策略性換藥首選

1、策略性換藥馬斯平替換三代頭孢菌素突破耐藥困境的最佳選擇1.Sanders WE, et al. Rev Infect Dis. 1998; 10:830-8382.汪復(fù)等 中華傳染病雜志 2000;18(3):207-210%細(xì)菌對(duì)三代頭孢菌素的耐藥問題日益嚴(yán)重(中國 上海地區(qū) 19931998)v產(chǎn)Bush I型-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性桿菌耐藥發(fā)生率高達(dá)14-56%1v1993-1998年克雷伯菌屬對(duì)三代頭孢菌素的耐藥性明顯上升201020304050頭孢噻肟頭孢曲松頭孢哌酮頭孢他啶199319961998陰溝腸桿菌對(duì)三代頭孢菌素的耐藥情況AUSAUSJAPJAPTAITAICHICHIHKHK

2、PHIPHISINSINSASA0 01010202030304040505060607070Sentry study, 1999%頭孢曲松 MIC 8mg/L1940-1960年青霉素時(shí)代1953年耐藥率達(dá)80%1960-1978年廣譜青霉素和1,2代1970s出現(xiàn)攜帶多種耐藥基因的菌株頭孢菌素時(shí)代產(chǎn)頭孢菌素酶的不動(dòng)桿菌廣泛流行 1978-1995年廣譜-內(nèi)酰胺類時(shí)代細(xì)菌產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs和第3，4代頭孢菌素Bush I型-內(nèi)酰胺酶，細(xì)菌對(duì)三代單環(huán)內(nèi)酰胺類頭孢菌素和單環(huán)內(nèi)酰胺類耐藥 -內(nèi)酰胺酶抑制劑碳青霉素類 1995-2000年？ ？全球范圍內(nèi)產(chǎn)誘導(dǎo)酶的腸桿菌對(duì)頭孢他啶和頭孢噻

3、肟的耐藥率高達(dá)20-70%控制細(xì)菌耐藥不能單純依靠研制和開發(fā)新型抗生素策略性換藥成為抗生素干預(yù)治療的主要措施Medeiros AA, et al. Clin Infect Dis. 1997;24(Suppl):S19-45Sentry Study 2000 -內(nèi)酰胺類抗生素及其耐藥菌發(fā)展史汪復(fù)等 中華傳染病雜志 2000;18(3):149-150預(yù)防和控制產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶耐藥菌的原則 1. 建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)，采取有效控制措施2. 謹(jǐn)慎合理的使用抗生素，- 嚴(yán)格控制三代頭孢菌素的使用- 采用對(duì)產(chǎn)酶菌株誘導(dǎo)作用小的品種3. 加強(qiáng)消毒隔離，減少交叉感染策略性換藥v方案： 停用耐藥抗生素，換用耐藥

4、菌敏感藥物v目的： 降低耐藥發(fā)生率，提高臨床治愈率v核心： 控制和預(yù)防耐藥策略性換藥可顯著降低細(xì)菌的耐藥性 報(bào)告者 耐 藥 干 預(yù) 結(jié) 果Mebis, J頭孢他啶耐藥的可誘導(dǎo)馬斯平阿米卡3年間腸桿菌屬和枸等(1998）的腸桿菌傳播星替代頭孢他啶緣酸桿菌耐藥率減少+萬古霉素80100Struelen, MJ頭孢他啶和環(huán)丙沙星馬斯平替代頭孢 1年間腸桿菌耐藥減等(1998）耐藥產(chǎn)氣腸桿菌傳播他啶和環(huán)丙沙星少75，產(chǎn)氣腸桿菌耐藥減少10倍Kollef, MH耐藥GNB引起醫(yī)院感染環(huán)丙沙星替代 6月間GNBVAP抗等(1997）傳播(敗血癥，肺炎) 頭孢他啶生素耐藥率降低78Rice, LB 頭孢他啶

5、耐藥的肺炎克哌拉西林-三唑巴9個(gè)月后肺炎克雷伯菌等 (1996)雷伯菌感染爆發(fā)流行坦替代頭孢他啶感染耐藥率降低75%Struelens MJ, et al. Clin Microbiol Infect 1995;5:S19-S24原經(jīng)驗(yàn)治療方案頭孢他啶 + 萬古霉素新的經(jīng)驗(yàn)治療方案馬斯平 + 阿米卡星馬斯平+阿米卡星替代頭孢他啶+萬古霉素成為標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)驗(yàn)治療方案馬斯平策略性換藥替代三代頭孢菌素后腸桿菌科細(xì)菌恢復(fù)對(duì)其他抗生素的敏感性(比利時(shí)Antwerp醫(yī)院 1995-1997)Mebis J, et al. Leukemia.1998;12:1627-1629引入馬斯平前后可誘導(dǎo)的腸桿菌科細(xì)菌耐

6、藥性的比較之前之后馬斯平頭孢他啶阿米卡星環(huán)丙沙星耐藥率%馬斯平馬斯平13.9%頭孢他啶頭孢他啶75.0%阿米卡星阿米卡星36.1%環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星52.8%24.3%18.9%35.1%0%01020304050601994 (n=90)1995 (n=105)1996 (n=145)頭孢他啶馬斯平阿米卡星亞胺培南/ 美多培 南環(huán)丙沙星耐藥率%2年內(nèi)腸桿菌科細(xì)菌對(duì)頭孢他啶和環(huán)丙沙星的耐藥率增加50%腸桿菌科細(xì)菌耐藥率升高的演變過程(比利時(shí)Antwerp醫(yī)院1994-1996)Data on file.頭孢他啶耐藥產(chǎn)氣桿菌流行情況(比利時(shí)Antwerp醫(yī)院 1994-1997)之一0246810

7、1214Jan-94Mar-94may-94Jul-94Sep-94Nov-94Jan-95Mar-95may-95Jul-95Sep-95Nov-95Jan-96Mar-96may-96Jul-96Sep-96Nov-96Jan-97分離耐藥株 策略性換藥 為了解決產(chǎn)氣桿菌的耐藥問題，1997年1月策略性換藥馬斯平替代三代頭孢菌素成為經(jīng)驗(yàn)治療首選藥物發(fā)生率時(shí)間策略性換藥原則(比利時(shí)Antwerp醫(yī)院 1997年1月)之二v嚴(yán)格限制頭孢他啶的用量v維持阿米卡星和環(huán)丙沙星的用量v維持碳青酶烯類抗生素的用量v應(yīng)用馬斯平策略性替換三代頭孢菌素馬斯平策略性換藥替代三代頭孢菌素后產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌敏感性增

8、加 (比利時(shí)Antwerp醫(yī)院 1994-1999)之三0102030405060199419951996199719981999馬斯平敏感性降低率DDD/ 100 beddays CEF+ AMI + IMP+ MER0102030405060199419951996199719981999頭孢他啶敏感性降低率DDD/ 100 beddays AZT + CFT + CIP分離耐藥株換用馬斯平2年以后誘導(dǎo)產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌對(duì)頭孢他啶的敏感性逐漸恢復(fù)換用馬斯平2年以后誘導(dǎo)產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌對(duì)馬斯平仍然高度敏感策略性換藥分離耐藥株策略性換藥耐藥率耐藥率引入馬斯平前后細(xì)菌對(duì)三代頭孢菌素敏感性的變化腸桿

9、菌科細(xì)菌(n=264)腸桿菌屬(n=11)枸櫞酸菌屬(n=12) 1995年之前：使用頭孢他啶或頭孢噻肟的原治療方案 1995年1月之后：使用馬斯平的新治療方案Geffroy CE, et al. 3rd International Symposium on Febrile Neutropenia Brussels.December 10-13,1997,Abstract # 30馬斯平策略性換藥替代三代頭孢菌素后腸桿菌科細(xì)菌恢復(fù)對(duì)三代頭孢菌素的敏感性(法國Centre Herri 醫(yī)院 1995-1996)01020304050607080901001995199619951996頭孢他啶頭

10、孢噻肟90%79%94%87%敏感率%P0.017P0.03501020304050607080901001995199619951996頭孢他啶頭孢噻肟90%10%90%10%敏感率%P0.0003P0.000301020304050607080901001995199619951996頭孢他啶頭孢噻肟86%50%75%56%敏感率%P1.0P0.620策略性換藥需回答的問題：對(duì)耐藥菌株保持高度抗菌活性是否足以成為替換治療的首選藥物？亞胺培南殺滅頭孢菌素耐藥菌株的同時(shí)升高耐藥率 紐約中心醫(yī)院策略性換藥研究目的： 探討限制使用所有三代頭孢菌素能否解決耐藥問題設(shè)計(jì)： 為期2年，前后對(duì)照試驗(yàn)，入選

11、所有住院成年患者方法： 停用所有三代頭孢菌素，換用亞胺培南除兒科感染、單劑外科預(yù)防用藥、急性細(xì)菌性腦膜炎、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和院外球菌感染結(jié)果： 1995年(對(duì)照期)與1996年(干預(yù)期)相比三代頭孢菌素用量減少80.1%頭孢菌素耐藥克雷伯菌感染發(fā)生率降低44.0%亞胺培南耐藥綠膿桿菌感染發(fā)生率升高68.7%結(jié)論： 亞胺培南以升高亞胺培南耐藥綠膿桿菌感染發(fā)生率為代價(jià)，降低了頭孢菌素耐藥克雷伯菌感染。Rahal JJ, et al. JAMA. 1998;280:1233-1237突破耐藥困境，控制和預(yù)防缺一不可Burke JP, et al. Curr Opin Infect Dis. 199

12、7;10:289-291控制：提高臨床治愈率換用對(duì)耐藥菌株高度敏感的藥物預(yù)防：降低耐藥發(fā)生率 首選不易誘導(dǎo)耐藥的藥物 ！注意：避免選擇誘導(dǎo)耐藥作用強(qiáng)的高效殺菌藥物，否則短期內(nèi)可以提高臨床治愈率，但可能導(dǎo)致更加難以控制的耐藥菌株的產(chǎn)生和流行，形成惡性循環(huán)。策略性換藥藥物選擇的原則策略性換藥治療小結(jié)全球范圍內(nèi)v三代頭孢菌素耐藥成為感染無法控制的主要原因v策略性換藥是解決耐藥問題的重要措施v大量臨床試驗(yàn)證實(shí)：策略性換用馬斯平可明顯提高臨床治愈率，降低三代頭孢菌素耐藥性，恢復(fù)細(xì)菌敏感性，而馬斯平本身的耐藥性無明顯增加產(chǎn)生 -內(nèi)酰胺酶是革蘭陰性菌最重要的耐藥機(jī)制陳文彬 中華內(nèi)科雜志 1998;39(9)

13、:細(xì)菌對(duì)三代頭孢菌素耐藥的三大機(jī)制v產(chǎn)生 -內(nèi)酰胺酶以水解抗生素80%v細(xì)胞外膜的通透性改變，阻止抗生素進(jìn)入12%v改變抗生素結(jié)合靶位-PBPs，無法發(fā)揮殺菌效能8%1.Sanders CC. Clin Infect Dis 1993;17:369-3792.Jones R. Am J Med 1996;100(Suppl. 6A): 3S-12S馬斯平三大優(yōu)勢對(duì)抗了細(xì)菌耐藥的挑戰(zhàn)v針對(duì)-內(nèi)酰胺酶 高穩(wěn)定，尤為AmpC酶及部份ESBLs 低誘導(dǎo)v快速穿過細(xì)菌外膜微孔蛋白通道v與多種關(guān)鍵青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的親和力極高Sanders WE, et al. Rev Infect Dis. 1

14、998; 10:830-838三代頭孢菌素廣泛耐藥的主要原因 低穩(wěn)定，高誘導(dǎo)v三代頭孢菌素對(duì)于-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性低，誘導(dǎo)作用強(qiáng)低穩(wěn)定對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差, 容易被水解失去抗菌活性高誘導(dǎo)可誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，對(duì)抗生素敏感性下降 v56%可誘導(dǎo)產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌在三代頭孢菌素治療后或治療期間產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致75%治療失敗或再次感染馬斯平對(duì)抗Bush I-型酶(如AmpC酶)的活性極強(qiáng)馬斯平對(duì)抗ESBLs的作用超過三代頭孢菌素戴自英 中華傳染病雜志 1999 ;17(2): 77-79馬斯平可以耐受各種-內(nèi)酰胺酶的作用普通-內(nèi)酰胺酶Bush I 型ESBLs馬斯平敏感 敏感多數(shù)敏感頭霉素類部分敏感

15、耐藥敏感三代頭孢菌素多數(shù)敏感 耐藥 多數(shù)耐藥三代頭孢+酶抑制劑敏感耐藥多數(shù)敏感碳青霉烯類敏感敏感敏感 1. Neu HC, et al. J Antimicrob Chemother. 1986;17:441-4522. Fung-Tomc J et al. Antimicrob Agents Chemother. 1988;32:1443-1445馬斯平對(duì)抗-內(nèi)酰胺酶作用的主要原因 高穩(wěn)定，低誘導(dǎo)v高穩(wěn)定與三代頭孢菌素相比， 馬斯平抗菌活性和臨床治愈率 對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高 ，尤其是AmpC酶 對(duì)多重耐藥菌敏感性高 v低誘導(dǎo) 與碳青酶烯類及三代菌素相比，馬斯平引起總體耐藥發(fā)生率 誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生

16、-內(nèi)酰胺酶的活性低 需多次突變才能產(chǎn)生耐藥性 改善細(xì)菌的敏感性，降低總體耐藥發(fā)生率1. J Antimicrob Chemother. 1992;29:(Suppl A):1-62. Antimicrob Agents Chemother. 1990; 34:337-3423. Rev Infect Dis. 1998;10:746-751高穩(wěn)定馬斯平對(duì)-內(nèi)酰胺酶親和力極低vKm值是反映-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性的動(dòng)力學(xué)參數(shù)vKm值越高，親和力越低，穩(wěn)定性越高v馬斯平對(duì)Bush I型-內(nèi)酰胺酶的Km值(穩(wěn)定性)比 頭孢拉啶高20倍 頭孢噻肟高1000倍 頭孢三嗪高2000倍產(chǎn)Bush I型酶的革蘭陰性桿

17、菌對(duì)三代頭孢菌素耐藥，但馬斯平的敏感率高達(dá)99%微生物與感染性疾病診斷 1998年第30卷高穩(wěn)定馬斯平對(duì)多重耐藥菌株高度敏感，與三代頭孢菌素極少交叉耐藥 抗生素MIC90敏感率 (測試菌株數(shù))(mcg/ml)()腸桿菌屬馬斯平(1979)299.1頭孢他啶(1977)25666.6頭孢噻肟(788)25664.2枸櫞酸桿菌屬馬斯平(967)1.599.7頭孢他啶(967)25674.4頭孢噻肟(406)25673.6沙雷氏菌屬馬斯平(970)0.7599.5頭孢他啶(968)295.6頭孢噻肟(399)293.7吲哚陽性變形桿菌屬馬斯平(774)0.1999.9頭孢他啶(774)491.6頭孢

18、噻肟(322)395.7病原菌馬斯平、頭孢他啶和亞胺培南對(duì)-內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)活性比較v亞胺培南的誘導(dǎo)作用比馬斯平高100倍，導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的可能性極高v馬斯平的誘導(dǎo)作用低于三代頭孢菌素，細(xì)菌對(duì)三代頭孢菌素僅出現(xiàn)一次突變即產(chǎn)生耐藥性，細(xì)菌對(duì)馬斯平需出現(xiàn)多次突變才會(huì)產(chǎn)生耐藥性，馬斯平耐藥發(fā)生率明顯低于三代頭孢菌素1. Neu HC, et al. J Antimicrob Chemother. 1986;17:441-4522. Gradelski, et al. 3nd International Symposium on Febrile Neutropenia, Brussels, Decemb

19、er 10-13,1997, Abstract #30低誘導(dǎo)馬斯平對(duì)-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)活性極低細(xì)菌(菌株數(shù))馬斯平頭孢他啶伊米配能弗氏枸櫞酸桿菌(13)1.11.8123陰溝桿菌(12)0.811.440綠膿桿菌(11)1.00.840*誘導(dǎo)/非誘導(dǎo)株-內(nèi)酰胺酶活性比率。數(shù)值大表示誘導(dǎo)的酶數(shù)量多?？股貪舛鹊陀贛IC時(shí)的誘導(dǎo)耐藥誘導(dǎo)作用 排 序最 高碳青霉烯類和頭霉素類氨芐西林羧芐西林酰脲類青霉素老頭孢類(1,2,3代)克拉維酸新頭孢類(4代)磺胺類最 低單酰胺類各種抗生素對(duì)抗-內(nèi)酰胺酶作用的比較三代頭孢菌素馬斯平亞胺培南穩(wěn)定性低高高誘導(dǎo)性低極低極強(qiáng)抗菌活性低高高誘導(dǎo)耐藥低低高馬斯平針對(duì)-內(nèi)酰胺

20、酶具有高穩(wěn)定、低誘導(dǎo)的特點(diǎn)對(duì)陰溝腸桿菌v穿越細(xì)菌外膜的速度馬斯平是頭孢噻肟和頭孢三嗪的5-7倍v穿透微孔蛋白速度馬斯平比頭孢他啶快15倍v漿周濃度馬斯平為250nmol/L頭孢三嗪為17nmol/L，頭孢噻肟為13nmol/L1. Hancock REW, et al. J Antimicrob Chemother. 1992;29:(Suppl A):1-62. Nikaido H, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1990;34: 337-342馬斯平快速通過細(xì)菌外膜微孔蛋白通道更高的漿周濃度，增強(qiáng)抗菌活性1.Pucci MJ, et al. Ant

21、imicrob Agents Chemother. 1991;35:2312-23172.Then RL, et al. Chemiorerapia. 1985;4:83-89馬斯平與多種關(guān)鍵青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的親和力極高馬斯平v對(duì)大腸桿菌PBP2的親和力顯著高于頭孢他啶v對(duì)綠膿桿菌PBP3、PBP1A和1B及PBP4與頭孢他啶相似v對(duì)陰溝腸桿菌的PBP2和PBP3有很高的親和力馬斯平的臨床優(yōu)勢 優(yōu) 勢評(píng) 估 v持續(xù)高產(chǎn)AmpC,腸桿菌科 很好(質(zhì)粒/染色體)v部分ESBLs, 特別CTX-M 有希望,待研究v綠膿桿菌 不錯(cuò)v葡萄球菌,非MRS 極好v呼吸道常見菌(H.inf, S.p

22、ne, M.cat) 極好 可作為院內(nèi)中重度感染治療的一線用藥馬斯平馬斯平-粒減伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗(yàn)治療的首選粒減伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗(yàn)治療的首選 2002. 3,15 美國感染疾病協(xié)會(huì)美國感染疾病協(xié)會(huì) （IDSA）頒布的）頒布的 -2002 Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer 中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南正式推薦正式推薦 馬斯平成為粒減伴發(fā)熱患者單藥或聯(lián)合用藥初始經(jīng)驗(yàn)治療的馬斯平成為粒減伴發(fā)熱患者單藥或聯(lián)合用藥初始經(jīng)驗(yàn)治療的首

23、選首選 指南中共推薦三種治療方案指南中共推薦三種治療方案, 所有方案中均推薦馬斯平作為初始所有方案中均推薦馬斯平作為初始治療首選治療首選 -單藥治療單藥治療 -需聯(lián)合氨基糖苷類需聯(lián)合氨基糖苷類 -需聯(lián)合萬古霉素需聯(lián)合萬古霉素 氨基糖苷類氨基糖苷類馬斯平馬斯平-粒減伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗(yàn)治療的首選粒減伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗(yàn)治療的首選v 中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的初始經(jīng)驗(yàn)性治療流程圖中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的初始經(jīng)驗(yàn)性治療流程圖馬斯平馬斯平-粒減伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗(yàn)治療的首選粒減伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗(yàn)治療的首選2002 2002 中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南3-5天后

24、再評(píng)價(jià)天后再評(píng)價(jià)馬斯平馬斯平-粒減伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗(yàn)治療的首選粒減伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗(yàn)治療的首選2002 2002 中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南 v馬斯平與已列入指南中的其他藥物相比馬斯平與已列入指南中的其他藥物相比 優(yōu)勢優(yōu)勢 具有比頭孢他啶更強(qiáng)的抗草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌的活性具有比頭孢他啶更強(qiáng)的抗草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌的活性 具有極好的抗陽性菌的活性具有極好的抗陽性菌的活性 對(duì)產(chǎn)對(duì)產(chǎn)ESBLESBL和和AmpCAmpC酶的耐藥菌株均有效酶的耐藥菌株均有效 需要聯(lián)合萬古霉素的幾率少于頭孢他啶需要聯(lián)合萬古霉素的幾率少于頭孢他啶 不像氨基糖苷類及碳青霉

25、烯易引起腎毒性，耳毒性及低鉀血癥不像氨基糖苷類及碳青霉烯易引起腎毒性，耳毒性及低鉀血癥 v指南中所有治療方案中均不推薦酶抑制劑指南中所有治療方案中均不推薦酶抑制劑評(píng)價(jià)評(píng)價(jià) - - 盡管酶抑制復(fù)合制劑也有臨床研究顯示具有良好療效盡管酶抑制復(fù)合制劑也有臨床研究顯示具有良好療效, ,但與列入但與列入 指南中的推薦藥物相比指南中的推薦藥物相比，證據(jù)仍不足夠證據(jù)仍不足夠, ,故不推薦作為初始治療故不推薦作為初始治療 所選擇的藥物所選擇的藥物 v20022002，4 4月中旬將頒布月中旬將頒布 2002-2003 Nelsons 2002-2003 Nelsons 兒科抗感兒科抗感染治療手冊(cè)染治療手冊(cè), , 其中推薦馬斯平作為各種兒科抗感染治其中推薦馬斯平作為各種兒科抗感染治療的一線用藥療的一線用藥. . 指南中對(duì)馬斯平的評(píng)價(jià)指南中對(duì)馬斯平的評(píng)價(jià) 具有與頭孢他啶相當(dāng)?shù)目咕G膿桿菌的活性具有與頭孢他啶相當(dāng)?shù)目咕G膿桿菌的活性( (單藥治療單藥治療) ) 具有與二代頭孢相當(dāng)?shù)目咕哂信c二代頭孢相當(dāng)?shù)目笹 G陽性菌的活性陽性菌的活性 具有比任何其他頭孢菌素更廣的抗菌譜具有比任何其他頭孢菌素更廣的抗菌譜 對(duì)多重耐藥的對(duì)多重耐藥的 - -內(nèi)酰胺酶高穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶高穩(wěn)定 對(duì)對(duì)耐頭孢噻肟、頭孢曲松的耐頭孢噻肟、頭孢曲松的 G G 陰性