如何應(yīng)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的稽查與核查--上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院

1、如何應(yīng)對(duì)藥物臨床試如何應(yīng)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的稽查與核查驗(yàn)的稽查與核查上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院 修清玉修清玉2 內(nèi)內(nèi) 容容o 質(zhì)量與質(zhì)量保障質(zhì)量與質(zhì)量保障(Quality Assurance)組織組織n 定義定義n 職責(zé)職責(zé)o 稽查稽查n 定義定義n 實(shí)施程序?qū)嵤┏绦騨 稽查目的稽查目的o 稽查與視察稽查與視察o 稽查中發(fā)現(xiàn)的問題稽查中發(fā)現(xiàn)的問題3什么是什么是“質(zhì)量質(zhì)量”? ?“質(zhì)量質(zhì)量”是指是指: : 按照預(yù)先制定的、有控制的規(guī)程操作，按照預(yù)先制定的、有控制的規(guī)程操作，以期得到能滿足申辦者期望的研究成以期得到能滿足申辦者期望的研究成果和服務(wù)。果和服務(wù)。 The ex

2、ecution of well-defined, controlled The execution of well-defined, controlled processes that deliver products and services processes that deliver products and services which meet customer expectations.which meet customer expectations.4“質(zhì)量保障質(zhì)量保障”的定義的定義ICH GCP 1.46 所有有計(jì)劃、有系統(tǒng)地制定，以確保臨所有有計(jì)劃、有系統(tǒng)地制定，以確保臨床試

3、驗(yàn)?zāi)芤苑洗苍囼?yàn)?zāi)芤苑螱CPGCP規(guī)范和相關(guān)法規(guī)要規(guī)范和相關(guān)法規(guī)要求的規(guī)程實(shí)施的措施。求的規(guī)程實(shí)施的措施。All those planned and systematic actions that are All those planned and systematic actions that are established to ensure that the trial is performed and the established to ensure that the trial is performed and the data are generated, documented

4、 (recorded), and data are generated, documented (recorded), and reported in compliance with Good Clinical Practice reported in compliance with Good Clinical Practice (GCP) and the applicable regulatory (GCP) and the applicable regulatory requirement(srequirement(s). ).5誰(shuí)來(lái)執(zhí)行有關(guān)誰(shuí)來(lái)執(zhí)行有關(guān)質(zhì)量保障質(zhì)量保障的措施的措施？ 質(zhì)量

5、保障質(zhì)量保障組織由組織由獨(dú)立獨(dú)立于申辦者醫(yī)學(xué)部的人于申辦者醫(yī)學(xué)部的人員組成，它的建立是為了確保臨床試驗(yàn)?zāi)芤詥T組成，它的建立是為了確保臨床試驗(yàn)?zāi)芤苑戏螱CPGCP規(guī)范、申辦者的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程規(guī)范、申辦者的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOPSOP），和相關(guān)法規(guī)的要求的方式實(shí)施。），和相關(guān)法規(guī)的要求的方式實(shí)施。6質(zhì)量保障質(zhì)量保障組織的使命是什么？組織的使命是什么？ 通過稽查、提供咨詢和培訓(xùn)，以確保申辦通過稽查、提供咨詢和培訓(xùn)，以確保申辦者各個(gè)分支機(jī)構(gòu)能以符合當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)部門的要者各個(gè)分支機(jī)構(gòu)能以符合當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)部門的要求和申辦者的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方式實(shí)施臨床試驗(yàn)。求和申辦者的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方式實(shí)施臨床試驗(yàn)。 建立起能確保受試者安

6、全和數(shù)據(jù)完整性的建立起能確保受試者安全和數(shù)據(jù)完整性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，并加以詮釋。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，并加以詮釋。7質(zhì)量保障質(zhì)量保障組織組織的主要職責(zé)的主要職責(zé)向申辦者管理層報(bào)告臨床試驗(yàn)的質(zhì)量向申辦者管理層報(bào)告臨床試驗(yàn)的質(zhì)量制定可行的稽查計(jì)劃制定可行的稽查計(jì)劃確保適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定及維持確保適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定及維持保持獨(dú)立性保持獨(dú)立性確保整改措施按時(shí)、按既定計(jì)劃地落實(shí)確保整改措施按時(shí)、按既定計(jì)劃地落實(shí)負(fù)責(zé)接受法規(guī)部門的視察負(fù)責(zé)接受法規(guī)部門的視察確保高標(biāo)準(zhǔn)的倫理水準(zhǔn)和試驗(yàn)的真實(shí)完整確保高標(biāo)準(zhǔn)的倫理水準(zhǔn)和試驗(yàn)的真實(shí)完整8稽稽 查查9“稽查稽查”的定義的定義 ICH GCP 1.6ICH GCP 1.6

7、指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和統(tǒng)性檢查，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及藥物分析是否與試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)要求相符。臨床試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)要求相符。 A systematic and independent examination of trial related A systematic and independent examination of trial related activities and documents to determine w

8、hether the evaluated trial-activities and documents to determine whether the evaluated trial-related activities were conducted, and the data were recorded, related activities were conducted, and the data were recorded, analyzed and accurately reported according to protocol, analyzed and accurately r

9、eported according to protocol, sponsors standard operating procedures (SOPs); Good sponsors standard operating procedures (SOPs); Good Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory Clinical Practice (GCP), and the applicable regulatory requirements.requirements.10稽查稽查的類型的類型 針對(duì)臨床試驗(yàn)的操作部門針對(duì)臨床試

10、驗(yàn)的操作部門 n 研究中心研究中心n 試驗(yàn)藥物管理部門試驗(yàn)藥物管理部門n 申辦者的試驗(yàn)操作部門申辦者的試驗(yàn)操作部門 n 申辦者內(nèi)部或外部的試驗(yàn)支持部門申辦者內(nèi)部或外部的試驗(yàn)支持部門n 研究程序研究程序 針對(duì)實(shí)驗(yàn)室針對(duì)實(shí)驗(yàn)室 針對(duì)研究第三方部門（存放文件的倉(cāng)庫(kù)等）針對(duì)研究第三方部門（存放文件的倉(cāng)庫(kù)等） 針對(duì)合同研究組織針對(duì)合同研究組織 任何針對(duì)試驗(yàn)真實(shí)完整性的置疑任何針對(duì)試驗(yàn)真實(shí)完整性的置疑11稽查稽查的計(jì)劃和實(shí)施的計(jì)劃和實(shí)施 選定被稽查的部門選定被稽查的部門 了解當(dāng)前臨床研究的目標(biāo)了解當(dāng)前臨床研究的目標(biāo) 了解了解“新新”的醫(yī)學(xué)策略和操作程序的醫(yī)學(xué)策略和操作程序 選定選定 新的或正在進(jìn)行的試驗(yàn)新

11、的或正在進(jìn)行的試驗(yàn) 操作部門操作部門 高風(fēng)險(xiǎn)業(yè)務(wù)高風(fēng)險(xiǎn)業(yè)務(wù) 負(fù)責(zé)向法規(guī)部門遞交文件的部門負(fù)責(zé)向法規(guī)部門遞交文件的部門12稽查稽查的計(jì)劃及實(shí)施的計(jì)劃及實(shí)施稽查稽查準(zhǔn)備（確定準(zhǔn)備（確定稽查稽查計(jì)劃）計(jì)劃）與相關(guān)的內(nèi)部客戶聯(lián)系與相關(guān)的內(nèi)部客戶聯(lián)系 要求反饋要求反饋 在質(zhì)量保障組織的網(wǎng)站上張貼稽查計(jì)劃在質(zhì)量保障組織的網(wǎng)站上張貼稽查計(jì)劃 定期回顧、調(diào)整稽查計(jì)劃定期回顧、調(diào)整稽查計(jì)劃 預(yù)先通知被稽查者預(yù)先通知被稽查者 按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行稽查準(zhǔn)備按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行稽查準(zhǔn)備13稽查稽查周期周期稽查的程序稽查的程序o 面談面談n研究者研究者n研究人員研究人員o 參觀實(shí)驗(yàn)室和相關(guān)部門參觀實(shí)驗(yàn)室和相關(guān)部門n藥房

12、藥房n實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室o 相關(guān)文件相關(guān)文件o 受試者的相關(guān)記錄受試者的相關(guān)記錄 & & CRFsCRFs15稽查稽查目的目的評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)以下試驗(yàn)參與方履行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況以下試驗(yàn)參與方履行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況申辦者各分支機(jī)構(gòu)申辦者各分支機(jī)構(gòu)研究中心或第三方研究中心或第三方操作規(guī)程操作規(guī)程探詢各個(gè)試驗(yàn)參與方履行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)操探詢各個(gè)試驗(yàn)參與方履行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的作規(guī)程的真實(shí)真實(shí)情況。情況。16稽查稽查報(bào)告報(bào)告 是稽查者纂寫的對(duì)稽查結(jié)果的書面評(píng)估報(bào)告是稽查者纂寫的對(duì)稽查結(jié)果的書面評(píng)估報(bào)告 著重于記錄稽查中發(fā)現(xiàn)的問題和著重于記錄稽查中發(fā)現(xiàn)的問題和/ /或現(xiàn)象，并按嚴(yán)重程度或現(xiàn)象，并按嚴(yán)重程度

13、羅列陳述羅列陳述 作出具有權(quán)威性的結(jié)論性總結(jié)作出具有權(quán)威性的結(jié)論性總結(jié) 提出整改建議提出整改建議 就稽查中發(fā)現(xiàn)的問題作出階段性的趨向性分析就稽查中發(fā)現(xiàn)的問題作出階段性的趨向性分析 確保針對(duì)在稽查中發(fā)現(xiàn)的不足而制定的整改措施的有效落確保針對(duì)在稽查中發(fā)現(xiàn)的不足而制定的整改措施的有效落實(shí)實(shí)PMDAPMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)Agency)是日本厚生省審查醫(yī)藥品、醫(yī)療器是日本厚生省審查醫(yī)藥品、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，與美國(guó)械臨床試驗(yàn)的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，與美國(guó)FDAFD

14、A、歐、歐盟盟EMEAEMEA同為新藥審批頂級(jí)機(jī)構(gòu)；同為新藥審批頂級(jí)機(jī)構(gòu)；PMDAPMDA于于20082008年年1111月首次到中國(guó)對(duì)月首次到中國(guó)對(duì)CV500CV500臨臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)視查；床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)視查；視查的研究中心：華山醫(yī)院抗生素研究所視查的研究中心：華山醫(yī)院抗生素研究所和北京大學(xué)第三醫(yī)院；和北京大學(xué)第三醫(yī)院；就項(xiàng)目管理、文件管理及臨床試驗(yàn)監(jiān)查等就項(xiàng)目管理、文件管理及臨床試驗(yàn)監(jiān)查等對(duì)申辦者進(jìn)行稽查；對(duì)申辦者進(jìn)行稽查；PMDAPMDA的視查結(jié)果分為：的視查結(jié)果分為： 不合格：違反不合格：違反GCPGCP，試驗(yàn)結(jié)果不予采納；，試驗(yàn)結(jié)果不予采納； 部分不合格：剔除不合格部分再度審查；部

15、分不合格：剔除不合格部分再度審查； 合格：符合合格：符合GCPGCP，結(jié)果可信，予以采納。，結(jié)果可信，予以采納。PMDAPMDA對(duì)對(duì)CV500CV500臨床試驗(yàn)視查結(jié)果為：合格臨床試驗(yàn)視查結(jié)果為：合格視察報(bào)告視察報(bào)告18學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)推動(dòng)業(yè)務(wù)發(fā)展推動(dòng)業(yè)務(wù)發(fā)展為將來(lái)提高工作效率為將來(lái)提高工作效率為什么要為什么要“稽查稽查”？ 19為什么要為什么要稽查稽查？ 是是GCPGCP規(guī)范的要求規(guī)范的要求 評(píng)估是否符合既定要求實(shí)施試驗(yàn)評(píng)估是否符合既定要求實(shí)施試驗(yàn) 試驗(yàn)方案、申辦者的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、試驗(yàn)方案、申辦者的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、GCPGCP規(guī)范，和規(guī)范，和地方法規(guī)地方法規(guī) 檢查受試者的安全是否得到保障檢查受

16、試者的安全是否得到保障 檢查數(shù)據(jù)的獲得是否是可靠的、可信的、可查的，并且檢查數(shù)據(jù)的獲得是否是可靠的、可信的、可查的，并且是可重復(fù)的是可重復(fù)的 檢查所有試驗(yàn)指導(dǎo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否得以執(zhí)行檢查所有試驗(yàn)指導(dǎo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否得以執(zhí)行 任何嚴(yán)重的問題均被及時(shí)發(fā)現(xiàn)任何嚴(yán)重的問題均被及時(shí)發(fā)現(xiàn)20稽查人員稽查人員想要探詢什么？想要探詢什么？ 臨床試驗(yàn)是如何操作的？臨床試驗(yàn)是如何操作的？ 是否按照試驗(yàn)方案的要求實(shí)施臨床試驗(yàn)的？是否按照試驗(yàn)方案的要求實(shí)施臨床試驗(yàn)的？ 主要研究者是否有效、適當(dāng)?shù)乇O(jiān)控試驗(yàn)的進(jìn)行？主要研究者是否有效、適當(dāng)?shù)乇O(jiān)控試驗(yàn)的進(jìn)行？ 申辦者的研究操作職能是如何組織、實(shí)施的？申辦者的研究操作職能是如何組

17、織、實(shí)施的？ 試驗(yàn)的質(zhì)量如何：研究相關(guān)人員、研究中心、和數(shù)據(jù)試驗(yàn)的質(zhì)量如何：研究相關(guān)人員、研究中心、和數(shù)據(jù) 試驗(yàn)中是否貫徹了當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求？試驗(yàn)中是否貫徹了當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求？ 研究中心謄抄在病例報(bào)告表上的數(shù)據(jù)是否與原始資料一致？研究中心謄抄在病例報(bào)告表上的數(shù)據(jù)是否與原始資料一致？ 總體的試驗(yàn)質(zhì)量（發(fā)現(xiàn)問題的癥結(jié)所在）總體的試驗(yàn)質(zhì)量（發(fā)現(xiàn)問題的癥結(jié)所在）21 研究文檔是否存在？是否有序存放？是否可自釋？研究文檔是否存在？是否有序存放？是否可自釋？（是否可從研究文檔中重塑試驗(yàn)數(shù)據(jù)？）（是否可從研究文檔中重塑試驗(yàn)數(shù)據(jù)？） 檢查監(jiān)查報(bào)告檢查監(jiān)查報(bào)告 試圖發(fā)現(xiàn)質(zhì)量趨勢(shì)，和程序制

18、定上的問題試圖發(fā)現(xiàn)質(zhì)量趨勢(shì)，和程序制定上的問題 對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的問題給予解決措施上的咨詢對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的問題給予解決措施上的咨詢稽查員稽查員想要探詢什么？想要探詢什么？22稽查稽查與視察與視察采用相似的檢查方法，采用相似的檢查方法，但兩者有原則上的區(qū)別但兩者有原則上的區(qū)別.23稽查稽查與視察與視察稽查稽查在試驗(yàn)的任何時(shí)候在試驗(yàn)的任何時(shí)候如果在監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)問題，可如果在監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)問題，可作為作為“有因有因”稽查稽查目的是為了提高研究依從性目的是為了提高研究依從性和改進(jìn)研究程序和改進(jìn)研究程序關(guān)注試驗(yàn)的成功完成關(guān)注試驗(yàn)的成功完成法規(guī)部門的視察法規(guī)部門的視察在試驗(yàn)的任何時(shí)候或試驗(yàn)完成之在試驗(yàn)的任何時(shí)候或試驗(yàn)完成

19、之后后“常規(guī)常規(guī)”或或“有因有因”視察視察關(guān)注依從性、受試者的安全和數(shù)關(guān)注依從性、受試者的安全和數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠據(jù)的真實(shí)可靠對(duì)試驗(yàn)是否成功關(guān)注較少對(duì)試驗(yàn)是否成功關(guān)注較少24稽查稽查配合稽查員工作以發(fā)現(xiàn)需解配合稽查員工作以發(fā)現(xiàn)需解決的問題決的問題提供稽查所需的文件提供稽查所需的文件確保已存檔的文件能抽調(diào)出確保已存檔的文件能抽調(diào)出來(lái)來(lái)法規(guī)部門的視察法規(guī)部門的視察向視察員提供口頭和書面的向視察員提供口頭和書面的所需信息已確保所有視察所需信息已確保所有視察員的疑問能得到解答員的疑問能得到解答只只提供視察員羅列的需查閱提供視察員羅列的需查閱的文件僅按需提供的文件僅按需提供確保已存檔的文件能快速被確保已存檔

20、的文件能快速被抽調(diào)出來(lái)抽調(diào)出來(lái)稽查稽查與視察與視察25稽查稽查稽查員可以要求查閱所有試稽查員可以要求查閱所有試驗(yàn)中與驗(yàn)中與GCPGCP規(guī)范相關(guān)的規(guī)范相關(guān)的文件文件能公開地討論在研究中心發(fā)能公開地討論在研究中心發(fā)現(xiàn)的問題現(xiàn)的問題稽查員有權(quán)要求復(fù)印相關(guān)文稽查員有權(quán)要求復(fù)印相關(guān)文件以說(shuō)明所發(fā)現(xiàn)的問題件以說(shuō)明所發(fā)現(xiàn)的問題法規(guī)部門的視察法規(guī)部門的視察視察員有權(quán)查閱所有試驗(yàn)中與視察員有權(quán)查閱所有試驗(yàn)中與GCPGCP規(guī)范相關(guān)的文件規(guī)范相關(guān)的文件視察員可能要求復(fù)印相關(guān)文件以說(shuō)視察員可能要求復(fù)印相關(guān)文件以說(shuō)明所發(fā)現(xiàn)的問題明所發(fā)現(xiàn)的問題稽查稽查與視察視察26稽查稽查每日的反饋意見每日的反饋意見結(jié)束時(shí)的總結(jié)會(huì)結(jié)束時(shí)

21、的總結(jié)會(huì)不給研究者書面的稽查報(bào)告不給研究者書面的稽查報(bào)告法規(guī)部門的視察法規(guī)部門的視察每日的反饋意見每日的反饋意見結(jié)束時(shí)的總結(jié)會(huì)結(jié)束時(shí)的總結(jié)會(huì)有些法規(guī)部門會(huì)在總結(jié)會(huì)上有些法規(guī)部門會(huì)在總結(jié)會(huì)上給一份視察報(bào)告草案給一份視察報(bào)告草案正式的視察報(bào)告會(huì)在之后發(fā)正式的視察報(bào)告會(huì)在之后發(fā)給被視察者給被視察者稽查稽查與視察視察27您您現(xiàn)在現(xiàn)在需要開始做的是需要開始做的是.有序進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并檢查：有序進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并檢查：所有重要的法規(guī)文件均已有序收集并存檔所有重要的法規(guī)文件均已有序收集并存檔所有的原始資料均記錄完整所有的原始資料均記錄完整所有的病例報(bào)告表和相關(guān)問詢單均記錄完整所有的病例報(bào)告表和相關(guān)問詢單均記錄

22、完整所有已簽署的知情同意書均已收集并存檔所有已簽署的知情同意書均已收集并存檔所有在監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)的問題均已妥善解決所有在監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)的問題均已妥善解決試驗(yàn)相關(guān)文件和記錄均已保存或存檔，并可以快速抽調(diào)試驗(yàn)相關(guān)文件和記錄均已保存或存檔，并可以快速抽調(diào)出來(lái)出來(lái)28稽查和視察稽查和視察中常見的問題中常見的問題FDA FDA 視察視察: :最常見的錯(cuò)誤最常見的錯(cuò)誤%o 不適當(dāng)?shù)闹橥獠贿m當(dāng)?shù)闹橥?242o 不遵循方案不遵循方案3232o 記錄不充分記錄不充分/ /不準(zhǔn)確不準(zhǔn)確2626o 藥物記錄不準(zhǔn)確藥物記錄不準(zhǔn)確1818o 改變改變/ /進(jìn)展未通知進(jìn)展未通知EC EC 6 6o 不良反應(yīng)匯報(bào)和隨訪不適當(dāng)不良反應(yīng)匯報(bào)和隨訪不適當(dāng)5 5o 未被批準(zhǔn)的伴隨用藥未被批準(zhǔn)的伴隨用藥 2 230稽查稽查中發(fā)現(xiàn)的問題（中發(fā)現(xiàn)的問題（1 1） 知情同意書知情同意書 知情同意書未完整體現(xiàn)知情同意書未完整體現(xiàn)ICH GCP 4.8.10ICH GCP 4.8.10對(duì)知情同對(duì)知情同意書的意書的2020點(diǎn)要求點(diǎn)要求 有受試者簽名但未簽署日期有受試者簽名但未簽署日期 未獲得受試者對(duì)更新的知情同意書的知情同意未獲得受試者對(duì)更新的知情同意書的知情同