17持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程

1、文件名稱：持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程第2頁(yè)；共5頁(yè)安徽豐匯生物制藥有限公司文件文件名稱持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程頒發(fā)部門(mén)：化驗(yàn)室生效日期：第1頁(yè)共5頁(yè)起草/修訂人：部門(mén)審核：批準(zhǔn)人：目 的：制訂本規(guī)程的目的是考察原料或產(chǎn)品的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障產(chǎn)品質(zhì)量。范 圍：本標(biāo)準(zhǔn)適用于本公司在研新藥的小試、中試，首次商業(yè)生產(chǎn)的新產(chǎn)品；經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)行的有關(guān) 工藝改進(jìn)；重要原輔料變更；以及產(chǎn)品包裝材料的變更等情況下對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行的穩(wěn)定性 考察。責(zé) 任：本文件由化驗(yàn)室負(fù)責(zé)起草，化驗(yàn)室主任審核，生產(chǎn)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，化驗(yàn)室負(fù)責(zé)本規(guī)程

2、的實(shí)施。正文：1穩(wěn)定性考察原則研發(fā)階段：應(yīng)進(jìn)行全面的穩(wěn)定性試驗(yàn)，以得到注冊(cè)所需所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對(duì)產(chǎn)品特性的影響，以確定包裝、儲(chǔ)存條件、復(fù)驗(yàn)周期和有效期。已上市階段：產(chǎn)品上市后，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)某掷m(xù)穩(wěn)定性考察，監(jiān)測(cè)已上市產(chǎn)品的穩(wěn)定性。2穩(wěn)定性考察分類a.影響因素試驗(yàn)b.加速穩(wěn)定性試驗(yàn)c.長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)d.持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)：公司根據(jù)法規(guī)的要求，同時(shí)開(kāi)展中間產(chǎn)品放置時(shí)間穩(wěn)定性試驗(yàn)。批量放大及 上市后變更（如生產(chǎn)設(shè)備變更，原輔料變更，工藝調(diào)整等）穩(wěn)定性試驗(yàn)、以及特殊目的穩(wěn)定性試 驗(yàn)，例如對(duì)偏差調(diào)查等的支持性試驗(yàn)。3 .影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)?zāi)康氖强疾熘苿┨幏降暮侠硇耘c生產(chǎn)工藝及包裝條件，供

3、試品用1批進(jìn)行，將供試品脫去外包裝，置適宜的開(kāi)口容器中進(jìn)行高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)、強(qiáng)光照射試驗(yàn)。3.1. 高溫試驗(yàn)供試品置密封潔7容器中，在60c條件下放置10天,于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40c下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如 60c無(wú)顯著變化，則不必進(jìn)行40 c試驗(yàn)。3.2. 高濕試驗(yàn)供試品置恒溫密I容器中，于25C,相對(duì)濕度為 90泄5僚件下放置10天，在第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。若吸濕增重5%±,則應(yīng)在25 C, RH75%= 54同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5版下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，

4、則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。液體可不進(jìn)行高濕試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同濕度要求可以選擇NaCl飽和溶液相對(duì)濕度為（75±1） % 15.5C-60C、KNO飽和溶液相對(duì)濕度為 92.5%, 25C、NaNO飽和溶液相對(duì)濕度為 61.5%64%, 25 c40C、 CH3COOK 1.5H2O飽和溶液相對(duì)濕度為（20 ±2） % （40±2） C、NaCrO4飽和溶液相對(duì)濕度為 64.8%, 30C。3.3. 光照試驗(yàn)供試品置光照箱或其它適宜的光口容器內(nèi)，于照度不低于4500± 500Lx的條件下，放置10天，在第5天和第10天

5、取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。特別注意供試品的外觀變化。4 .加速穩(wěn)定性試驗(yàn)4.1. 加速試驗(yàn)?zāi)康氖峭ㄟ^(guò)加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、 工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。4.2. 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)供試品要求3批，按市售包裝，在溫度（40±2） C, RH 75±5%;取樣時(shí)間為：0個(gè)月，1個(gè)月，2個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月；檢測(cè)項(xiàng)目：按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)； 如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件30 ± 2C,RH 65±5%同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。5 .長(zhǎng)期穩(wěn)定

6、性試驗(yàn)5.1. 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)以接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥品的有效期提供依據(jù)。5.2. 長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條彳一般為：溫度 25±2C, RH 60± 5%取樣時(shí)間為：0個(gè)月，3個(gè)月，6 個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月，24個(gè)月，36個(gè)月；可繼續(xù)延長(zhǎng)至產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生變化為止， 檢測(cè)項(xiàng)目：按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)；據(jù)實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的的分散性按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理有效期；如 3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大， 則取其最短的為有效期；如數(shù)據(jù)穩(wěn)定，則不作統(tǒng)計(jì)分析。6 .持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)6.1. 持續(xù)穩(wěn)定性考察定義藥品的穩(wěn)定性是

7、指原料藥及其制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨 時(shí)間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障 產(chǎn)品質(zhì)量。并且通過(guò)持續(xù)穩(wěn)定性考察可以監(jiān)測(cè)在有效期內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量，并確定產(chǎn)品可以或預(yù)期可 以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。6.2. 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量，并確定產(chǎn)品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的第3頁(yè)；共5頁(yè)文件名稱：持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程 各項(xiàng)要求。6.3. 持續(xù)穩(wěn)定性考察范圍中間產(chǎn)品：確定在相應(yīng)的環(huán)境條件下，

8、評(píng)估中間產(chǎn)品的貯存方式、貯存條件對(duì)其質(zhì)量穩(wěn)定性的影響，確定其貯存期限。6.4. 持續(xù)穩(wěn)定性考察方案制訂6.4.1 .方案和報(bào)告持續(xù)穩(wěn)定性考察前需要制訂考察方案，考察結(jié)束應(yīng)有報(bào)告?？疾旆桨笐?yīng)涵蓋產(chǎn)品有效期。6.4.2 考察方案至少包括以下內(nèi)容：6.4.2.1 每種規(guī)格、每種生產(chǎn)批量產(chǎn)品的考察批次一般情況下，每種規(guī)格產(chǎn)品，至少每年應(yīng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒(méi)有生產(chǎn)。如有重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的產(chǎn)品應(yīng)列入穩(wěn)定性考察。6.4.2.2 相關(guān)的物理、化學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法。6.4.2.3 檢驗(yàn)方法依據(jù)按照相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。6.4.2.4 合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)

9、準(zhǔn)和本公司的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。6.4.2.5 容器密封系統(tǒng)的描述產(chǎn)品的容器應(yīng)密封，無(wú)明顯的泄漏和包裝破損。6.4.2.6 試驗(yàn)間隔時(shí)間（測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）見(jiàn)附表。6.4.2.7 貯存條件應(yīng)采用與產(chǎn)品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件。6.4.2.8 檢驗(yàn)項(xiàng)目穩(wěn)定性研究的考察項(xiàng)目應(yīng)按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全項(xiàng)目檢查。如果不能進(jìn)行全項(xiàng)檢查的要說(shuō)明原因。6.4.2.9 取樣時(shí)間為：0個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月，18個(gè)月，24個(gè)月，36個(gè)月一般涵蓋藥品的有效期。7 .試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與注意事項(xiàng)7.1. 計(jì)戈IJ由化驗(yàn)室起草制訂持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃表，包括：品名、規(guī)格、試驗(yàn)批次、批號(hào)、考察條件、考察方式、考察項(xiàng)目

10、及方法、實(shí)施部門(mén)等。穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃表須經(jīng)化驗(yàn)室主任審核并批準(zhǔn)。生產(chǎn)部擬進(jìn)行產(chǎn)品工藝規(guī)程變更前，或產(chǎn)品包裝變更、原料廠商及輔料產(chǎn)地變更前，需向化驗(yàn)室提交書(shū) 面請(qǐng)驗(yàn)報(bào)告，內(nèi)容包括：變更內(nèi)容、參數(shù)、理由以及注意的事項(xiàng)?；?yàn)室在二個(gè)工作日內(nèi)制定穩(wěn) 定性試驗(yàn)方案。7.2. 穩(wěn)定性考察的樣品的包裝穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品的包裝一致，應(yīng)密封，避光（如需要）。成品包裝應(yīng)與銷(xiāo)售包裝一致，貯藏條件按產(chǎn)品注冊(cè)批件上面規(guī)定的貯藏相符。7.3. 取樣穩(wěn)定性樣品取樣應(yīng)按照規(guī)定和需求進(jìn)行，取樣時(shí)，應(yīng)填寫(xiě)產(chǎn)品留樣通知單交生產(chǎn)車(chē)間保存。文件名稱：持續(xù)穩(wěn)定性考察管理規(guī)程第5頁(yè)；共5頁(yè)7.3.1 樣品量通常，應(yīng)儲(chǔ)存足夠量

11、的樣品用于穩(wěn)定性研究，應(yīng)確保所有試驗(yàn)都可以重復(fù)進(jìn)行。具體取樣數(shù)量見(jiàn)取樣通則附表成品取樣量。7.3.2 樣品標(biāo)識(shí)：儲(chǔ)存于每個(gè)條件下的樣品應(yīng)作適當(dāng)標(biāo)示，反映出產(chǎn)品的名稱，批號(hào)，穩(wěn)定性研究的初始時(shí)間、取樣計(jì)劃時(shí)間等信息。7.3.3 樣品貯存：應(yīng)貯存在專用的房間內(nèi)，并有專人負(fù)責(zé)；應(yīng)對(duì)溫度、相對(duì)濕度進(jìn)行監(jiān)控；溫度范圍為按照各類試驗(yàn)要求的溫濕度設(shè)置，每天有溫濕度記錄。7.4. 設(shè)備要求：7.4.1 用于穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品貯存的設(shè)備應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)、校準(zhǔn)及定期維護(hù)，保證處于穩(wěn)定的狀態(tài)。溫度/濕度布點(diǎn)測(cè)定應(yīng)建議與設(shè)備驗(yàn)證/再驗(yàn)證同步進(jìn)行。7.4.2 穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品貯存的設(shè)備必須進(jìn)行監(jiān)控。維持溫度和濕度水平位于規(guī)定的范圍

12、內(nèi)。此監(jiān)控 檢查必須正確記錄。設(shè)備應(yīng)有報(bào)警系統(tǒng)提示，并對(duì)異常情況有及時(shí)的記錄和調(diào)查。7.4.3 樣品應(yīng)有足夠的儲(chǔ)存空間，應(yīng)考慮備用設(shè)備或其它應(yīng)急措施。如 ：1、委托有資質(zhì)的第三方負(fù)責(zé)樣品的貯存，委托應(yīng)嚴(yán)格按照法規(guī)和委托合同執(zhí)行。2、降低儲(chǔ)存條件，如：25 C /60%RH條件下樣品可轉(zhuǎn)移至 25 C /環(huán)境自然濕度7.5. 樣品批次的確定7.5.1 常年生產(chǎn)的產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品每年每個(gè)品種每個(gè)規(guī)格考察1批次，除非當(dāng)年沒(méi)有生產(chǎn)。在穩(wěn)定性考察計(jì)劃中明確樣品批次。7.5.2 新產(chǎn)品投產(chǎn)以及作出重大變更（如處方、生產(chǎn)工藝或內(nèi)包裝材料的變更，原輔料的供應(yīng)商的 變更），其前三批產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性考察（在

13、藥品注冊(cè)規(guī)定的儲(chǔ)存條件下貯存）；半年后再做一批持續(xù)穩(wěn)定性考察，以后每年取一批次進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察。7.5.3 樣品提取對(duì)從貯存條件下取出的樣品應(yīng)在規(guī)定的實(shí)限內(nèi)完成試驗(yàn)檢測(cè)，以避免試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺少取出時(shí)間點(diǎn)的代表性。取出時(shí)間：1個(gè)月和兩個(gè)月加速允許土 2天；三個(gè)月加速允許土 1周；其它長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)和持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)允許土2周。檢測(cè)時(shí)間的規(guī)定：樣品取出先放在樣品規(guī)定的貯存條件下，一般要求兩周內(nèi)完成檢測(cè)，溫濕度敏感的產(chǎn)品要及時(shí)檢測(cè)。7.5.4 對(duì)于加速試驗(yàn)條件，樣品一般不推薦早于計(jì)劃取樣時(shí)間取出。7.5.5 任何附加于計(jì)劃外的試驗(yàn)間隔點(diǎn)取樣，必須經(jīng)由質(zhì)量部部長(zhǎng)簽字批準(zhǔn)，并記錄。必須保證有 足夠的樣品用于

14、余下的穩(wěn)定性研究。7.6. 待包裝品、中間產(chǎn)品放置時(shí)間的穩(wěn)定性試驗(yàn)批次：工藝驗(yàn)證中，3批驗(yàn)證批次可同時(shí)用于研究樣品量：至少雙倍量樣品，單獨(dú)包裝包裝：采用雙層塑料袋包裝貯存條件：模擬最惡劣的貯存條件放在倉(cāng)庫(kù)的陰涼庫(kù)中或真實(shí)的貯存條件（如生產(chǎn)的儲(chǔ)存間）取樣時(shí)間：根據(jù)預(yù)定的最長(zhǎng)貯存時(shí)間制定取樣計(jì)劃。關(guān)鍵試驗(yàn)項(xiàng)目：參考穩(wěn)定性試驗(yàn)的重點(diǎn)考察項(xiàng)目并參考待包裝品、中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂。待包裝品、中間產(chǎn)品持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)在該產(chǎn)品剛開(kāi)始生產(chǎn)時(shí)應(yīng)進(jìn)行試驗(yàn)，如工藝或原輔料未經(jīng)變 動(dòng)不需再重復(fù)進(jìn)行。8 .總結(jié)8.1. 考察期間持續(xù)穩(wěn)定性考察期間，應(yīng)對(duì)出現(xiàn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢(shì)進(jìn)行調(diào)查。任何已確認(rèn)的不符合

15、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢(shì)。8.2. 試驗(yàn)結(jié)束試驗(yàn)結(jié)束后，根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析、評(píng)定、 作出結(jié)論（長(zhǎng)期試驗(yàn)每年總結(jié)一次），撰寫(xiě)總結(jié)報(bào)告并保存。定期審核總結(jié)報(bào)告。8.3. 記錄資料所有考察穩(wěn)定性資料歸檔長(zhǎng)期保存。9 .相關(guān)記錄01持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品留樣通知單02 穩(wěn)定性考察臺(tái)帳03持續(xù)穩(wěn)定考察計(jì)劃表04異常情況通知單05加速試驗(yàn)考察計(jì)劃表安徽豐匯生物制藥有限公司持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品留樣通知單車(chē)間/部門(mén)：根據(jù)穩(wěn)定性考察標(biāo)準(zhǔn)管理規(guī)程的有關(guān)規(guī)定，以下產(chǎn)品需要取樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察。在考察 期間發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量有變化時(shí)應(yīng)填寫(xiě)異常情況通知單，及時(shí)通報(bào)化驗(yàn)室、化驗(yàn)室主任、生產(chǎn)部。查明 異常原因，得出準(zhǔn)確結(jié)論。產(chǎn)品名稱： ;產(chǎn)品批號(hào)： ;規(guī)格： ;包裝：;數(shù)量：?；?yàn)室年 月日（注：此單應(yīng)一式二份，一份存放在批檢驗(yàn)記錄，另一份存放在批生產(chǎn)記錄。）安徽豐匯生物制藥有限公司穩(wěn)定性考察臺(tái)帳產(chǎn)品名稱:批號(hào):規(guī)格:有效期:留樣日期:留樣人:考察周期考察時(shí)間考 察 項(xiàng)目檢驗(yàn)人結(jié)論持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃表產(chǎn)品名稱考察批號(hào)規(guī)格包裝規(guī)格包裝材質(zhì)樣品數(shù)量放置時(shí)間存放柜號(hào)檢驗(yàn)方法依據(jù)試驗(yàn)間隔時(shí)間計(jì)劃取樣時(shí)間取樣時(shí)間取樣人接收人取樣數(shù)量檢驗(yàn)項(xiàng)目第3個(gè)月第6個(gè)月第9個(gè)月第12