.00.6264.90.477.50.245.80.53J Clin Oncol LCR +S+CT470.060.34.48.2SCR, short-course radiotherapy; LCR, long-course chemoradiotherapy; S, surgery; CT, chemotherapy; OS, overall survival;

9、DFS, disease-free survival; LC, local recurrence rate; LT, Late toxicity; P, p-value. SCR: 25Gy/5F/1W, 早手術(shù)(放療后休息約1周)，瑞典、挪威及荷蘭采用。 LCR: 50.4Gy/28F/5.5W, 放療后休息4-6周手術(shù)，美國及歐洲一些國家采用。 短程放療或55 Gy放療會使肛門和括約肌功能障礙、小腸毒性反應(yīng)伴梗阻和繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險升高。相對升高幅度為1.5到2倍。 NCCN指南沒有推薦術(shù)前短程放療。同步放化療：5-Fu vs.卡培他濱2012. Lancet Oncology. NCT

10、01500993：卡培他濱可以替代5-Fu。術(shù)前同步放化療(卡培他濱)，術(shù)前同步放化療(5-Fu)術(shù)后同步放化療(卡培他濱)，術(shù)后同步放化療(5-Fu)指南推薦同步化療方案：1.5-Fu 225mg/m2 d1-5/W 或 5-Fu 225mg/m2 d1-7/W 均為24h持續(xù)給藥 2.5-Fu 400mg/m2 +LV20mg/m2 IV bolus d1-4 W1，53.Capecitabine 825mg/m2 bid d1-5/W5注：IV bolus，靜脈團(tuán)注，采用手推或壓力注射器，快速注入靜脈。同步放化療：oxaliplatin？4個期臨床試驗未充分顯示術(shù)前同步放化療中應(yīng)用OXA

11、能使病人獲益。術(shù)前同步放化療應(yīng)用OXA增加毒性。PETACC-6研究，結(jié)果還沒有發(fā)表。2015新版NCCN指南沒有推薦同步化療方案中加入奧沙利鉑。舊版描述為：根據(jù)結(jié)腸癌數(shù)據(jù)外推奧沙利鉑。2011201220122014JCOJCOLancet OncolJCOSTAR-01ACCORD-12CAO/ARO/AIO-04NSABP Trial R-04病理完全緩解率括約肌保留率降期(T或N)毒性環(huán)周切緣陽性局部復(fù)發(fā)率無病生存總生存注：“”表示兩組比較無差異，“”表示增加。同步放化療：靶向治療？2個期臨床試驗初步顯示術(shù)前同步放化療中應(yīng)用EGFR單抗治療能使病人獲益。多項放療同步加用BEV的期臨床試

12、驗，其中有顯示提高pCR，但也有顯示毒性及手術(shù)并發(fā)癥增加。因無期臨床數(shù)據(jù)支持，NCCN指南沒有推薦術(shù)前同步放化療中應(yīng)用靶向治療。20122012JCOAnn OncolEXPERT-CSAKK 41/07KRAS野生型患者KRAS野生型患者CetuximabPanitumumab病理完全緩解率總生存毒性注：Ceditanib在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌應(yīng)用的期臨床試驗顯示其療效不佳，故此靶向藥沒有出現(xiàn)在NCCN指南中VEGFRVEGFBevacizumab貝伐單抗Aflibercept阿柏西普Cetuimab西妥昔單抗Panitumumab帕尼單抗Regorafenib瑞格非尼Ceditanib西地尼布E

13、GFREGF術(shù)前同步放化療與手術(shù)間隔最佳時間研究一：6-8周短期療效優(yōu)于2周(臨床或病理反應(yīng)率)；研究二：6-8周長期療效與4-6周相似(OS,DFS)。放療與手術(shù)間隔時間越長，病理完全緩解率越高。放療后達(dá)病理完全緩解者，預(yù)后好。那么，通過延長間隔時間獲得的病理完全緩解，能轉(zhuǎn)化為生存獲益嗎？括約肌保留率沒有增加沒有降低切緣陽性率沒有減少術(shù)中出血量沒有縮短手術(shù)時間沒有減少術(shù)后并發(fā)癥沒有縮短外科住院時間沒有降低死亡率(延長總生存)沒有降低復(fù)發(fā)率沒有延長無病生存(僅一項研究DFS延長,P=0.05)NCCN指南推薦間隔時間5-12周。Francois Y, J Clin Oncol 1999.Moo

14、re HG, Dis Colon Rectum 2004.Tulchinsky H, Ann Surg Oncol 2008.Habr-Gama A, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008.Sloothaak DA, Br J Surg 2013.其它問題1.術(shù)前同步放化療后達(dá)病理完全緩解的患者還需要輔助化療嗎？研究顯示ypN0者不能從輔助化療中獲益。研究顯示ypT0-2者能從輔助化療中獲益，ypT3-4則不能(EORTC22921)(與常規(guī)經(jīng)驗相反，晚期患者更應(yīng)接受追加的輔助化療)。指南沒說病理完全緩解作為下一步治療決策的依據(jù)。2.術(shù)前同步放化療后常規(guī)影像學(xué)評估

15、還需要嗎？反對者的依據(jù)是：由于放化療的干預(yù)， CT、ERUS、MRI或PET-CT分期的準(zhǔn)確性降低。支持者：有助于術(shù)前評估，為手術(shù)決策提供依據(jù)。臨床實際放療后d35復(fù)查。指南沒要求術(shù)前同步放化療后常規(guī)影像學(xué)評估。由此對問題3指南沒有探討。3.術(shù)前同步放化療后達(dá)臨床完全緩解者，是否可以wait-and-see？歷史數(shù)據(jù)少，謹(jǐn)慎對待。如果采取wait-and-see，則嚴(yán)密隨訪和跟蹤，及時行挽救手術(shù)切除。臨床實際操作，如果患者決定不做手術(shù)，放療推量至66-72Gy。加入奧沙利鉑是否能增加療效？否是否可以改變放療分割模式？常規(guī)分割口服藥卡培他濱是否優(yōu)于5Fu？是放療后休息多長時間手術(shù)？5-12周加入

16、靶向治療是否能增加療效？暫不推薦31542術(shù)前同步放化療直腸癌治療流程cT1N0經(jīng)肛切除pT1N0M0觀察pT2N0M0pT1N0M01.切緣陽性,2.淋巴管血管浸潤,3.分化差,4.粘膜下浸潤深度中下1/3.經(jīng)腹切除p期p, p期觀察同步放化cT1-2N0(c期)經(jīng)腹切除p 期觀察p, p期同步放化c,c期同步放化經(jīng)腹切除術(shù)后化療同步放化經(jīng)腹切除p 期p, p期觀察1. 不需要術(shù)前同步放化療的，不能術(shù)前同步放化療的，直接手術(shù)；根據(jù)術(shù)后病理分期決策是否需輔助同步放化療。2. 期行術(shù)前同步放化療，手術(shù)，輔助化療。手術(shù)及輔助化療均應(yīng)根據(jù)初始的TN分期做決策同步放化療如何執(zhí)行SS術(shù)前同步放化療術(shù)后同

17、步放化療放療 化療 手術(shù)SNCCN指南: 化療做夠6個月期臨床試驗術(shù)后同步放化療,給藥方式,藥物組合,放療時機(jī)1994NEJMNCCTG864751 5-FU連續(xù)靜脈滴注優(yōu)于靜脈注射2002JCO INT-01145-FU左旋咪唑或亞葉酸療效相同，對比左旋咪唑與亞葉酸療效相似2002JCOKorea早放療優(yōu)于晚放療 輔助化療三個期臨床試驗證實輔助化療加入奧沙利鉑可提高患者生存。輔助化療加入靶向藥貝伐單抗或西妥昔單抗各一項期臨床試驗未見提高無病生存。兩個期臨床試驗證實伊立替康在輔助化療中有害無益。NCCN指南推薦氟尿嘧啶類奧沙利鉑做為輔助化療方案。RegimenPts(n)Stage(n)DFS

18、 rate(%)OS rate(%)2005 NEJM X-ACTCap vs FU/LV1987 64.2 vs 60.6 p=0.1281.3 vs 77.6 p=0.052009 JCOMOSAICFOLFOX4 vs FU/LV 2246 (899)(1347) 73.3 vs 67.4 p0.003 78.5 vs 76.0 p=0.0462011 JCOXELOXAXELOX vs FU/LV1886 68.7 vs 62.5 p0.005 77.6 vs 74.2 p=0.152011 JCONSABP C07 FLOX vs FU/LV2409 (695)(1714) 69.4

19、 vs 64.2 p0.05FdUMP對TS的抑制程度，取決于FdUMP與dUMP庫存量的比值，也取決于CH2FH4的庫容，F(xiàn)dUMP的量大，則爭先與TS結(jié)合。正常生理情況下，由于還原型葉酸的供給不足，三聯(lián)復(fù)合物易于分離。外源給予醛氫葉酸(5-CHO-FH4)，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成CH2FH4，可增加不可分離的三聯(lián)復(fù)合物，增加對TS的抑制，從而增加5-Fu的療效。先用CF 100300mg靜滴2小時，繼用5-Fu 500mg/m2靜滴68小時，每日一次，連用5日21或28天重復(fù)。CH2FH4FH2dUMPTSdTMP三三聯(lián)復(fù)聯(lián)復(fù)合物，可分離，最合物，可分離，最終終合成合成DNACFCH2FH4FH2F

20、dUMPTSdTMP三三聯(lián)復(fù)聯(lián)復(fù)合物合物穩(wěn)穩(wěn)定，不分離，抑制合成定，不分離，抑制合成DNA5Fu（甲酰四氫葉酸鈣亞葉酸鈣Calcium Folinate=leucovorin）CF增加5-Fu療效機(jī)理腫瘤組織中的TP酶高于正常組織，因此卡培他濱在腫瘤部位選擇性激活使腫瘤組織內(nèi)5-FU濃度更高，避免了5-FU的全身暴露，在維持高效抗腫瘤活性同時提高了藥物耐受性?？ㄅ嗨麨I作用機(jī)理直腸癌治療(轉(zhuǎn)移性直腸癌)期直腸癌的首次治療及化療或手術(shù)后,根據(jù)腫瘤情況,同步放化療均可參與其中。初始可切除潛在可切除不可切除疾病惡化伴有癥狀(梗阻、穿孔、出血)不可切除無癥狀最大程度縮小腫瘤治愈緩解患者疾病癥狀延長無進(jìn)展

21、生存期治愈手術(shù)(同期切除、分期切除)治愈延長無進(jìn)展生存期患者目標(biāo)方式考慮因素快速縮小腫瘤疾病控制緩解患者疾病癥狀提高治療耐受性提高生活質(zhì)量疾病控制低毒疾病控制提高治療耐受性提高生活質(zhì)量治療強(qiáng)度三藥/雙藥+靶向雙藥+靶向持續(xù)治療 誘導(dǎo)+維持低毒雙藥/單藥+靶向0組1組2組3組2015ESMO指南及NCCN指南轉(zhuǎn)移性直腸癌原發(fā)腫瘤切除(PTR)可用于2組，解除癥狀(梗阻、穿孔和出血)。3組是否應(yīng)用PTR？因為雖有10-25%的未處理原發(fā)灶進(jìn)展而導(dǎo)致癥狀發(fā)生，PTR也存在不容忽視的并發(fā)癥發(fā)生率(4-30%)和死亡率(2-10%)。目前NCCN指南對3組推薦給予化療，而不是PTR。Time Trend

22、 Analysis of PTR for Stage IV CRC Less Surgery, Improved Survival. JAMA. 2015轉(zhuǎn)移性直腸癌抗EGFR單抗只適用于ras基因野生型患者, Ceditanib 期臨床未得陽性結(jié)果。5FuCapeOXACPT-11BEVCETPaniAfiberceptRegorafenib一線二線三線四線新發(fā)表化療靶向治療策略：Metastatic Colorectal Cancer: Current State and Future Directions. JCO. 2015轉(zhuǎn)移性直腸癌(尚未寫入指南新藥)Ramucirumab雷莫蘆單

23、抗TAS-102含有三氟胸苷(trifluridine,FTD/TFT)和地匹福林鹽酸鹽(tipiracil hydrochloride,TPI)。其中，三氟胸苷是TAS-102的活性組成部分，能夠直接與DNA互相作用，使得DNA不能正常合成。但是三氟胸苷口服會被大量降解為非活性狀態(tài)，地匹福林鹽酸鹽則防止了它的降解。Lancet Oncol. 2015 May;16(5):499-508 & N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19直腸癌靶區(qū)勾畫髂總淋巴結(jié)CICI淋巴結(jié)上界下界前界 后界外側(cè)界髂總主動脈分叉或腰45間隙髂總動脈分叉動靜脈前7mm

24、L5椎體和骶岬(包括腰大肌與椎體旁間隙)動靜脈旁7mm(腰大肌)髂外淋巴結(jié)淋巴結(jié)上界下界前界后界外側(cè)界內(nèi)側(cè)界髂外髂總分叉股骨頭上緣動靜脈前7mm動靜脈后7mm (連接到閉孔區(qū)域)動靜脈外7mm (腰大肌或髂肌)動靜脈內(nèi)7mm左左髂內(nèi)動髂內(nèi)動脈脈總動總動脈脈右右髂髂外外動動脈脈E EI I髂內(nèi)淋巴結(jié)淋巴結(jié) 上界下界前界后界外側(cè)界內(nèi)側(cè)界髂內(nèi)髂總分叉尾骨肌上緣或坐骨棘髂外淋巴結(jié)后界上:骶岬翼, 中下:梨狀肌或臀下動靜脈前緣上:腰大肌,髂肌或骶髂關(guān)節(jié)外側(cè)緣動靜脈內(nèi)7mm閉孔淋巴結(jié)淋巴結(jié) 上界下界 前界后界外側(cè)界內(nèi)側(cè)界閉孔骶髂關(guān)節(jié)下緣(連接髂內(nèi)區(qū))閉孔上緣上中:連接髂外區(qū),下:恥骨后緣上中:連接髂內(nèi),下

25、:閉孔內(nèi)肌后緣閉孔內(nèi)肌,髂肌,腰大肌或髂骨膀胱,子宮或小腸閉閉孔上孔上緣緣骶前淋巴結(jié)淋巴結(jié)上界下界前界后界外側(cè)界骶前髂總分叉S2下緣或梨狀肌上緣骶前10mmL5骶骨梨狀肌（連接髂外或髂內(nèi)區(qū)）直腸系膜區(qū)直腸筋膜(臟層筋膜)包繞的直腸周圍脂肪即為直腸系膜(Mesorectum)盆腔淋巴結(jié)勾畫CI,common iliac; PS,presacral; EI,external iliac; II,internal iliac; Ob,obturator; EIm,medial external iliac; EIa,anterior external iliac; EIl,lateral external iliac; Pm,parametrial.盆腔淋巴結(jié)勾畫CI,common iliac; PS,presacral; EI,external iliac; II,internal iliac; Ob,obturator; EIm,medial external