抗血栓的藥物

1、抗血栓藥一、 血栓形成的種類和機制血栓:動脈血栓、靜脈血栓影響血栓形成的主要因素:1. 血管壁改變:內(nèi)皮細胞損傷,抗栓2. 血液成分改變:血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成3. 血流改變: 血流緩慢或停滯、漩渦形成二、 血栓的溶解三、 抗血栓藥的分類抗凝血藥、抗血小板藥、溶血栓藥(一) 抗凝血藥.肝素類肝素(heparin)分子量3000D30000D,平均15000D特點:1. 抗凝血 作用強大, 使AT滅活凝血酶和a的速率提高1000倍。體內(nèi)體外均抗凝。2. 抗血栓形成 對靜脈血栓顯著,與抗凝、抗血小板、影響血管內(nèi)皮功能、降低血粘度有關(guān)。3. 其他 促纖溶、降血脂、抗血管平滑肌增殖4.

2、 口服不吸收，常靜脈或皮下給藥機制: 圖 應用：1.血栓栓塞性疾病1. AMI二級預防2. 心血管手術(shù)或血液透析時防體外循環(huán)血栓形成存在問題:1.抗凝效果個體差異大,劑量難掌握2.需實驗室監(jiān)測抗凝活性防過量3.治療指數(shù)小4.不能口服5.作用不持久不良反應:血小板減少癥,多發(fā)生于開始肝素化后1015d?？赡?。過量或與抗血小板藥并用可致出血。驟?？芍略胁“Y加重,甚至危及生命。低分子量肝素(low molecular weight heparine , LMWH)表 肝素與低分子肝素主要特征比較常用藥:依諾肝素(enoxaparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(looparin)、

3、替地肝素(tedelparin)應用: 同肝素,可用于肝素禁忌者。臨床研究(7000例) 依諾肝素對急性冠脈綜合征療效優(yōu)于肝素。優(yōu)點:1.抗凝劑量易掌握,個體差異小。2.一般不需監(jiān)測抗凝活性3.毒性小,安全。4.作用時間長,iH每日12次.維生素K拮抗劑華法林(warfarin)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、雙香豆素(dicoumarol)抗凝機理:競爭性抑制Vit K依賴性凝血因子、在肝臟合成。作用特點:(1)僅體內(nèi)有效。口服生物利用度高。(2)生效慢(27d),維持久。(3)用于血栓栓塞病可做維持治療.水蛭素(hirudin)作用:(1) 為凝血酶特異性抑制劑,與凝血酶1:1

4、結(jié)合, 滅活之。(2)抗血栓強。優(yōu)點:(1)抗凝不需AT,可用于缺乏AT又需抗凝治療者。(2)不影響內(nèi)皮細胞功能,不致血小板, 血小板減少者抗凝可用。(3)抗栓同肝素, 抗凝弱, 出血的不良反應少。(4)監(jiān)測手段簡便, 可測凝血酶時間進行活性監(jiān)測。(5)免疫性弱,未發(fā)現(xiàn)特異抗體。(6)sc 、im生物利用度高, 吸收完全, 維持長。(7)對與纖維蛋白(或血塊)相結(jié)合的凝血酶也有抑制作用,抗栓強而持久。用于各種血栓性疾病阿加曲班(argatroban)合成的凝血酶直接抑制劑,為精氨酸衍生物。高親合力與凝血酶催化部位結(jié)合,抑制其活性。用于肝素誘發(fā)Pt減少癥、急性腦血栓、外周動脈閉塞癥、PTCA、A

5、MI。 (二)抗血小板藥 作用：抑制血小板粘附、聚集、和釋放，阻抑血栓形成。并延長血小板生存期。按作用機制分四類 ：（1）抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物 （2）增加血小板內(nèi)cAMP的藥物（3）抑制ADP活化血小板的藥物（4）血小板膜糖蛋白b/a受體阻斷藥抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物 圖此類藥只對誘導血小板生成TXA2的聚集劑有阻抑作用環(huán)氧酶抑制劑阿司匹林(Aspirin,Asp)作用:a.抗血小板作用：機制:(1) COX-1, 小劑量血小板中TXA2生成。 圖 Pt不能合成COX，Asp對其抑制作用可持續(xù)57d。而對EC的COX的抑制作用僅11.5d。Asp在進入體循環(huán)前發(fā)生脫乙酰作用,致

6、COX-!失活。(2) 白細胞對激活Pt的抑制作用：與白細胞介導的NO/cGMP依賴機制有關(guān)。b.防治AS性心腦血管?。?1)抗Pt聚集(2)抗血栓形成(3)改善受損血管EC功能：Ach的擴血管作用(4)保護LDL免被氧化應用:主要治療冠心病和缺血性腦血管病。不僅在抗栓療法中居重要地位,亦是AMI溶栓治療中必不可少的輔助藥物。1慢性穩(wěn)定性心絞痛：瑞典SAPAT研究 2000名穩(wěn)定性心絞痛患者服Asp75mg/d，發(fā)生AMI和猝死較對照組34%。2不穩(wěn)定性心絞痛：5項臨床研究，總?cè)藬?shù)3000余名，服Asp75mg/d1300 mg/d，3個月或1年，AMI發(fā)生率和猝死率約50%。Asp對不穩(wěn)定心

7、絞痛的療效顯著優(yōu)于肝素，兩藥并用優(yōu)于Asp單用。3AMI（1）治療 Asp為AMI溶栓治療的常規(guī)輔助藥。ISIS-2試驗（17000例），Asp162.5mg/d服1個月，能顯著血管性死亡率，未重度出血并發(fā)癥。單用鏈激酶可降低血管性死亡率25%，并用Asp則42 %。另對32個臨床試驗的分析，Asp顯著冠脈再閉塞率和缺血性事件的再發(fā)生率。（2）二級預防 70000名心血管高危患者用Asp治療，非致死性心梗的危險性1/3，血管性死亡危險性1/6。Asp與雙嘧達莫并用，療效。20000名有MI病史者經(jīng)Asp治療2年，血管性事件的危險性。（3）一級預防 4084歲健康男性22000人，服Asp（32

8、5mg/d，隔日一次）5年預防AMI試驗結(jié)果，Asp非常顯著50歲以上人MI發(fā)生的危險性，但死亡率未降低。5000名男性服Asp500mg/d，觀察6年，心血管病死亡率無變化。 Asp用于一級預防尚缺乏足夠的證據(jù)。老年人若存在明確的心臟危險因子，可在醫(yī)生指導下長期服用Asp。4缺血性腦卒中和短暫性缺血發(fā)作（1）急性期治療 IST、CAST試驗證實，Asp可顯著腦卒中患者再次發(fā)生腦血管意外，以及以死亡和非致死性腦卒中為綜合終點的危險性，并不出血性腦卒中危險性。（2）二級預防 腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作者長期服Asp可腦卒中再發(fā)生的危險性，非致死性腦卒中和血管性事件亦。小劑量Asp與雙嘧達莫合用，療

9、效。（3）一級預防 尚無定論。據(jù)報道，Asp對預防缺血性腦卒中無益，反可出血性腦卒中發(fā)生的危險性。5血管手術(shù)后維持血管通暢 冠脈搭橋術(shù)后12h內(nèi)服Asp100mg/d，連服1年。PTCA術(shù)后24h開始Asp100mg/d，連服1年以上。臨床應用劑量：歐美國家心臟血管學會推薦劑量：急性治療（AMI、不穩(wěn)定心絞痛、血栓閉塞性腦卒中） 開始160325mg/d, 以后75160mg/d。心腦血管病二級預防：160325mg/d心腦血管病一級預防：未確定，高危者75160mg/d國內(nèi)常用量：AMI 150300mg ；預防50mg/d禁忌證：哮喘、胃潰瘍、胃腸道出血、血友病、視網(wǎng)膜出血及CHF。TXA

10、2合成酶抑制劑和TXA2/PGH2受體阻斷藥達唑氧苯（dazoxiben）作用：選擇性抑制TXA2合成酶，TXA2合成，PG內(nèi)過氧化物及PGI2生成。特點：對AA誘導的Pt聚集作用弱。對心絞痛等的療效弱于Asp。Sulotroban（BM13177）TXA2受體阻斷藥，對AA、膠原和TX類似物誘導的Pt聚集有抑制作用，輕度延長出血時間?？杀３止诿}搭橋術(shù)后血管通暢，顯著血管堵塞率。但作用時間短，活性中等。利多格雷（ridogrel）抑制TXA2合成酶兼阻斷TXA2受體，作為溶栓輔助藥，不優(yōu)于Asp。.增加t內(nèi)cAMP的藥物特點：抗Pt作用強，對多種誘導劑引起的Pt聚集和釋放都有抑制作用。尚可抑制

11、血小板激活初期的變形和Pt的粘附性。依前列醇鈉（前列環(huán)素，prostacyclin）作用：是活性最強的Pt聚集內(nèi)源性抑制物，并抗血栓形成及擴血管（A）。作用快、短（5min）。機制：與Pt膜特異受體相互作用，激活AC，促進cAMP生成。應用：1. 體外循環(huán)防微血栓形成和出血傾向。2. 氣霧吸入法治療肺動脈高壓。不良反應：低血壓。Iloprost (ciloprost , ZK36374)特點:1.抗Pt作用強于擴血管2.可靜滴或口服,消除t1/2為30min3.主要治療外周動脈疾病。小腿缺血者約40%60%用藥后靜止痛,皮膚潰瘍漸愈合,60%90%療效較久。緩解血栓閉塞性脈管炎腿部疼痛和促進潰

12、瘍愈合優(yōu)于Asp。減少雷諾氏癥缺血發(fā)作次數(shù),減輕手指損傷,療效同硝苯地平。前列腺素E1(PGE1)PGE1與PGI2作用于Pt同一受體, 抗Pt聚集，并抗血栓形成。亦抑制凝血及促纖溶。用于伴有間歇跛行的外周血管病。雙嘧達莫(dipyridamole, 潘生丁)作用:1.抑制Pt粘附于受損血管壁, 優(yōu)于Asp2.高劑量cAMP, Pt內(nèi)Ca2+而抗Pt聚集, 弱于Asp3.體內(nèi)抗血栓作用強4.擴張冠脈機制:1.抑制PDE, cAMP2.內(nèi)源性PGI2活性3.抑制腺苷再攝取, 腺苷活性。腺苷激活AC, cAMP 應用:1.人工心瓣膜 與Asp或華法林合用防血栓栓塞。2.周圍血管病 與Asp聯(lián)用療效

13、高于單用Asp。3.不能耐受Asp的患者。4.腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作。. 抑制ADP活化Pt的藥物噻氯匹定(ticlopidine)作用:1.強效抗Pt聚集,生效慢(672h生效,56d達高峰),持續(xù)長(停藥后維持數(shù)天)。2.抗血栓 抑制大鼠實驗性血栓形成優(yōu)于Asp。機制:抑制Pt膜ADP受體(P2AC),阻抑ADP誘導的AC活性抑制, cAMP。ADP受體為多個嘌呤受體,其中P2受體可分為P2X1和P2Y1P2Y1又分為P2PLC和P2ACP2X1與膜離子通道有關(guān)，影響Ca2+內(nèi)流P2PLC與膜磷脂C激活,Pt變形和胞內(nèi)Ca2+有關(guān)P2AC與AC抑制和Pt聚集有關(guān)應用:血栓栓塞性腦血管病二

14、級預防,可腦卒中和MI發(fā)生。起效慢(250mg,Bid,24d生效,811d作用最強,1421d血濃度穩(wěn)定)。不宜用于AMI溶栓前。不良反應:粒細胞減少(2.4%),血小板減少性紫癜(0.02%)等。氯吡格雷(clopidogrel)特點:1.抗Pt強于噻氯匹定2.抗凝血3.降低血液纖維蛋白原水平和粘稠度4.生效快(2h,37d達峰值),不良反應少。 血小板膜糖蛋白b/a受體阻斷藥GPb/a單克隆抗體阿伯西馬(abciximab)作用:1.抗血栓 強于Asp和肝素2.劑量依賴性地,不可逆地Pt聚集 0.2mg/kg,80%b/a受體被阻斷應用:PTCA輔助藥預防急性缺血性并發(fā)癥;AMI預防冠脈

15、血栓再形成;不良反應:出血并發(fā)癥(14%),血小板減少癥(5.2%)。RGD多肽Eptifibatide結(jié)構(gòu)中含KGD三肽,與GPb/a受體高特異性結(jié)合。抗Pt聚集強、快(5min達峰值)、短(停滴后2恢復)。應用：1.PTCA輔助用藥 6400例大規(guī)模臨床研究,死亡率和AMI發(fā)生率。2. AMI溶栓輔助用藥 增加冠脈流量,改善ST段抬高。3.不穩(wěn)定心絞痛 與Asp、肝素并用。10900例臨床研究,心臟缺血危險率顯著降低。(三)溶血栓藥為內(nèi)源性或外源性纖溶酶原激活劑,直接或間接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶,降解血栓中的纖維蛋白,使血栓溶解。鏈激酶(streptokinase, SK)作用: 間接激活纖溶酶原 SK-纖溶酶原纖溶酶原 纖溶酶特點:1.治療AMI療效好,癥狀出現(xiàn)4h內(nèi)靜謫,病死率可35%2.溶栓無選擇性,易致出血3.有抗原性,過敏反應5.8%尿激酶(urokinase, UK)作用:直接激活纖溶酶原特點:1. 溶栓無選擇性,易致出血2. 無抗原性3.t1/216min,作用短暫用于AMI、急性肺栓塞、腦血栓和周圍血管血栓病阿尼普酶(anistreplase)又稱茴香?；w溶酶原-鏈激酶激活劑復合物(Anisoylate p