骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

1、1 1、概述、概述 骨關(guān)節(jié)炎（骨關(guān)節(jié)炎（OsteoarthritisOsteoarthritis，OAOA）曾被稱）曾被稱為骨關(guān)節(jié)病，退行性關(guān)節(jié)病，肥大性關(guān)節(jié)炎、為骨關(guān)節(jié)病，退行性關(guān)節(jié)病，肥大性關(guān)節(jié)炎、老年性關(guān)節(jié)炎、軟骨軟化性關(guān)節(jié)病。是一種臨老年性關(guān)節(jié)炎、軟骨軟化性關(guān)節(jié)病。是一種臨床最為常見的風(fēng)濕性疾病。骨關(guān)節(jié)炎是影響女床最為常見的風(fēng)濕性疾病。骨關(guān)節(jié)炎是影響女性健康的第性健康的第4 4位疾病，是影響男性健康的第位疾病，是影響男性健康的第8 8位位疾病。疾病。1.1 OA1.1 OA定義定義 OAOA是在機(jī)械性和生物性因素作用下，使關(guān)是在機(jī)械性和生物性因素作用下，使關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨

2、下骨的正常合節(jié)軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和軟骨下骨的正常合成與降解失衡，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變、纖維化、成與降解失衡，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨退變、纖維化、軟骨下骨硬化、炎性變及骨贅形成，出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨下骨硬化、炎性變及骨贅形成，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、活動受限，畸形為臨床表現(xiàn)的一種疾病。疼痛、活動受限，畸形為臨床表現(xiàn)的一種疾病。 1.2 OA1.2 OA發(fā)病率發(fā)病率 4545歲以下歲以下 5% -10% 5% -10% 55-65 55-65歲歲 40% - 60%40% - 60% 75 75歲以上歲以上 80%80% 全球全球OAOA總?cè)藬?shù)高達(dá)總?cè)藬?shù)高達(dá)3.53.5億以上。在亞洲平億以上。在亞洲平 均每均每6 6個(gè)人中就有

3、個(gè)人中就有1 1人患本病。我國歲老齡化人患本病。我國歲老齡化 的來臨，的來臨，OAOA患者逐年增多，估計(jì)達(dá)患者逐年增多，估計(jì)達(dá)2 2億左右。億左右。 男女患病比例為男女患病比例為1:21:2。1.3 OA1.3 OA臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) （1 1）起病隱匿，進(jìn)展緩慢。）起病隱匿，進(jìn)展緩慢。 （2 2）受累關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹、晨僵、）受累關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹、晨僵、關(guān)節(jié)摩擦音、關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)活動關(guān)節(jié)摩擦音、關(guān)節(jié)積液、關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)活動受限。受限。 （3 3）重者致殘、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。）重者致殘、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。 本病最常侵犯膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)本病最常侵犯膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、手關(guān)節(jié)及脊

4、柱關(guān)節(jié)。如圖示。及脊柱關(guān)節(jié)。如圖示。 1.4 OA1.4 OA分類分類 1.4.1 1.4.1 按病因分按病因分 原發(fā)性原發(fā)性 繼發(fā)性繼發(fā)性 1.4.2 1.4.2 按發(fā)病范圍分按發(fā)病范圍分 局部性局部性 全身性全身性 遺傳性遺傳性 1.4.3 1.4.3 按發(fā)病機(jī)理分按發(fā)病機(jī)理分 退行性退行性 侵蝕性侵蝕性 2 2、OAOA的病因的病因 2.1 2.1 原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎：原因不明原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎：原因不明 2.2 2.2 繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎 （1 1）關(guān)節(jié)損傷：負(fù)荷過重致軟骨損傷。）關(guān)節(jié)損傷：負(fù)荷過重致軟骨損傷。 （2 2）全身性疾?。捍x性疾病或內(nèi)分泌性）全身性疾病：代謝性疾病或內(nèi)分

5、泌性疾病。疾病。 （3 3）負(fù)荷減少，長期廢用性活動減少。）負(fù)荷減少，長期廢用性活動減少。 2.3 2.3 遺傳性骨關(guān)節(jié)炎：與遺傳基因相關(guān)。遺傳性骨關(guān)節(jié)炎：與遺傳基因相關(guān)。3 3、OAOA發(fā)病的危險(xiǎn)因素發(fā)病的危險(xiǎn)因素 3.1 3.1 年齡：年齡： 老化的關(guān)節(jié)軟骨改變了軟骨細(xì)胞功能，老化的關(guān)節(jié)軟骨改變了軟骨細(xì)胞功能，而且對細(xì)胞因子和生長因子的應(yīng)答發(fā)生變化。而且對細(xì)胞因子和生長因子的應(yīng)答發(fā)生變化。 3.2 3.2 體重（肥胖）：體重（肥胖）： 肥胖超重造成關(guān)節(jié)過度負(fù)重。肥胖超重造成關(guān)節(jié)過度負(fù)重。 這與髖這與髖OAOA、膝、膝OAOA有關(guān)聯(lián)。有關(guān)聯(lián)。 3.3 3.3 性別：性別： 女性發(fā)生膝關(guān)節(jié)更為

6、常見。女性發(fā)生膝關(guān)節(jié)更為常見。 女性發(fā)生手女性發(fā)生手OAOA為男性為男性2.62.6倍。倍。 3.4 3.4 職業(yè)：職業(yè)： 舉重運(yùn)動員發(fā)生髖舉重運(yùn)動員發(fā)生髖OA OA 。 重體力勞動使膝重體力勞動使膝OAOA發(fā)病率發(fā)病率 。 棉紡織工人的手棉紡織工人的手OAOA發(fā)病率發(fā)病率 。3.5 3.5 骨密度：骨密度： 患膝患膝OAOA的人的骨密度（的人的骨密度（ BMD BMD ）比沒有）比沒有患膝患膝OAOA人的人的BMDBMD高；高； 患髖患髖OAOA的人，其脊柱和四肢部位的的人，其脊柱和四肢部位的骨密度較高；骨密度較高； 患有雙側(cè)髖患有雙側(cè)髖OAOA的女性和伴有髖關(guān)節(jié)的女性和伴有髖關(guān)節(jié)骨贅的女性

7、，其股骨頸骨贅的女性，其股骨頸BMDBMD最高。最高。3.6 3.6 雌激素雌激素 絕經(jīng)后雌激素水平的下降和骨關(guān)節(jié)炎的絕經(jīng)后雌激素水平的下降和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生密切相關(guān)。發(fā)生密切相關(guān)。 激素替代治療，可保護(hù)關(guān)節(jié)免于發(fā)生激素替代治療，可保護(hù)關(guān)節(jié)免于發(fā)生OAOA。3.7 3.7 損傷：損傷： 研究表明：研究表明： 膝關(guān)節(jié)損傷者，膝膝關(guān)節(jié)損傷者，膝OAOA發(fā)生率顯著增高；發(fā)生率顯著增高； 髖關(guān)節(jié)損傷者，髖髖關(guān)節(jié)損傷者，髖OAOA發(fā)生率顯著增高。發(fā)生率顯著增高。3.8 3.8 遺傳因素：遺傳因素： 人們通過對人們通過對HeberdenHeberdens s結(jié)節(jié)遺傳性的研結(jié)節(jié)遺傳性的研究，已經(jīng)認(rèn)識到遺傳因素

8、在究，已經(jīng)認(rèn)識到遺傳因素在OAOA發(fā)病中的重要發(fā)病中的重要作用。作用。 父母患有父母患有OAOA，其子女患，其子女患OAOA的危險(xiǎn)大大增高。的危險(xiǎn)大大增高。 3.9 3.9 畸形與手術(shù)：畸形與手術(shù)： 先天畸形致使關(guān)節(jié)受力分布異常，使關(guān)先天畸形致使關(guān)節(jié)受力分布異常，使關(guān)節(jié)面受力不均，致關(guān)節(jié)面有效負(fù)重面積減少，節(jié)面受力不均，致關(guān)節(jié)面有效負(fù)重面積減少，使單位面積的軟骨壓力增加，損害軟骨而致使單位面積的軟骨壓力增加，損害軟骨而致OAOA的發(fā)生。的發(fā)生。 長期石膏固定，缺乏鍛煉，可使關(guān)節(jié)軟骨長期石膏固定，缺乏鍛煉，可使關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)先天性萎縮，蛋白多糖合成停滯，而使軟出現(xiàn)先天性萎縮，蛋白多糖合成停滯，而使

9、軟骨變性。骨變性。3.10 3.10 營養(yǎng)：營養(yǎng)： 食物中的許多營養(yǎng)成份含有抗氧化劑，可食物中的許多營養(yǎng)成份含有抗氧化劑，可以抵抗氧自由基對抗體的損傷，防止或延緩某以抵抗氧自由基對抗體的損傷，防止或延緩某些疾病的發(fā)生（些疾病的發(fā)生（OAOA）。）。 食物中維生素食物中維生素C C和維生素和維生素E E是最有效的抗氧是最有效的抗氧化劑。缺乏維生素化劑。缺乏維生素C C可使關(guān)節(jié)軟骨代謝異常，可使關(guān)節(jié)軟骨代謝異常，影響膠原和蛋白多糖的合成。影響膠原和蛋白多糖的合成。 4.OA4.OA的病理學(xué)的病理學(xué) OAOA主要累及負(fù)重關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)主要累及負(fù)重關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)軟骨，軟骨， 其次是其次是滑膜滑膜。 4.1 4

10、.1 關(guān)節(jié)軟骨的構(gòu)成及功能關(guān)節(jié)軟骨的構(gòu)成及功能 軟骨主要由軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。軟骨主要由軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成。 另有少量糖蛋白、纖維粘連蛋白及層粘另有少量糖蛋白、纖維粘連蛋白及層粘連蛋白。連蛋白。4.1.1 4.1.1 軟骨細(xì)胞軟骨細(xì)胞 軟骨細(xì)胞在關(guān)節(jié)軟骨中大約占軟骨細(xì)胞在關(guān)節(jié)軟骨中大約占10%10%（濕重）。（濕重）。 在成人僅占體積的在成人僅占體積的2%2%左右。左右。 其功能是：分泌膠原蛋白、彈性蛋白、蛋其功能是：分泌膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白多糖以構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)。白多糖以構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)。4.1.2 4.1.2 細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì) 是一多水分的組織，水占總濕重的是一多水分的組織

11、，水占總濕重的60-60-80%80%。剩余的。剩余的20%-30%20%-30%由膠原與蛋白多糖（聚由膠原與蛋白多糖（聚集蛋白多糖）兩種大分子物質(zhì)構(gòu)成。集蛋白多糖）兩種大分子物質(zhì)構(gòu)成。 細(xì)胞外基質(zhì)的功能細(xì)胞外基質(zhì)的功能 （1 1）保持軟骨的完整性和伸展性；）保持軟骨的完整性和伸展性； （2 2）維持軟骨張力，使軟骨具有抗壓特性。）維持軟骨張力，使軟骨具有抗壓特性。4.2 OA4.2 OA的病理變化的病理變化 骨關(guān)節(jié)的所有組織均可受累，包括軟骨，骨關(guān)節(jié)的所有組織均可受累，包括軟骨，軟骨下骨、滑膜、半月板、韌帶及支持的神軟骨下骨、滑膜、半月板、韌帶及支持的神經(jīng)肌肉組織。（如圖）經(jīng)肌肉組織。（如圖

12、） 正常正常異常4.2.1 4.2.1 軟骨軟骨 早期：軟骨彈性改變早期：軟骨彈性改變 軟骨表面變薄、變軟、不光滑軟骨表面變薄、變軟、不光滑 中期：頂部出現(xiàn)裂隙、糜爛、潰瘍中期：頂部出現(xiàn)裂隙、糜爛、潰瘍 軟骨片狀剝脫軟骨片狀剝脫 軟骨下骨裸露軟骨下骨裸露 晚期：軟骨下骨重塑（軟骨內(nèi)骨形成、邊緣晚期：軟骨下骨重塑（軟骨內(nèi)骨形成、邊緣 骨贅、軟骨下骨硬化及假囊腫形成）骨贅、軟骨下骨硬化及假囊腫形成）4.2.2 4.2.2 滑膜滑膜 早期：滑膜充血、血管周圍局限性淋巴早期：滑膜充血、血管周圍局限性淋巴 細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。 晚期：滑膜呈絨毛樣增生；并失去彈性、晚期：滑膜呈絨毛樣增生；

13、并失去彈性、 關(guān)節(jié)囊增厚（關(guān)節(jié)活動受限）。關(guān)節(jié)囊增厚（關(guān)節(jié)活動受限）。 5. OA5. OA的發(fā)病機(jī)理的發(fā)病機(jī)理 目前研究認(rèn)為：目前研究認(rèn)為： OAOA發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是關(guān)節(jié)軟骨的退變，而發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是關(guān)節(jié)軟骨的退變，而原因則是原因則是力學(xué)力學(xué)和和生物學(xué)生物學(xué)因素共同導(dǎo)致軟骨細(xì)胞、因素共同導(dǎo)致軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及軟骨下骨的降解與合成失衡。細(xì)胞外基質(zhì)及軟骨下骨的降解與合成失衡。5.1 OA5.1 OA的力學(xué)機(jī)制的力學(xué)機(jī)制 適當(dāng)運(yùn)動的力學(xué)刺激會限制軟骨退變，而適當(dāng)運(yùn)動的力學(xué)刺激會限制軟骨退變，而創(chuàng)傷及過度負(fù)荷會導(dǎo)致軟骨破壞，發(fā)生創(chuàng)傷及過度負(fù)荷會導(dǎo)致軟骨破壞，發(fā)生OAOA。 研究證明：力學(xué)刺激的種

14、類、頻率、持續(xù)研究證明：力學(xué)刺激的種類、頻率、持續(xù)的時(shí)間及強(qiáng)度對軟骨細(xì)胞均有影響。的時(shí)間及強(qiáng)度對軟骨細(xì)胞均有影響。5.1.1 5.1.1 異常力學(xué)刺激對軟骨基質(zhì)的影異常力學(xué)刺激對軟骨基質(zhì)的影響響 超生理限度的異常應(yīng)力作用于軟骨時(shí)，使超生理限度的異常應(yīng)力作用于軟骨時(shí)，使膠原纖維網(wǎng)架松弛，超微結(jié)構(gòu)破壞，膠原纖維膠原纖維網(wǎng)架松弛，超微結(jié)構(gòu)破壞，膠原纖維斷裂而發(fā)生軟骨退變。斷裂而發(fā)生軟骨退變。5.1.2 5.1.2 異常力學(xué)刺激對軟骨細(xì)胞的影響異常力學(xué)刺激對軟骨細(xì)胞的影響 低壓應(yīng)力導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的功能下降；低壓應(yīng)力導(dǎo)致軟骨細(xì)胞的功能下降； 高壓應(yīng)力導(dǎo)致軟骨細(xì)胞功能代償性增強(qiáng)；高壓應(yīng)力導(dǎo)致軟骨細(xì)胞功能代償

15、性增強(qiáng)； 過度應(yīng)力使軟骨細(xì)胞表型改變，導(dǎo)致蛋過度應(yīng)力使軟骨細(xì)胞表型改變，導(dǎo)致蛋白多糖代謝異常。白多糖代謝異常。5.1.3 5.1.3 異常力學(xué)對軟骨下骨的影響異常力學(xué)對軟骨下骨的影響 研究表明：壓力性靜水壓能降低成骨指研究表明：壓力性靜水壓能降低成骨指數(shù)，而具有維護(hù)軟骨的作用；數(shù)，而具有維護(hù)軟骨的作用； 張力性靜水壓則增加成骨指數(shù)，而具有誘張力性靜水壓則增加成骨指數(shù)，而具有誘發(fā)軟骨變性，破壞和促進(jìn)骨化的作用。發(fā)軟骨變性，破壞和促進(jìn)骨化的作用。5.2 OA5.2 OA的生物學(xué)機(jī)制的生物學(xué)機(jī)制 當(dāng)力學(xué)刺激作用于關(guān)節(jié)軟骨時(shí)，軟骨細(xì)胞當(dāng)力學(xué)刺激作用于關(guān)節(jié)軟骨時(shí)，軟骨細(xì)胞將力學(xué)信號轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號來調(diào)節(jié)

16、其代謝活將力學(xué)信號轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號來調(diào)節(jié)其代謝活動。動。 力學(xué)信號轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號，一般有四種力學(xué)信號轉(zhuǎn)化成生物學(xué)信號，一般有四種途徑：途徑： （1 1）核轉(zhuǎn)錄因子信號傳導(dǎo)）核轉(zhuǎn)錄因子信號傳導(dǎo) （2 2）整合素途徑）整合素途徑 （3 3）Ca Ca 途徑途徑 （4 4）MAPKMAPK途徑途徑5.2.1 5.2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶（基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPsMMPs）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPsTIMPs）失衡）失衡 （1 1）基質(zhì)金屬蛋白酶（）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPsMMPs） MMPsMMPs在軟骨基質(zhì)大分子降解中起有重要作用；在軟骨基質(zhì)大分子降解中起

17、有重要作用； MMP-1MMP-1（膠原酶（膠原酶-1-1）可降解）可降解、型膠型膠原，原，型最有效；型最有效； MMP- 8MMP- 8（膠原酶（膠原酶-2-2）降解）降解型膠原較強(qiáng)，但型膠原較強(qiáng)，但認(rèn)認(rèn)識有分歧；識有分歧； MMP- 13MMP- 13（膠原酶（膠原酶-3-3）是已知）是已知型膠原最強(qiáng)型膠原最強(qiáng)的降的降解酶。對蛋白多糖也具較強(qiáng)降解作用。解酶。對蛋白多糖也具較強(qiáng)降解作用。 生理?xiàng)l件下，膠原酶生物活性受激動劑生理?xiàng)l件下，膠原酶生物活性受激動劑和抑制劑（和抑制劑（TIMPTIMP）調(diào)控。）調(diào)控。OAOA時(shí)，關(guān)節(jié)軟骨和時(shí)，關(guān)節(jié)軟骨和滑液中滑液中TIMPsTIMPs和和MMPsMMP

18、s失衡，失衡，TIMPsTIMPs缺乏，引起缺乏，引起MMPsMMPs活性升高，從而有利于活性升高，從而有利于MMPsMMPs發(fā)揮基質(zhì)降發(fā)揮基質(zhì)降解作用。解作用。 5.2.2 5.2.2 分解性細(xì)胞因子和合成性細(xì)胞因子失衡分解性細(xì)胞因子和合成性細(xì)胞因子失衡 維持軟骨完整性有賴于分解代謝和合成代維持軟骨完整性有賴于分解代謝和合成代謝的動態(tài)平衡。謝的動態(tài)平衡。 分解性細(xì)胞因子誘導(dǎo)蛋白酶合成，增加軟分解性細(xì)胞因子誘導(dǎo)蛋白酶合成，增加軟骨基質(zhì)降解，導(dǎo)致蛋白多糖丟失；骨基質(zhì)降解，導(dǎo)致蛋白多糖丟失； 合成性細(xì)胞因子則增加軟骨基質(zhì)成份和基合成性細(xì)胞因子則增加軟骨基質(zhì)成份和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑，拮抗分解性

19、因子的質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑，拮抗分解性因子的效應(yīng)。效應(yīng)。 軟骨基質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)與功能依賴于合軟骨基質(zhì)的正常結(jié)構(gòu)與功能依賴于合 成代謝和分解代謝的平衡，此平衡是通過成代謝和分解代謝的平衡，此平衡是通過 細(xì)胞因子來調(diào)控的。細(xì)胞因子來調(diào)控的。 （1 1）促進(jìn)基質(zhì)合成，抑制分解的細(xì)胞因子）促進(jìn)基質(zhì)合成，抑制分解的細(xì)胞因子 1 1）胰島素樣生長因子（）胰島素樣生長因子（IGFIGF） IGF-1IGF-1可促進(jìn)軟骨細(xì)胞可促進(jìn)軟骨細(xì)胞DNADNA合成，細(xì)胞分合成，細(xì)胞分化增殖和提高細(xì)胞成熟度。研究表明化增殖和提高細(xì)胞成熟度。研究表明IGFIGF增高增高程度與軟骨損害程度密切相關(guān)，認(rèn)為程度與軟骨損害程度密切

20、相關(guān)，認(rèn)為IGFIGF在促在促進(jìn)軟骨修復(fù)方面起有重要作用。進(jìn)軟骨修復(fù)方面起有重要作用。 2 2）轉(zhuǎn)化生長因子（）轉(zhuǎn)化生長因子（TGFTGF） TGF-TGF-促進(jìn)軟骨細(xì)胞有絲分裂，拮抗促進(jìn)軟骨細(xì)胞有絲分裂，拮抗 1L-I1L-I和和TNF-,TNF-,刺激軟骨細(xì)胞合成膠原。研刺激軟骨細(xì)胞合成膠原。研 究認(rèn)為究認(rèn)為TGF-TGF-在在OAOA骨贅形成和滑膜增生中骨贅形成和滑膜增生中 起有重要作用。起有重要作用。（2 2）抑制基質(zhì)合成、促進(jìn)分解的細(xì)胞因子）抑制基質(zhì)合成、促進(jìn)分解的細(xì)胞因子 1 1）白介素）白介素-1-1（1L-11L-1） 1L-11L-1對骨關(guān)節(jié)炎的影響是多靶點(diǎn)的。干擾對骨關(guān)節(jié)炎

21、的影響是多靶點(diǎn)的。干擾軟骨細(xì)胞正常代謝，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，抑制軟骨細(xì)胞正常代謝，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡，抑制軟骨細(xì)胞增殖；降解軟骨基質(zhì)；參與滑膜炎、軟骨細(xì)胞增殖；降解軟骨基質(zhì)；參與滑膜炎、刺激滑膜增生，產(chǎn)生膠原酶及前列腺素刺激滑膜增生，產(chǎn)生膠原酶及前列腺素E E2 2（PGEPGE2 2） OAOA時(shí)，時(shí)，1L-11L-1受體拮抗劑（受體拮抗劑（1L-1Ra1L-1Ra）相對減）相對減少，不能充分抑制少，不能充分抑制1L-11L-1的過度反應(yīng)，成為軟骨的過度反應(yīng)，成為軟骨降解的重要原因之一。降解的重要原因之一。 2 2）腫瘤壞死因子）腫瘤壞死因子-（TNF-TNF-） TNF-TNF-的作用機(jī)制類似

22、的作用機(jī)制類似IL-1IL-1，通過增，通過增加加MMPsMMPs活性來抑制基質(zhì)中糖蛋白和膠原的合活性來抑制基質(zhì)中糖蛋白和膠原的合成，加速軟骨基質(zhì)的降解。成，加速軟骨基質(zhì)的降解。 實(shí)驗(yàn)表明：實(shí)驗(yàn)表明： IL-1IL-1的效力是的效力是TNF-TNF-的的100-1000100-1000倍。倍。 二者聯(lián)用有協(xié)同作用，同時(shí)向關(guān)節(jié)腔二者聯(lián)用有協(xié)同作用，同時(shí)向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射時(shí)，對軟骨的破壞作用強(qiáng)于其中任何一內(nèi)注射時(shí)，對軟骨的破壞作用強(qiáng)于其中任何一種單獨(dú)應(yīng)用。種單獨(dú)應(yīng)用。 二者除了對分解代謝有效應(yīng)外，也對二者除了對分解代謝有效應(yīng)外，也對軟骨細(xì)胞合成代謝有作用。單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用，軟骨細(xì)胞合成代謝有作用。單獨(dú)或

23、聯(lián)合應(yīng)用，能抑制蛋白聚糖和能抑制蛋白聚糖和型膠原的合成。型膠原的合成。5.2.3 5.2.3 一氧化氮（一氧化氮（NONO）與自由基損傷）與自由基損傷 （1 1）一氧化氮）一氧化氮 一氧化氮（一氧化氮（NONO）作為生物體內(nèi)一種結(jié)構(gòu)簡）作為生物體內(nèi)一種結(jié)構(gòu)簡單的多功能生物信息分子，在人體正常功能和單的多功能生物信息分子，在人體正常功能和許多疾病的發(fā)生發(fā)展（許多疾病的發(fā)生發(fā)展（NONO主要通過兩種途徑引主要通過兩種途徑引起組織損傷）中起有重要作用。起組織損傷）中起有重要作用。研究證明：研究證明： 過量的過量的NONO可抑制軟骨細(xì)胞合成軟骨基質(zhì)，可抑制軟骨細(xì)胞合成軟骨基質(zhì)，增加增加型膠原裂解；誘導(dǎo)

24、細(xì)胞凋亡，抑制軟骨型膠原裂解；誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制軟骨細(xì)胞增殖。細(xì)胞增殖。 在骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨細(xì)胞誘發(fā)型一氧化氮在骨關(guān)節(jié)炎中，軟骨細(xì)胞誘發(fā)型一氧化氮合酶（合酶（iNOSiNOS）表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致）表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致NONO生成增加。進(jìn)生成增加。進(jìn)一步研究表明，抑制一步研究表明，抑制iNOSiNOS，可以減慢實(shí)驗(yàn)性，可以減慢實(shí)驗(yàn)性O(shè)AOA的進(jìn)程，提示的進(jìn)程，提示NONO介導(dǎo)了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展。介導(dǎo)了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與發(fā)展。（2 2）氧自由基）氧自由基 氧自由基是在參與各種生物代謝過程中未氧自由基是在參與各種生物代謝過程中未被完全還原而產(chǎn)生的一系列不穩(wěn)定的原子、離被完全還原而產(chǎn)生的一系列不穩(wěn)定的原子、離

25、子、原子團(tuán)和分子。主要包括超氧陰離子子、原子團(tuán)和分子。主要包括超氧陰離子O O2 2- -、單線態(tài)氧、氫自由基等。單線態(tài)氧、氫自由基等。 在生理情況下，由于機(jī)體具有強(qiáng)大的自由在生理情況下，由于機(jī)體具有強(qiáng)大的自由基防御系統(tǒng)，可將機(jī)體代謝所產(chǎn)生的自由基及基防御系統(tǒng)，可將機(jī)體代謝所產(chǎn)生的自由基及時(shí)清除。時(shí)清除。 在病理情況下，自由基生成增加，清除率在病理情況下，自由基生成增加，清除率下降，導(dǎo)致自由基堆積，繼而自由基作用于多下降，導(dǎo)致自由基堆積，繼而自由基作用于多不飽和脂肪酸誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使脂肪過不飽和脂肪酸誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使脂肪過氧化物生成增加，對局部組織產(chǎn)生破壞。氧化物生成增加，對局部組

26、織產(chǎn)生破壞。 OAOA患者關(guān)節(jié)、滑膜、滑液中，常有白細(xì)胞、患者關(guān)節(jié)、滑膜、滑液中，常有白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集，其表面受到免疫復(fù)合物、補(bǔ)體巨噬細(xì)胞聚集，其表面受到免疫復(fù)合物、補(bǔ)體等成份作用時(shí)，可釋放大量自由基，如超氧陰等成份作用時(shí)，可釋放大量自由基，如超氧陰離子離子O O2 2- - ，易于形成活躍的羥自由基（，易于形成活躍的羥自由基（OHOH- -）。）。 研究發(fā)現(xiàn)：這些自由基可抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)研究發(fā)現(xiàn)：這些自由基可抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞胞DNADNA、基質(zhì)蛋白多糖和膠原的合成；引起軟、基質(zhì)蛋白多糖和膠原的合成；引起軟骨細(xì)胞凋亡，造成軟骨細(xì)胞大量減少。骨細(xì)胞凋亡，造成軟骨細(xì)胞大量減少。 研究還發(fā)現(xiàn)，這些

27、自由基還可通過對細(xì)胞研究還發(fā)現(xiàn)，這些自由基還可通過對細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)、核酸等的損傷，形成自身抗原，膜、蛋白質(zhì)、核酸等的損傷，形成自身抗原，導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)功能異常和自身免疫反應(yīng)，引起導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)功能異常和自身免疫反應(yīng)，引起軟骨細(xì)胞形態(tài)，生長狀態(tài)和功能發(fā)生改變，使軟骨細(xì)胞形態(tài)，生長狀態(tài)和功能發(fā)生改變，使膠原的分泌由膠原的分泌由型轉(zhuǎn)為型轉(zhuǎn)為型，導(dǎo)致軟骨的損傷型，導(dǎo)致軟骨的損傷與退變。與退變。5.2.4 5.2.4 尿激酶型纖溶酶原激活物分泌增多尿激酶型纖溶酶原激活物分泌增多 尿激酶型纖溶酶原激活物（尿激酶型纖溶酶原激活物（upAupA）主要作）主要作用于生理病理?xiàng)l件下的細(xì)胞遷移和組織修復(fù)，用于生理病理?xiàng)l

28、件下的細(xì)胞遷移和組織修復(fù)，介導(dǎo)細(xì)胞周圍基質(zhì)蛋白的降解，它不僅可以激介導(dǎo)細(xì)胞周圍基質(zhì)蛋白的降解，它不僅可以激活其它蛋白酶，而且其自身也能直接降解細(xì)胞活其它蛋白酶，而且其自身也能直接降解細(xì)胞外基質(zhì)基底膜。外基質(zhì)基底膜。 在軟骨基質(zhì)降解酶中，在軟骨基質(zhì)降解酶中，upAupA系統(tǒng)起有重要系統(tǒng)起有重要作用。該系統(tǒng)主要包括：作用。該系統(tǒng)主要包括：upAupA、upARupAR和和PAIPAI（纖（纖溶酶原激活因子抑制物）。溶酶原激活因子抑制物）。 upAupA與與upARupAR結(jié)合后，可直接引起細(xì)胞結(jié)合后，可直接引起細(xì)胞外基質(zhì)降解。外基質(zhì)降解。 upA upA 使纖溶酶原活化使纖溶酶原活化 纖溶酶纖溶酶

29、 MMPs MMPs 活化活化 基質(zhì)降解。基質(zhì)降解。 在在OAOA中，軟骨及滑膜中的纖溶酶原中，軟骨及滑膜中的纖溶酶原/ /纖溶纖溶酶原激活物活性明顯升高，當(dāng)肌肉注射酶原激活物活性明顯升高，當(dāng)肌肉注射PAIPAI后，關(guān)節(jié)軟骨退變明顯減緩。進(jìn)一步研究發(fā)后，關(guān)節(jié)軟骨退變明顯減緩。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)，upAupA水平與關(guān)節(jié)軟骨破壞嚴(yán)重程度密切相水平與關(guān)節(jié)軟骨破壞嚴(yán)重程度密切相關(guān)，說明關(guān)，說明upAupA系統(tǒng)在系統(tǒng)在OAOA基質(zhì)降解中發(fā)揮了重要基質(zhì)降解中發(fā)揮了重要作用。作用。 在關(guān)節(jié)發(fā)生炎癥時(shí)，滑膜及軟骨等細(xì)胞分在關(guān)節(jié)發(fā)生炎癥時(shí)，滑膜及軟骨等細(xì)胞分泌過多泌過多upAupA，致使，致使upAupA系統(tǒng)（

30、尿激酶型纖溶酶原系統(tǒng)（尿激酶型纖溶酶原激活物激活物/ /纖溶酶原激活因子抑制物，纖溶酶原激活因子抑制物，upA/PAIupA/PAI）失調(diào)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞。失調(diào)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞。5.2.5 OA5.2.5 OA時(shí)滑液中透明質(zhì)酸水平下降時(shí)滑液中透明質(zhì)酸水平下降 滑液是滑膜關(guān)節(jié)內(nèi)的一種清晰的具有高粘滑液是滑膜關(guān)節(jié)內(nèi)的一種清晰的具有高粘性的液體，為關(guān)節(jié)提供了液態(tài)環(huán)境。它在滑膜性的液體，為關(guān)節(jié)提供了液態(tài)環(huán)境。它在滑膜內(nèi)由滑膜襯里細(xì)胞分泌到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。它具有潤內(nèi)由滑膜襯里細(xì)胞分泌到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。它具有潤滑軟骨面的作用，對維持其低摩擦特性至關(guān)重滑軟骨面的作用，對維持其低摩擦特性至關(guān)重要。它作為運(yùn)輸媒

31、介向軟骨細(xì)胞輸送必需的營要。它作為運(yùn)輸媒介向軟骨細(xì)胞輸送必需的營養(yǎng)物質(zhì)。養(yǎng)物質(zhì)。 滑液內(nèi)有透明質(zhì)酸和潤滑素等物質(zhì)，這滑液內(nèi)有透明質(zhì)酸和潤滑素等物質(zhì)，這兩種物質(zhì)是滑液粘滯性的主要決定因素。兩種物質(zhì)是滑液粘滯性的主要決定因素。 透明質(zhì)酸是唯一的非硫酸化的氨基葡聚透明質(zhì)酸是唯一的非硫酸化的氨基葡聚糖，它大量的存在于滑液中，其含量約為糖，它大量的存在于滑液中，其含量約為3.5mg/dl3.5mg/dl。 透明質(zhì)酸由氨基葡聚糖和葡萄糖醛酸，透明質(zhì)酸由氨基葡聚糖和葡萄糖醛酸，在透明質(zhì)酸合酶作用下聚合而成，是關(guān)節(jié)液在透明質(zhì)酸合酶作用下聚合而成，是關(guān)節(jié)液及軟骨基質(zhì)的主要組成成份。及軟骨基質(zhì)的主要組成成份。 通

32、常在骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)里，普遍存在非通常在骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)里，普遍存在非侵蝕性的、局限性滑膜炎。研究發(fā)現(xiàn)與關(guān)節(jié)侵蝕性的、局限性滑膜炎。研究發(fā)現(xiàn)與關(guān)節(jié)軟骨直接相鄰的滑膜，滑膜炎癥狀較為嚴(yán)重。軟骨直接相鄰的滑膜，滑膜炎癥狀較為嚴(yán)重。 同時(shí)，同時(shí)，OAOA時(shí)關(guān)節(jié)軟骨的磨損顆粒和其它物時(shí)關(guān)節(jié)軟骨的磨損顆粒和其它物質(zhì)的降解產(chǎn)物，可刺激滑膜細(xì)胞分泌前炎性細(xì)質(zhì)的降解產(chǎn)物，可刺激滑膜細(xì)胞分泌前炎性細(xì)胞因子，從而增強(qiáng)了周邊滑膜組織炎癥，促進(jìn)胞因子，從而增強(qiáng)了周邊滑膜組織炎癥，促進(jìn)了滑膜纖維化，導(dǎo)致滑液中透明質(zhì)酸被分解而了滑膜纖維化，導(dǎo)致滑液中透明質(zhì)酸被分解而缺乏或喪失，使其濃度降低。缺乏或喪失，使其濃度降低。5.2.

33、6 5.2.6 軟骨細(xì)胞病理性凋亡軟骨細(xì)胞病理性凋亡 軟骨細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細(xì)胞，它軟骨細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨中唯一的細(xì)胞，它負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與更新，維持基質(zhì)的負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與更新，維持基質(zhì)的完整。完整。 細(xì)胞凋亡是一個(gè)正常的生理過程，是一種細(xì)胞凋亡是一個(gè)正常的生理過程，是一種由基因調(diào)控，主動地去除非需要細(xì)胞的程序性由基因調(diào)控，主動地去除非需要細(xì)胞的程序性死亡過程，然而過度凋亡則是病理性的和有害死亡過程，然而過度凋亡則是病理性的和有害的。的。 正常人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞可出現(xiàn)凋亡，但檢出正常人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞可出現(xiàn)凋亡，但檢出率低，在骨關(guān)節(jié)炎病人則凋亡數(shù)量顯著增加。率低，在骨關(guān)節(jié)炎病人則凋亡數(shù)量顯著

34、增加。有人有人(Heraud) (Heraud) 檢測了正常人和檢測了正常人和OAOA患者，髖關(guān)患者，髖關(guān)節(jié)軟骨的軟骨細(xì)胞凋亡率分別是節(jié)軟骨的軟骨細(xì)胞凋亡率分別是2-5%2-5%和和18-18-21%21%；BlancoBlanco報(bào)道為報(bào)道為11%11%和和50%50%；Hashimoto Hashimoto 報(bào)道是報(bào)道是6.7%6.7%和和28.7%28.7%，說明骨關(guān)節(jié)患者存在著，說明骨關(guān)節(jié)患者存在著病理性凋亡。病理性凋亡。 其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺其病理性凋亡主要分布于軟骨受損后的淺表層及中層，這些區(qū)域是一氧化氮合酶（表層及中層，這些區(qū)域是一氧化氮合酶（iNOSiNOS）和

35、和NO NO 表達(dá)最高的區(qū)域，也是蛋白多糖丟失最表達(dá)最高的區(qū)域，也是蛋白多糖丟失最多的區(qū)域。多的區(qū)域。 5.2.7 5.2.7 滑膜免疫反應(yīng)損害滑膜免疫反應(yīng)損害 關(guān)節(jié)軟骨是一種無血管，無神經(jīng)、無淋巴關(guān)節(jié)軟骨是一種無血管，無神經(jīng)、無淋巴管的與免疫系統(tǒng)隔絕的組織。免疫細(xì)胞通常不管的與免疫系統(tǒng)隔絕的組織。免疫細(xì)胞通常不進(jìn)入軟骨組織與軟骨細(xì)胞和基質(zhì)接觸，實(shí)際上進(jìn)入軟骨組織與軟骨細(xì)胞和基質(zhì)接觸，實(shí)際上處于免疫隔離狀態(tài)。處于免疫隔離狀態(tài)。 在侵蝕性在侵蝕性O(shè)AOA的滑膜免疫病理研究中發(fā)現(xiàn)，的滑膜免疫病理研究中發(fā)現(xiàn)，在滑膜組織中有單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞積聚，在滑膜組織中有單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞積聚，主要為主要為CD

36、CD3 3+ +T T細(xì)胞；在滑膜襯里層多為細(xì)胞；在滑膜襯里層多為CDCD4 4+ +T T和和CDCD8 8+ +T T細(xì)胞。在細(xì)胞。在OAOA動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，OAOA滑滑膜存在針對軟骨多糖和膠原的膜存在針對軟骨多糖和膠原的T T細(xì)胞反應(yīng)。細(xì)胞反應(yīng)。 一旦軟骨細(xì)胞遭到機(jī)械應(yīng)力或炎癥因子侵一旦軟骨細(xì)胞遭到機(jī)械應(yīng)力或炎癥因子侵襲時(shí)，軟骨細(xì)胞與基質(zhì)則暴露于免疫系統(tǒng)，并襲時(shí)，軟骨細(xì)胞與基質(zhì)則暴露于免疫系統(tǒng)，并可釋出可釋出“自身抗原自身抗原”，被免疫細(xì)胞識別，引起，被免疫細(xì)胞識別，引起自身免疫反應(yīng)。在侵蝕性自身免疫反應(yīng)。在侵蝕性O(shè)AOA患者中已發(fā)現(xiàn)針對患者中已發(fā)現(xiàn)針對軟骨細(xì)胞成份的自身

37、抗體。軟骨細(xì)胞成份的自身抗體。5.2.8 5.2.8 遺傳基因突變遺傳基因突變 涉及涉及OAOA遺傳因素比較復(fù)雜，隨著軟骨遺傳因素比較復(fù)雜，隨著軟骨病病變相關(guān)基因的研究進(jìn)展及轉(zhuǎn)基因技術(shù)和基變相關(guān)基因的研究進(jìn)展及轉(zhuǎn)基因技術(shù)和基因因敲出技術(shù)的應(yīng)用，已知與多種膠原基因突敲出技術(shù)的應(yīng)用，已知與多種膠原基因突變變有關(guān)。有關(guān)。 至今已有多項(xiàng)研究證實(shí)，至今已有多項(xiàng)研究證實(shí)，型膠原基型膠原基因因突變可引起突變可引起OAOA。 研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)型膠原基因突變有型膠原基因突變有4040多種，至多種，至今尚未能將眾多的突變與臨床表型逐一對應(yīng)起今尚未能將眾多的突變與臨床表型逐一對應(yīng)起來。比較明確的有：來。比較明確的有：型膠原基因突變可引起型膠原基因突變可引起原發(fā)性、全身性骨關(guān)節(jié)炎，家族性骨關(guān)節(jié)炎及原發(fā)性、全身性骨關(guān)節(jié)炎，家族性骨關(guān)節(jié)炎及彌漫性特發(fā)性骨肥厚等。彌漫性特發(fā)性骨肥厚等。2 2、OAOA的病因的病因 2.1 2.1 原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎：原因不明原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎：原因不明 2.2 2.2 繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎 （1 1）關(guān)節(jié)損傷：負(fù)荷過重致軟骨損傷。）關(guān)節(jié)損傷：負(fù)荷過重致軟骨損傷。 （2 2）全身性疾?。捍x性疾病或內(nèi)分泌性）全身性疾病：代謝性疾病或內(nèi)分泌性疾病。疾病。 （3 3）負(fù)荷減少，長期廢用性活動減少。）負(fù)荷減少，長期廢用性活動減少。 2.