藥品注冊(cè)研發(fā)與CTD格式申報(bào)資料2012-3-------與CTD沒有關(guān)系

1、 1目目 錄錄2 31 1、藥品研發(fā)的目的、藥品研發(fā)的目的2 2、研發(fā)立題、研發(fā)立題3 3、藥品研發(fā)的理念、藥品研發(fā)的理念41 1、藥品研發(fā)的目的研究出能研究出能治病救人治病救人的藥品是其最終目的藥品是其最終目的。與普通的學(xué)術(shù)研究或商業(yè)開發(fā)的的。與普通的學(xué)術(shù)研究或商業(yè)開發(fā)的不同之處。不同之處。衡量藥品研發(fā)好壞的標(biāo)準(zhǔn)？衡量藥品研發(fā)好壞的標(biāo)準(zhǔn)？ 創(chuàng)新性？獲獎(jiǎng)？利潤(rùn)率？創(chuàng)新性？獲獎(jiǎng)？利潤(rùn)率？ ？ 所研發(fā)的藥品是否所研發(fā)的藥品是否安全有效、質(zhì)量安全有效、質(zhì)量 可控！可控！藥品研發(fā)應(yīng)始終圍繞該目的進(jìn)行藥品研發(fā)應(yīng)始終圍繞該目的進(jìn)行52 2、研發(fā)立題立題的合理性是研發(fā)成功的基礎(chǔ)，核心是滿足臨床治立題的合理性

2、是研發(fā)成功的基礎(chǔ)，核心是滿足臨床治療的需求，達(dá)到治病救人的目的。療的需求，達(dá)到治病救人的目的。衡量立題的好壞標(biāo)準(zhǔn)衡量立題的好壞標(biāo)準(zhǔn)滿足臨床需求，如抗腫瘤藥與胃潰瘍藥、改劑型滿足臨床需求，如抗腫瘤藥與胃潰瘍藥、改劑型設(shè)身處地為患者著想，不能亂改劑型設(shè)身處地為患者著想，不能亂改劑型 例：某貼劑，長(zhǎng)期用藥與不良反應(yīng)例：某貼劑，長(zhǎng)期用藥與不良反應(yīng)與國(guó)情相適應(yīng)與國(guó)情相適應(yīng) * * * *CDE“CDE“關(guān)于注冊(cè)分類5化學(xué)藥品改劑型的立題合理性的考慮”-發(fā)布日期： 2012030263 3、藥品研發(fā)的理念提倡精品意識(shí)、質(zhì)量為上提倡精品意識(shí)、質(zhì)量為上廣種薄收、粗制濫造廣種薄收、粗制濫造 不能保證產(chǎn)品質(zhì)量、危

3、害健康不能保證產(chǎn)品質(zhì)量、危害健康 不利于企業(yè)的發(fā)展，難以應(yīng)對(duì)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)不利于企業(yè)的發(fā)展，難以應(yīng)對(duì)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng) 不利于監(jiān)管與評(píng)價(jià)水平的提高不利于監(jiān)管與評(píng)價(jià)水平的提高精耕細(xì)作、質(zhì)量為上精耕細(xì)作、質(zhì)量為上 不斷不斷創(chuàng)新創(chuàng)新與注重與注重質(zhì)量質(zhì)量是國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)與是國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)與企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路。企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路。7創(chuàng)新的思路：自主設(shè)計(jì)、研究并據(jù)此證明可以生創(chuàng)新的思路：自主設(shè)計(jì)、研究并據(jù)此證明可以生產(chǎn)出產(chǎn)出安全有效、質(zhì)量可控安全有效、質(zhì)量可控的藥品。創(chuàng)新藥的研究的藥品。創(chuàng)新藥的研究一般采用此思路。一般采用此思路。如，新雜質(zhì)的限度確定：一系列安全性研究。如，新雜質(zhì)的限度確定：一系列安全性研究。 仿

4、制的思路：通過與已上市藥品比較，證明兩者仿制的思路：通過與已上市藥品比較，證明兩者的一致性來間接證明所仿制藥品的安全有效、質(zhì)的一致性來間接證明所仿制藥品的安全有效、質(zhì)量可控。三類藥與仿制藥的研究可采用此思路。量可控。三類藥與仿制藥的研究可采用此思路。如，藥典已知雜質(zhì)的限度確定：定性研究證明兩雜如，藥典已知雜質(zhì)的限度確定：定性研究證明兩雜質(zhì)的一致性。質(zhì)的一致性。8兩種思路并非截然分開，在研發(fā)中可根據(jù)情況兩種思路并非截然分開，在研發(fā)中可根據(jù)情況交叉使用。交叉使用。如：三類新藥的研發(fā)如：三類新藥的研發(fā) 有國(guó)外已上市藥品：可采用仿制的思路。有國(guó)外已上市藥品：可采用仿制的思路。 無國(guó)外已上市藥品：有時(shí)應(yīng)

5、采用創(chuàng)新的思路無國(guó)外已上市藥品：有時(shí)應(yīng)采用創(chuàng)新的思路。例如，雜質(zhì)的安全性例如，雜質(zhì)的安全性中心電子刊物要求與國(guó)外已上市藥品比較的理中心電子刊物要求與國(guó)外已上市藥品比較的理論基礎(chǔ)論基礎(chǔ)不論哪種思路，藥品研發(fā)絕非完成填空作業(yè)，不論哪種思路，藥品研發(fā)絕非完成填空作業(yè)，而應(yīng)針對(duì)目的，自主設(shè)計(jì)研究并加以證明。而應(yīng)針對(duì)目的，自主設(shè)計(jì)研究并加以證明。9 研究的目標(biāo)不明確研究的目標(biāo)不明確申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性雜質(zhì)的控制雜質(zhì)的控制研究的系統(tǒng)性研究的系統(tǒng)性自我評(píng)價(jià)與完善自我評(píng)價(jià)與完善申報(bào)資料質(zhì)量差申報(bào)資料質(zhì)量差101.1.研究的目標(biāo)不明確藥品研發(fā)的目標(biāo)藥品研發(fā)的目標(biāo)目標(biāo)藥品目標(biāo)藥品質(zhì)量概況（

6、質(zhì)量概況（QTPPQTPP）：）：需考慮到如給藥需考慮到如給藥途徑，劑型，生物利用度，規(guī)格和穩(wěn)定性等內(nèi)途徑，劑型，生物利用度，規(guī)格和穩(wěn)定性等內(nèi)容；創(chuàng)新藥研發(fā)的目標(biāo)。容；創(chuàng)新藥研發(fā)的目標(biāo)。藥品的藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQACQA）：）：以使那些對(duì)藥以使那些對(duì)藥品質(zhì)量有影響的藥品特性能得以研究和控制；品質(zhì)量有影響的藥品特性能得以研究和控制；國(guó)內(nèi)仿制藥研發(fā)的不足之處。國(guó)內(nèi)仿制藥研發(fā)的不足之處。確定確定原料藥、輔料原料藥、輔料等的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并選擇等的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并選擇要達(dá)到藥品預(yù)期質(zhì)量所用的輔料類型和用量；要達(dá)到藥品預(yù)期質(zhì)量所用的輔料類型和用量；11質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的重要理念質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

7、的重要理念藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來的，而是生產(chǎn)出來的，藥品的質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來的，而是生產(chǎn)出來的，更是設(shè)計(jì)（研發(fā)）賦予的。更是設(shè)計(jì)（研發(fā)）賦予的。 質(zhì)量質(zhì)量 檢驗(yàn)檢驗(yàn) 生產(chǎn)生產(chǎn) 設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)處方工藝的研究?jī)?yōu)化過程即是質(zhì)量的設(shè)計(jì)過程處方工藝的研究?jī)?yōu)化過程即是質(zhì)量的設(shè)計(jì)過程。以往對(duì)此方面的研究重視不夠，導(dǎo)致藥品批準(zhǔn)以往對(duì)此方面的研究重視不夠，導(dǎo)致藥品批準(zhǔn)后無法生產(chǎn)或質(zhì)量不好。后無法生產(chǎn)或質(zhì)量不好。12科學(xué)系統(tǒng)的研發(fā)方法科學(xué)系統(tǒng)的研發(fā)方法FDAFDA ： QBD（Quality by Design ）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)。 FDA認(rèn)為，QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物開發(fā)方法，從產(chǎn)

8、品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計(jì)，是對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解。 QbDQbD是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物研發(fā)方法。藥是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物研發(fā)方法。藥品品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在處方設(shè)計(jì)、工，在處方設(shè)計(jì)、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個(gè)方面都要進(jìn)藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入的研究，積累翔實(shí)的數(shù)據(jù)，行深入的研究，積累翔實(shí)的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎(chǔ)上在透徹理解的基礎(chǔ)上，確定最佳的產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝。確定最佳的產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝。132.2.申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性申報(bào)工藝申報(bào)工藝臨床樣品

9、臨床樣品安全有效安全有效生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝上市藥品上市藥品安全有效安全有效工藝是否一致，關(guān)系到質(zhì)量及工藝是否一致，關(guān)系到質(zhì)量及安全有效性是否一致。安全有效性是否一致。 ?研發(fā)：研發(fā)：上市：上市：質(zhì)量質(zhì)量?14改進(jìn)措施申報(bào)前進(jìn)行充分研究，避免半成品申報(bào)申報(bào)前進(jìn)行充分研究，避免半成品申報(bào)小試：研究應(yīng)系統(tǒng)、深入，全面了解影響產(chǎn)品質(zhì)小試：研究應(yīng)系統(tǒng)、深入，全面了解影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)（步驟、因素與參數(shù)范圍）、量的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)（步驟、因素與參數(shù)范圍）、形成初步完整的工藝。形成初步完整的工藝。中試：研究如何在模擬的工業(yè)化條件下實(shí)施小試中試：研究如何在模擬的工業(yè)化條件下實(shí)施小試工藝。工藝。工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)

10、證：在生產(chǎn)規(guī)模上考察大生產(chǎn)的重現(xiàn)性與：在生產(chǎn)規(guī)模上考察大生產(chǎn)的重現(xiàn)性與可行性。可行性。153.雜質(zhì)的控制雜質(zhì)的定性雜質(zhì)的定性 很少進(jìn)行；很少進(jìn)行； 有利于雜質(zhì)的比較、溯源控制與毒性的判斷有利于雜質(zhì)的比較、溯源控制與毒性的判斷分析方法的驗(yàn)證分析方法的驗(yàn)證 目標(biāo)物不明確、未采用雜質(zhì)對(duì)照品驗(yàn)證目標(biāo)物不明確、未采用雜質(zhì)對(duì)照品驗(yàn)證雜質(zhì)的控制雜質(zhì)的控制 限度的制定缺乏依據(jù)；缺乏對(duì)特定雜質(zhì)的控制限度的制定缺乏依據(jù)；缺乏對(duì)特定雜質(zhì)的控制或限度依據(jù)不足；缺乏對(duì)非特定雜質(zhì)的控制或或限度依據(jù)不足；缺乏對(duì)非特定雜質(zhì)的控制或限度過高限度過高（0.5%0.5%或或1.0%1.0%）16質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)控制原料藥應(yīng)控制工藝

11、雜質(zhì)與降解物，制劑原料藥應(yīng)控制工藝雜質(zhì)與降解物，制劑應(yīng)控制降解物與毒性雜質(zhì)。應(yīng)控制降解物與毒性雜質(zhì)。雜質(zhì)限度應(yīng)包括對(duì)特定雜質(zhì)（雜質(zhì)限度應(yīng)包括對(duì)特定雜質(zhì)（Specified Specified ImpurityImpurity）、）、非特定雜質(zhì)非特定雜質(zhì)（Unspecified Unspecified ImpurityImpurity）和總雜質(zhì)的規(guī)定。）和總雜質(zhì)的規(guī)定。特定雜質(zhì)的限度應(yīng)根據(jù)自主研究或質(zhì)量特定雜質(zhì)的限度應(yīng)根據(jù)自主研究或質(zhì)量對(duì)比研究的結(jié)果確定。對(duì)比研究的結(jié)果確定。非特定雜質(zhì)的限度應(yīng)符合雜質(zhì)研究指導(dǎo)非特定雜質(zhì)的限度應(yīng)符合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則中原則中鑒定限度鑒定限度的要求。的要求。174.研

12、究的系統(tǒng)性研究缺乏系統(tǒng)性研究缺乏系統(tǒng)性加強(qiáng)學(xué)科間的溝通與協(xié)調(diào)。如雜質(zhì)限度的確加強(qiáng)學(xué)科間的溝通與協(xié)調(diào)。如雜質(zhì)限度的確定應(yīng)綜合藥學(xué)、毒理與臨床研究的結(jié)果。定應(yīng)綜合藥學(xué)、毒理與臨床研究的結(jié)果。 工藝研究工藝研究 雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析 限度限度 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 毒理毒理 臨床臨床185.自我評(píng)價(jià)與完善缺乏自我評(píng)價(jià)意識(shí)、不能及時(shí)糾偏與完善缺乏自我評(píng)價(jià)意識(shí)、不能及時(shí)糾偏與完善研究工作研究工作應(yīng)設(shè)立關(guān)鍵控制點(diǎn)，強(qiáng)化研發(fā)過程中的自應(yīng)設(shè)立關(guān)鍵控制點(diǎn)，強(qiáng)化研發(fā)過程中的自我評(píng)價(jià)我評(píng)價(jià)自我評(píng)價(jià)不能一廂情愿，應(yīng)客觀：從治療自我評(píng)價(jià)不能一廂情愿，應(yīng)客觀：從治療需求、患者與評(píng)價(jià)者的角度進(jìn)行需求、患者與評(píng)價(jià)者的角度進(jìn)行196.6.

13、申報(bào)資料質(zhì)量差主觀不重視、甚至有意瞞報(bào)主觀不重視、甚至有意瞞報(bào)，客觀上水平不夠，客觀上水平不夠，缺乏系統(tǒng)性、重點(diǎn)不突出。缺乏系統(tǒng)性、重點(diǎn)不突出。申報(bào)資料的重要性申報(bào)資料的重要性 證明藥品安全有效、質(zhì)量可控的重要依據(jù)，甚證明藥品安全有效、質(zhì)量可控的重要依據(jù)，甚至是唯一的依據(jù)。至是唯一的依據(jù)。申報(bào)資料的基本要求申報(bào)資料的基本要求背景清晰，包括文獻(xiàn)背景清晰，包括文獻(xiàn)全面、系統(tǒng)地介紹研究的過程、結(jié)論全面、系統(tǒng)地介紹研究的過程、結(jié)論詳細(xì)提供研究數(shù)據(jù)詳細(xì)提供研究數(shù)據(jù)重點(diǎn)突出、詳略得當(dāng)重點(diǎn)突出、詳略得當(dāng)分析與總結(jié)分析與總結(jié)201、藥品研究原始記錄的定義2、藥品研究原始記錄的重要性3、藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的依據(jù)和

14、范圍4、藥品研究原始記錄中的常見問題211、藥品研究原始記錄的定義 藥品研究試驗(yàn)記錄是藥品研究機(jī)構(gòu)撰寫藥品申報(bào)資料的依據(jù)。真實(shí)、規(guī)范、完整的實(shí)驗(yàn)記錄是保證藥品研究結(jié)果真實(shí)、可靠的基礎(chǔ)。而藥品的原始檔案以文字、圖表、數(shù)據(jù)、攝影等方式記錄和見證了研究的真實(shí)過程和科技的發(fā)展。 真實(shí)性！科學(xué)性！可溯性！真實(shí)性！科學(xué)性！可溯性！2、藥品研究原始記錄的重要性 藥品是為解除人類疾病痛苦，提高生存質(zhì)量而進(jìn)行的研究，并可作為一種特殊的商品實(shí)現(xiàn)其經(jīng)濟(jì)價(jià)值。由于藥品的研發(fā)過程為一系統(tǒng)的工程，需多學(xué)科共同合作研究完成，藥品研究原始記錄是新藥研究的憑證、參考依據(jù)和科學(xué)研究最真實(shí)、最可靠的歷史過程記錄文件，是人類的寶貴財(cái)

15、富和重要資源。233、藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的依據(jù)和范圍依據(jù)：具體工作的原則是嚴(yán)格按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的關(guān)于印發(fā)藥品注關(guān)于印發(fā)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定的通知冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定的通知 （國(guó)食藥監(jiān)注2008255號(hào) ）藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定及其附件進(jìn)行范圍：藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查分為研制現(xiàn)場(chǎng)核查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查對(duì)藥品研制過程中的四個(gè)方面即：A、處方工藝研究及試制、B、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究、樣品檢驗(yàn)C、藥理毒理研究D、臨床試驗(yàn)進(jìn)行了核查。 244、藥品研究原始記錄中的常見問題-處方工藝（一）處方工藝研究及試制處方工藝研究及試制1.1.申報(bào)資料中出現(xiàn)的主要問題申報(bào)資料中出現(xiàn)的主要問題 ：購置發(fā)票問題：有的無

16、原料的購置發(fā)票；有的雖然提供了原料的購置發(fā)票，但是，發(fā)票上所出具的購置量與研制過程中所需要的量不符，即：購置量小于研制用量，而且還存在著購置時(shí)間晚于研制開始時(shí)間的情況；25藥品研究原始記錄中的常見問題-處方工藝有的研發(fā)使用原料是某企業(yè)贈(zèng)送的，雖然有贈(zèng)送協(xié)議，但是贈(zèng)送量卻小于研究用量，并且贈(zèng)送協(xié)議上所標(biāo)明的時(shí)間與研發(fā)開始時(shí)間不一致，往往是研發(fā)開始間早于原料贈(zèng)送時(shí)間，這顯然缺乏邏輯上的合理性；對(duì)于制劑單位與原料供應(yīng)廠家之間有長(zhǎng)期供貨合同的情況，有的供貨合同上既沒有日期也沒有公章，從而對(duì)其真實(shí)性產(chǎn)生懷疑。 26藥品研究原始記錄中的常見問題-處方工藝原料的檢驗(yàn)報(bào)告問題：原料的檢驗(yàn)報(bào)告常常沒有原料生產(chǎn)廠

17、家的紅色印章；另外，在進(jìn)行3批放大生產(chǎn)之前，生產(chǎn)單位應(yīng)對(duì)所購入的原料進(jìn)行自檢，但是，有時(shí)企業(yè)單位并沒有對(duì)其所購入的原料進(jìn)行自檢，特殊制劑應(yīng)按照內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)。27藥品研究原始記錄中的常見問題-處方工藝2.原始記錄中出現(xiàn)的問題：在批生產(chǎn)記錄中沒有中間體的檢驗(yàn)記錄；在確定處方時(shí)，沒有任何摸索的過程，基本上是照抄申報(bào)資料上的內(nèi)容，沒有在處方摸索階段對(duì)于所設(shè)計(jì)的處方進(jìn)行分析判斷以及結(jié)論的任何記錄，以至于申報(bào)資料上的信息量甚至比原始記錄還要多；另外，有的還存在著處方在質(zhì)量研究之后或同時(shí)確定的，這顯然對(duì)于藥品研發(fā)的過程來說，存在著邏輯上的矛盾，從而對(duì)其真實(shí)性產(chǎn)生懷疑。28藥品研究原始記錄中的常見問題

18、-處方工藝3、原始記錄小試、中試、工藝驗(yàn)證、大生產(chǎn)工藝驗(yàn)證：應(yīng)關(guān)注關(guān)鍵控制點(diǎn)、參數(shù)等技術(shù)參數(shù)的變化情況，由于生產(chǎn)設(shè)備參數(shù)發(fā)生變化后，需要對(duì)相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行修正；任何參數(shù)的變更應(yīng)有相應(yīng)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)給予支持，并在試驗(yàn)記錄處進(jìn)行記錄和說明。4、中試生產(chǎn)（大生產(chǎn)）批生產(chǎn)記錄中應(yīng)體現(xiàn)關(guān)鍵參數(shù)（控制點(diǎn)），不能僅按工藝規(guī)程進(jìn)行撰寫。充分體現(xiàn)生產(chǎn)中各關(guān)鍵參數(shù)（控制點(diǎn)）29藥品研究原始記錄中的常見問題-質(zhì)量、穩(wěn)定性（二）質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn) 原始記錄不全：在研究記錄中，往往存在著原始記錄不全或者過于簡(jiǎn)單的情況，究其原因，往往是由于照抄申報(bào)資料造成的，也就是說，原始記錄是后補(bǔ)的，并沒有

19、將研究過程中所發(fā)生的各種試驗(yàn)現(xiàn)象真實(shí)地、細(xì)致地記錄下來。 原料藥結(jié)構(gòu)確認(rèn)：應(yīng)有委托合同書、委托方相應(yīng)資質(zhì)、發(fā)票。30藥品研究原始記錄中的常見問題-質(zhì)量、穩(wěn)定性對(duì)照藥品：研究所用的上市對(duì)照藥品往往沒有來源證明或任何記錄；數(shù)據(jù)來源：試驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)算無過程，還有雖然有試驗(yàn)結(jié)果，但是沒有任何的計(jì)算過程； 試驗(yàn)儀器使用記錄：試驗(yàn)記錄中記錄使用 過某儀器，在儀器使用記錄中無相應(yīng)記錄； 穩(wěn)定性試驗(yàn)：無相應(yīng)時(shí)間的樣品送檢信息記錄。 試驗(yàn)人員分工應(yīng)該清楚，試驗(yàn)至少應(yīng)該有負(fù)責(zé)人的確認(rèn) 和簽字；有的試驗(yàn)無記錄人簽名或簽名與試驗(yàn)人筆跡不符31藥品研究原始記錄中的常見問題-質(zhì)量、穩(wěn)定性試驗(yàn)圖譜：質(zhì)量研究以及穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)

20、圖譜（液相、氣相、紫外）缺乏原始性，也就是我們所說的所謂“禿頭圖譜”，沒有任何可追溯性的關(guān)鍵信息（如：帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），其中缺少數(shù)據(jù)采集時(shí)間的情況表現(xiàn)最為嚴(yán)重。 薄層圖譜：應(yīng)有照片，杜絕試驗(yàn)人員手工描繪。32藥品研究原始記錄中的常見問題（共性）處方工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性原始記錄問題：申報(bào)資料的重抄或復(fù)制填寫；無試驗(yàn)方案描述；原始記錄中的試驗(yàn)日期和試驗(yàn)人員與申報(bào)資料不符；試驗(yàn)用藥的批號(hào)與原始記錄不一致，有的先于試制的日期或使用量與試制量不符；試驗(yàn)時(shí)間的前后排序矛盾； 33藥品研究原始記錄中的常見問題-藥理毒理（三）藥理毒理研究藥理毒理研究 該項(xiàng)試驗(yàn)基本上是委托進(jìn)行的。

21、有的創(chuàng)新該項(xiàng)試驗(yàn)基本上是委托進(jìn)行的。有的創(chuàng)新特殊劑型，如脂質(zhì)體等還涉及藥代動(dòng)力學(xué)、特殊劑型，如脂質(zhì)體等還涉及藥代動(dòng)力學(xué)、主要藥效學(xué)和毒理方面的試驗(yàn)。主要藥效學(xué)和毒理方面的試驗(yàn)。檔案管理：多數(shù)研發(fā)單位無檔案管理意識(shí)，檔案管理：多數(shù)研發(fā)單位無檔案管理意識(shí)，檔案管理混亂，如未整理歸檔或人員調(diào)離檔案管理混亂，如未整理歸檔或人員調(diào)離檔案查找不到的情況；文件無原始性或不檔案查找不到的情況；文件無原始性或不完整；委托試驗(yàn)的一方對(duì)于被委托方的原完整；委托試驗(yàn)的一方對(duì)于被委托方的原始記錄管理也無要求，現(xiàn)場(chǎng)調(diào)閱往往不能始記錄管理也無要求，現(xiàn)場(chǎng)調(diào)閱往往不能立即獲??；立即獲??；34藥品研究原始記錄中的常見問題-藥理毒

22、理儀器設(shè)備型號(hào)不描述或不清楚；無研究所使用的顯微鏡、切片機(jī)等型號(hào)描述，主要儀器設(shè)備的使用記錄不全；委托協(xié)議：有的無簽署各方的蓋章、或無簽署人的簽名和簽署日期；再委托第三方試驗(yàn)單位無協(xié)議或合同書（同原料藥結(jié)構(gòu)確認(rèn)）35藥品研究原始記錄中的常見問題-藥理毒理試驗(yàn)管理：多數(shù)試驗(yàn)基本無監(jiān)督管理環(huán)節(jié)；缺乏研究人員的資質(zhì)描述或證明；盡管是在未實(shí)施GLP的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，但是試驗(yàn)人員分工應(yīng)該清楚，試驗(yàn)至少應(yīng)該有負(fù)責(zé)人的確認(rèn)和簽字；有的試驗(yàn)無記錄人簽名或簽名與試驗(yàn)人筆跡不符36藥品研究原始記錄中的常見問題-藥理毒理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：無實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的購置證明；有的單位是自行繁殖動(dòng)物，對(duì)于該情況也應(yīng)該提供動(dòng)物領(lǐng)取的內(nèi)部憑證；所購

23、買動(dòng)物數(shù)量與實(shí)際使用數(shù)量不符，或購買時(shí)間與試驗(yàn)時(shí)間不符；37藥品研究原始記錄中的常見問題-藥理毒理具體試驗(yàn)過程記錄不詳細(xì)，一般觀察不描述，但是有的申報(bào)資料信息量比原始記錄的還多；藥物多個(gè)規(guī)格的試驗(yàn)在原始記錄為分別的試驗(yàn)，而申報(bào)資料則為一次性試驗(yàn)；大部分病理組織學(xué)檢查無具體操作過程和讀片的原始記錄，僅有打印報(bào)告，有的單位的報(bào)告無具體時(shí)間和人員的簽名。38藥品研究原始記錄中的常見問題-藥理毒理絕大多數(shù)的原始資料中無病理組織照片或不全，而在申報(bào)資料中有，并且無照片的底片或數(shù)碼照片的保存圖象資料，更無切片和組織蠟塊等。有的病理照片與申報(bào)的照片完全不同39藥品研究原始記錄中的常見問題-臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)（

24、1）、期臨床試驗(yàn)及人體生物等效性試驗(yàn)歸檔存檔文件的核查 （2）原始資料核查：知情同意書、CRF表格（原始病例）、原始化驗(yàn)單據(jù)及藥品的發(fā)放（存放條件）等相關(guān)原始材料以及對(duì)原始化驗(yàn)單據(jù)的溯源等。 主要針對(duì)真實(shí)性的核查！40建議與希望申報(bào)資料與原始記錄不符處較多：建議在根據(jù)原始記錄進(jìn)行起草申報(bào)資料時(shí)，應(yīng)同時(shí)將原始記錄中的錯(cuò)誤應(yīng)予以糾正并蓋章注明，并應(yīng)認(rèn)真對(duì)申報(bào)資料與原始記錄的吻合性進(jìn)行認(rèn)真核對(duì)，避免發(fā)生低級(jí)錯(cuò)誤，給藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作帶來不必要的麻煩。41三、藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作程序與核查要點(diǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查常見問題分析42（一）藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作程序SFDASFDA核查工作職責(zé)核查工作職

25、責(zé)負(fù)責(zé)全國(guó)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理。理。負(fù)責(zé)組織新藥、生物制品批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；檢查；負(fù)責(zé)組織進(jìn)口藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查；負(fù)責(zé)組織對(duì)藥品審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查；負(fù)責(zé)組織涉及藥品注冊(cè)重大案件的有因核查。 43藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作程序省局核查工作職責(zé)研制現(xiàn)場(chǎng)核查研制現(xiàn)場(chǎng)核查： 負(fù)責(zé)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)相關(guān)的研制現(xiàn)場(chǎng)核查；生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查負(fù)責(zé)所受理已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑注冊(cè)申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；負(fù)責(zé)所受理仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；負(fù)責(zé)所受理藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝等補(bǔ)充申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；協(xié)助SFDA、其他省局的核查

26、44藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查工作程序研究與申報(bào)跨省的核查受理該申請(qǐng)的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)研制現(xiàn)場(chǎng)核查工作；研制現(xiàn)場(chǎng)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)予以協(xié)助45（二）藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)核查范圍臨床前研究：藥學(xué)、藥理毒理臨床試驗(yàn)：方案執(zhí)行、GCP、真實(shí)性、一致性等報(bào)產(chǎn)研制：樣品試制、后續(xù)穩(wěn)定性考察；補(bǔ)充研究，等等46藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)補(bǔ)充申請(qǐng)的研制現(xiàn)場(chǎng)核查凡需研究工作支持的補(bǔ)充申請(qǐng)，均需對(duì)研制情況及實(shí)驗(yàn)記錄進(jìn)行核查；變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)制劑的原料藥產(chǎn)地屬省局備案的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，因需進(jìn)行質(zhì)量和穩(wěn)定性對(duì)比考察，也需核查。47（三）生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查CDE技術(shù)審評(píng)通過后檢查：新藥、生

27、物制品注冊(cè)申請(qǐng)（國(guó)家局）技術(shù)轉(zhuǎn)讓及工藝有變更的補(bǔ)充申請(qǐng)（省局）CDE技術(shù)審評(píng)之前省局檢查：仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)部分新藥的注冊(cè)申請(qǐng)1.工藝未變更補(bǔ)充申請(qǐng)48補(bǔ)充申請(qǐng)相關(guān)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查對(duì)藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn)工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等的補(bǔ)充申請(qǐng)，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)根據(jù)其藥品注冊(cè)批件附件或者核定的生產(chǎn)工藝，組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，藥品檢驗(yàn)所應(yīng)當(dāng)對(duì)抽取的3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。(注冊(cè)辦法第117條)49（四）組織實(shí)施核查程序：首次會(huì)議： 向被核查單位宣布核查內(nèi)容、要求和紀(jì)律等。實(shí)施核查:按藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則，記錄發(fā)現(xiàn)的問題,必要時(shí)取證；抽樣:生物制品申報(bào)臨床核查時(shí)抽樣3批。 化藥中藥申報(bào)生產(chǎn)核查時(shí)抽樣3