血脂異常和脂蛋白

1、血脂異常和脂蛋白異常血癥血脂異常和脂蛋白異常血癥 心內(nèi)二 鄭薇薇 2014-08目錄1. 血脂和脂蛋白概述2. 分類3. 病因和發(fā)病機(jī)制4. 臨床表現(xiàn)5. 診斷和鑒別診斷6. 治療血脂和脂蛋白概述 血脂異常指血漿中脂質(zhì)量和質(zhì)的異常，通常指血漿中膽固醇和（或）膽固醇和（或）甘油甘油三酯三酯升高，也包括高密度脂蛋高密度脂蛋白膽固醇白膽固醇降低降低。 血脂異常的實(shí)質(zhì)實(shí)質(zhì)是脂蛋白異常血癥血脂、脂蛋白和載脂蛋白 血脂、脂蛋白和載脂蛋白 脂蛋白及其代謝 血脂及其代謝一血脂概述 甘油三酯 中性脂肪 膽固醇 血脂 磷脂 脂 類 糖脂 固醇 類固醇載脂蛋白（Apo） 載脂蛋白是脂蛋白中的蛋白質(zhì)，在血漿中與脂質(zhì)結(jié)

2、合形成水溶物質(zhì)，是轉(zhuǎn)運(yùn)脂類的載體，并參與酶活動(dòng)的調(diào)節(jié)及脂蛋白與血漿膜受體的識別和結(jié)合反應(yīng)。 分為Apo A B C D E 脂蛋白=載脂蛋白+甘油三酯、膽固醇、磷脂 乳糜微粒（CM） 極低密度脂蛋白（VLDL） 脂蛋白 中間密度脂蛋白（IDL） 低密度脂蛋白（LDL） 高密度脂蛋白（HDL） 脂蛋白脂蛋白的主要特性脂蛋白代謝 脂蛋白代謝兩條途徑 外源性代謝途徑：飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成乳糜微粒的過程 內(nèi)源性代謝途徑：由肝臟合成的極低密度脂蛋白VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)橹虚g密度脂蛋白ILD和低密度至底部LDL以及LDL被肝臟和其他器官代謝的過程。 膽固醇逆轉(zhuǎn)途徑為高密度脂蛋白HDL將膽固醇從周

3、圍組織中轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟肝臟進(jìn)行代謝再循環(huán)乳糜微粒 特點(diǎn)特點(diǎn)：顆粒最大，密度最小，富含甘油三酯（）。不能進(jìn)入動(dòng)脈壁內(nèi) 功能功能：外源性甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟 意義意義：容易誘發(fā)急性胰腺炎 CM殘?bào)w+巨噬細(xì)胞可能與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)低密度脂蛋白 特點(diǎn)：顆粒比CM小，密度為1 富含甘油三酯 功能：內(nèi)源性甘油三酯轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)到體內(nèi)肝組織外 向外周組織直接或間接提供膽固醇 意義：VLDL水平高是冠心病危險(xiǎn)因素低密度脂蛋白 特點(diǎn)特點(diǎn)：顆粒比VLDL小，密度比VLDV高。膽固醇所占比例大ApoB100占含量95 功能功能：將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外組織 導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的主要脂蛋白 意義意義：致動(dòng)脈硬化作用最強(qiáng) 高密度脂蛋白 特點(diǎn)特點(diǎn)

4、：顆粒最小，密度最高，蛋白質(zhì)和脂肪各占一半 功能功能：將外周組織包括動(dòng)脈壁的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟進(jìn)行代謝 意義意義：動(dòng)脈粥樣硬化和早發(fā)CVD風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)烈、獨(dú)立且呈負(fù)相關(guān)的預(yù)測因子脂蛋白a Lp(a)是利用免疫方法發(fā)現(xiàn)的特殊脂蛋白。他的脂質(zhì)成分與LDL相似。 意義：脂蛋白a 由一部分ApoB100 ，另一部分為apl(a) ，Lp(a)升高是冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素脂肪代謝概況血脂及其代謝血脂及其代謝膽固醇血脂及其代謝甘油三酯二分類 表型分類 基于是否繼發(fā)于全身系統(tǒng)疾病分類 基因分類表型分類表型分型基于是否繼發(fā)于全身系統(tǒng)疾病分類原發(fā)性血脂異常：因基因缺陷或與環(huán)境相互作用引起 繼發(fā)性血脂異常：由全身系統(tǒng)性疾病

5、引起也可由某些藥物引起基因分類家族性脂蛋白異常血癥家族性脂蛋白異常血癥：由基因缺陷所致的血脂異常有明顯的遺傳傾向，多具有家族聚集性。1. 家族混合型高脂血癥2. 家族性高甘油三酯血癥3. 家族性高膽固醇血癥原因不明的稱散發(fā)性或多基因性脂蛋白異常病因和發(fā)病機(jī)制 脂蛋白代謝過程及其輔助，不論何種病因，若能引起脂質(zhì)來源、脂蛋白合成、代謝過程關(guān)鍵酶異?；蛑v解過程受體通路障礙等，均可能導(dǎo)致異常。原發(fā)性血脂異常有基因缺陷所致 原發(fā)性血脂異常大多原因不明 認(rèn)為是有多個(gè)基因與環(huán)境因素共同作用結(jié)果繼發(fā)性血脂異常 全身疾病，如糖尿病、甲減、庫欣綜合征、肝腎疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨髓瘤、過量飲酒等引起血脂異常。 藥

6、物：噻嗪類利尿劑、受體拮抗劑。長期大量使用糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)脂肪分解、血漿TC和TG升高。臨床表現(xiàn) 血脂異?？梢姴煌挲g、性別的人群 某些家族性血脂異?？砂l(fā)生于嬰幼兒 多少血脂異常無任何癥狀和體征，而多于體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)黃色素瘤早發(fā)角膜環(huán)脂血癥眼底改變動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化其他 嚴(yán)重的高膽固醇血癥高膽固醇血癥有時(shí)可出現(xiàn)游走性關(guān)節(jié)炎 嚴(yán)重高甘油三酯血癥（10mmol/L）可能引起急性胰腺炎實(shí)驗(yàn)室檢查 空腹（禁食12-14小時(shí)）血漿或血清TC、TG、和 抽血前最后一餐禁止高脂食物和禁酒診斷及鑒別診斷 診斷 診斷標(biāo)準(zhǔn) 分類診斷 意義診斷血脂檢查對象1.已有冠心病、腦血管病或周圍動(dòng)脈硬化并病史者2.有高血壓

7、、糖尿病、肥胖、過量飲酒及吸煙3.有冠心病或動(dòng)脈硬化家族史，尤其是直系親屬中有早發(fā)冠心病或其他動(dòng)脈硬化證據(jù)者4.有皮膚晃色素瘤者5.家族中高脂血癥者血脂檢查的頻率建議歲以上成年人至少每年測定血脂一次歲以上男性和絕經(jīng)后女士每年進(jìn)行血脂檢查對于缺血性心血管并極高危人群每個(gè)月測量一次首次發(fā)現(xiàn)血脂異常時(shí)應(yīng)在周內(nèi)復(fù)查，可以確診診斷標(biāo)準(zhǔn)分類診斷 分型過程中鑒別原發(fā)性血脂異常和繼發(fā)性血脂異常 對原發(fā)性家族性脂蛋白血脂異常進(jìn)行基因診斷血脂檢查意義 5Apo AI：正常人群血清apo AI水平多在1.21.6g/L范圍內(nèi)，女性略高于男性。HDL顆粒的蛋白質(zhì)成分（載脂蛋白）約占50，蛋白質(zhì)中apo AI約占657

8、5，其他脂蛋白極少，所以血清apo AI可以反映HDL水平，與HDL-C呈明顯正相關(guān)，其臨床意義也大體相似。 。 血脂檢查意義 apoB 有apo B48，和apoB100兩種 一般都值A(chǔ)poB 100 血清apo B主要反映LDL水平，它與血清LDL-C水平呈明顯正相關(guān)。 出現(xiàn)高apo B血癥而LDL-C濃度正常的情況，提示血液中存在較多小而致密的LDL 治療 治療原則 生活方式干預(yù) 藥物治療 其他治療措施治療原則1. 繼發(fā)性血脂異常應(yīng)以治療原發(fā)病為主2. 治療措施應(yīng)是綜合性的3. 治療血脂異常最重要的目標(biāo)在于預(yù)防缺血性心血管疾病 是為了防止冠心病中國成人血脂異常防治指南（中國成人血脂異常防

9、治指南（）1冠心病和冠心病等危癥：此類患者在未來10年內(nèi)均具有極高的發(fā)生缺血性心血管病事件的綜合危險(xiǎn)，需要積極降脂治療。冠心病包括:急性冠狀動(dòng)脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死）、穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死、有客觀證據(jù)的心肌缺血、冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）后患者。中國成人血脂異常防治指南（ 危險(xiǎn)分層危險(xiǎn)分層 冠心病等危癥是指非冠心病者10年內(nèi)發(fā)生主要冠狀動(dòng)脈事件的危險(xiǎn)與已患冠心病者同等，新發(fā)和復(fù)發(fā)缺血性心血管病事件的危險(xiǎn)15，以下情況屬于冠心病等危癥： 中國成人血脂異常防治指南（ 冠心病等危癥冠心病等危癥 （1）有臨床表現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈以外動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬

10、化：包括缺血性腦卒中、周圍動(dòng)脈疾病、腹主動(dòng)脈瘤和癥狀性頸動(dòng)脈?。ㄈ缍虝盒阅X缺血）等。 （2）糖尿病 （3）有多種危險(xiǎn)因素其發(fā)生主要冠狀動(dòng)脈事件的危險(xiǎn)相當(dāng)于己確立的冠心病，心肌梗死或冠心病死亡的10年危險(xiǎn)20。中國成人血脂異常防治指南（ 除血脂異常外心血管危險(xiǎn)還包括下列具有獨(dú)立作用的主要危險(xiǎn)因素： （1）高血壓血壓140/90mmHg （lmmHg0.133kPa）或接受降壓藥物治療。 （2）吸煙。 （3）低HDL-C血癥（1.04mmol/L （40mg/dl）。 （4）肥胖體重指數(shù)（BMI）28kg/m2。 （5）早發(fā)缺血性心血管病家族史（一級男性親屬發(fā)病時(shí)55歲，一級女性親屬發(fā)病時(shí)65歲）

11、。（6）年齡（男性45歲，女性55歲）。中國成人血脂異常防治指南（根據(jù)血脂異常者心血管病危險(xiǎn)等級指導(dǎo)臨床治療措施及決定TC 和LDL-C中國成人血脂異常防治指南（ 血清TG的理想水平mmol/L 血清HDL-C的理想水平1.04mmol/L生活方式干預(yù) 1減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入。 2選擇能夠降低LDL-C的食物（如植物甾醇、可溶性纖維）。 3減輕體重。 4增加有規(guī)律的體力活動(dòng)。 5采取針對其他心血管病危險(xiǎn)因素的措施如戒煙、限鹽以降低血壓等。藥物治療 他汀類他汀類 3羥基3甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl- coenzyme A，HMG-CoA HMG

12、-CoA ）還原酶抑制劑，他汀類（Statins）也稱具有競爭性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過程中限速酶HMG-CoA還原酶的活性，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝，此外還可抑制VLDL的合成。他汀類適應(yīng)癥 因此他汀類藥物能顯著降低TC、LDL-C和apo B，也降低TG水平和輕度升高HDL-C。此外，他汀類還可能具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，這些作用可能與冠心病事件減少有關(guān)。近二十年來臨床研究顯示他汀類是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物。他汀類 臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評價(jià)：大多數(shù)人對他汀類藥物的耐受性良好，副作用通常較輕且短暫，包括頭痛、失眠、抑郁

13、、以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。有0.52.0的病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，且呈劑量依賴性。由他汀類藥物引起并進(jìn)展成肝功能衰竭的情況罕見。減少他汀類藥物劑量?？墒股叩霓D(zhuǎn)氨酶回落；當(dāng)再次增加劑量或選用另一種他汀類藥物后，轉(zhuǎn)氨酶常不一定再次升高。膽汁淤積和活動(dòng)性肝病被列為使用他汀類藥物的禁忌證。藥物治療 貝特類 亦稱苯氧芳酸類藥物，此類藥物通過激活過氧化物酶增生體活化受體（PPAR），刺激脂蛋白脂酶（LPL）、apoA I和apo A基因的表達(dá)，以及抑制apo C基因的表達(dá)，增強(qiáng)LPL的脂解活性，有利于去除血液循環(huán)中富含TG的脂

14、蛋白，降低血漿TG和提高HDL-C水平，促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，并使LDL亞型由小而密顆粒向大而疏松顆粒轉(zhuǎn)變。貝特類 其適應(yīng)證為高甘油三酯血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白血癥。 常見不良反應(yīng)為消化不良、膽石癥等，也可引起肝臟血清酶升高和肌病。絕對禁忌證為嚴(yán)重腎病和嚴(yán)重肝病。由于貝特類單用或與他汀類合用時(shí)也可發(fā)生肌病，應(yīng)用貝特類藥時(shí)也須監(jiān)測肝酶與肌酶，以策安全。 貝特類藥物可能延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，減少主要冠狀動(dòng)脈事件。 藥物治療 煙酸類 煙酸屬B族維生素，當(dāng)用量超過作為維生素作用的劑量時(shí)，可有明顯的降脂作用。煙酸的降脂作用機(jī)制尚不十分明確，可能與抑制脂肪組織中的脂解和減

15、少肝臟中VLDL合成和分泌有關(guān)。已知煙酸增加apo AI和apo A的合成。煙酸類 適用于高甘油三酯血癥，低高密度脂蛋白血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥。 煙酸的常見不良反應(yīng)有顏面潮紅、高血糖、高尿酸（或痛風(fēng)）、上消化道不適等。這類藥物的絕對禁忌證為慢性肝病和嚴(yán)重痛風(fēng)；相對禁忌證為潰瘍病、肝毒性和高尿酸血癥。緩釋型制劑的不良反應(yīng)輕，易耐受。膽酸螯合劑 主要為堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)能與膽酸呈不可逆結(jié)合，因而阻礙膽酸的腸肝循環(huán)，促進(jìn)膽酸隨大便排出體外，阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收。通過反饋機(jī)制刺激肝細(xì)胞膜表面的LDL受體，加速LDL血液中LDL清除，結(jié)果使血清LDL-C水平降低。膽酸螯合劑

16、 膽酸螯合劑常見不良反應(yīng)有胃腸不適、便秘，影響某些藥物的吸收。此類藥物的絕對禁忌證為異常脂蛋白血癥和TG4.52mmog/L（400mg/dl）；相對禁忌證為TG2.26mmog/L （200mg/dl）。藥物治療 膽固醇吸收抑制劑 膽固醇吸收抑制劑依折麥布（ezetimibe）口服后被迅速吸收 有效地抑制膽固醇和植物固醇的吸收。由于減少膽固醇向肝臟的釋放，促進(jìn)肝臟LDL受體的合成，又加速LDL的代謝。膽固醇抑制劑 安全性和耐受性良好。最常見的不良反應(yīng)為頭痛和惡心，CK和ALT、AST和CK升高超過3ULN以上的情況僅見于極少數(shù)患者 其他 1普羅布考：此藥通過摻入到脂蛋白顆粒中影響脂蛋白代謝，

17、而產(chǎn)生調(diào)脂作用?？墒寡獫{TC降低2025，LDL-C降低515，而HDL-C也明顯降低（可達(dá)25）。主要適應(yīng)于高膽固醇血癥尤其是純合子型家族性高膽固醇血癥。該藥雖使HDL-C降低，但可使黃色瘤減輕或消退，動(dòng)脈粥樣硬化病變減輕 其他 n-3脂肪酸：n-3（-3）長鏈多不飽和脂肪酸：主要為二十碳戊烯酸（EPA，C20:5n-3）和二十二碳已烯酸（DHA，C22:6n-3），二者為海魚油的主要成分，制劑為其乙酯，高純度的制劑用于臨床。n-3脂肪酸制劑降低TG和輕度升高HDL-C，對TC和LDL-C無影響。 長鏈多不飽和脂肪酸 主要用于高甘油三酯血癥；可以與貝特類合用治療嚴(yán)重高甘油三酯血癥，也可與他汀類藥物合用治療混合型高脂血癥。n-3脂肪酸還有降低血壓、抑制抗血小板聚集和炎癥的作用，改善血管反應(yīng)性。 調(diào)脂藥物選擇高膽固醇血癥首選他汀類加用膽固醇吸收抑制（依折麥布）或膽堿螯合劑調(diào)脂藥物選擇高甘油三酯血癥首選貝特類也可選擇煙酸類和n-3脂肪酸抑制劑重度高甘油三脂血癥使用貝特類+n-3脂肪酸抑制劑調(diào)脂藥物選擇