丙硫氧嘧啶致粒細胞缺乏患者的藥學監(jiān)護

1、丙硫氧嘧啶致粒細胞缺乏患者的藥學監(jiān)護 摘要 1 例 78 a 女性患者，20 年前因甲狀腺功能亢進給予甲巰咪唑片及左甲狀腺素片治療。2006 年復查甲狀腺功能正常，逐漸減少甲巰咪唑片用量至停用。2008 年 11 月，該患者的甲狀腺功能亢進復發(fā)，并出現(xiàn)急性房顫，再次口服甲巰咪唑片治療, 并加用- 受體阻滯劑控制心率。因效果不明顯，換用丙硫氧嘧啶片。治療過程中患者出現(xiàn)白細胞減少，遂給予升高白細胞的藥物。2008 年 12 月 30 日，實驗室檢查示：WBC 1.51109L-1，NEUT0.07109L-1。2009 年 1 月 1 日，患者因“粒細胞缺乏伴發(fā)熱”再次入院后給予抗感染和升白細胞治

2、療等。結(jié)合患者的感染程度及血常規(guī)檢查結(jié)果，臨床藥師建議給予美羅培南，并對重組人粒細胞集落刺激因子的劑量給予建議。4周后患者的血常規(guī)結(jié)果恢復正常，病情穩(wěn)定出院。 關(guān)鍵詞 藥學監(jiān)護；臨床藥師；粒細胞缺乏；丙硫氧嘧啶；感染 中圖分類號 R969.3；R973+.4 文獻標識碼 A 文章編號 1672 8157(2010)05 0302 04粒細胞缺乏癥系外周血粒細胞絕對值減少至 0.5109L-1 以下時所引發(fā)的臨床癥狀。此時，因血中粒細胞極度減少甚至完全缺如，極易出現(xiàn)嚴重感染，病情危重，死亡率高，需積極搶救。甲巰咪唑（methimazole,MMI）及丙硫氧嘧啶（propylthiouracil,

3、 PTU）均能引起粒細胞減少1-3。既往長期服用 MMI患者，因甲狀腺功能亢進復發(fā)者換用 PTU 后出現(xiàn)粒細胞缺乏的病例并不多見。作者擬通過對 1 例 PTU 致粒細胞缺乏患者實施的藥學監(jiān)護進行總結(jié)，探討臨床藥師對高齡患者出現(xiàn)粒細胞缺乏時的藥學監(jiān)護要點。1 病例概況患者，女性，78 a，身高 154 cm，體重 52 kg，1990 年前無誘因出現(xiàn)乏力且進行性加重，被診斷為甲狀腺功能亢進，給予 MMI 和左旋甲狀腺素片治療后，癥狀緩解。2006 年復查甲狀腺功能正常，逐漸減少 MMI 用量，最后停用；僅維持應用左旋甲狀腺素片。2008 年 11 月 15 日復查甲狀腺功能，發(fā)現(xiàn)血清游離三碘甲腺

4、原氨酸（FT3）4.72 pgmL-1（參考范圍 2.34.2 pgmL-1），甲狀腺素（FT4）2.01 ngdl-1（參考范圍 0.89 1.76ngdl-1），血清促甲狀腺激素（TSH）0.04IUmL-1（參考范圍 0.35 5.5 IUmL-1），甲狀腺球蛋白抗體 500 UmL-1（參考范圍 0 60UmL-1），甲狀腺過氧化物酶抗體 1300 UmL-1（參考范圍 0 60UmL-1），未予及時治療。2008 年 11 月 21 日出現(xiàn)心悸、惡心、嘔吐，心電圖提示為急性房顫。2008 年 11 月 26 日入院后每天給予 MMI 2.5 mg，逐漸增加至15mg，同時給予- 受體

5、阻滯劑普萘洛爾片 20 mg，每日 1 次，患者癥狀無明顯改善。2008 年 12 月 6 日，改用 PTU 150 mg，每日 3 次。同時停用普萘洛爾，換用富馬酸比索洛爾片 5 mg，每日 2 次，控制心率。12 月 18 日出院時，WBC 3.04109L-1，RBC 2.89109L-1，中性粒細胞計數(shù)（NEUT）1.38109L-1。予利可君升高白細胞治療，并接受出院用藥指導?；颊叱鲈汉笠?guī)律用藥十余天無明顯不適，每周監(jiān)測血常規(guī)。2008 年 12 月 30 日患者復查甲狀腺功能正常，但 WBC 1.51109L-1，NEUT0.07109L-1。遵醫(yī)囑將PTU 減至每天 300 mg

6、，繼續(xù)服用利可君。2009 年 1 月 1 日患者因粒細胞缺乏伴發(fā)燒，并有咳嗽、咳痰，最高體溫上升至 39.6 ，再次入院治療，聽診雙下肺可及濕啰音。入院診斷為彌漫性毒性甲狀腺腫、甲亢性心臟病、粒細胞缺乏癥、發(fā)熱原因待查、呼吸道感染可能性大。2 主要治療過程和藥學監(jiān)護入院后停用 PTU，給予升白細胞、抗感染和對癥治療：（1）給予利可君、升白胺及重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）升白細胞治療；（2）先后使用阿莫西林克拉維酸鉀、美羅培南、甲硝唑磷酸二鈉、頭孢克洛緩釋片、氟康唑等抗感染治療；（3）同時給予補液、祛痰等對癥治療?；颊唧w溫升至 39.6 ，物理降溫體溫不退，吲哚美辛栓 33 mg塞肛

7、后，體溫降至 36.5 。2009 年 1 月 8 日 14 日，患者體溫波動在37.5 39.6 。1 月 12 日心率波動在 112 136 次min-1。給予富馬酸比索洛爾片早 5 mg，晚 2.5 mg 口服。1 月 13 日患者體溫正常，心率控制在 60 70 次min-1。1 月 15 日患者病情平穩(wěn)，未發(fā)熱。1 月 16 日血常規(guī)：WBC8.92109L-1，NEUT 5.89109L-1，HGb 110.0 gL-1，粒細胞恢復至正常水平，故停用 G-CSF。心電監(jiān)護儀顯示患者出現(xiàn)房顫心律，心率波動在 112 136 次min-1。先后臨時給予氨酰心安片 12.5 mg 及富馬

8、酸比索洛爾片 2.5mg，心率稍有下降，為 90 105 次min-1。1 月 17 日，將富馬酸比索洛爾片調(diào)整為早 5 mg，晚 2.5 mg 口服，心率逐漸降至 60 70 次min-1。1 月 19日，患者體溫已正常 5 d，白細胞恢復正常水平，臨床藥師建議停用美羅培南及氟康唑，改用阿莫西林克拉維酸鉀。因不宜再口服抗甲亢藥物治療甲狀腺功能亢進，故請核醫(yī)學科會診擬行放射碘治療。17 22 日出現(xiàn)數(shù)次房顫，心率在 110 144 次min-1，逐漸增加富馬酸比索洛爾片用量至 7.5 mg，每日 2次，將心率控制至 60 70 次min-1。1 月 24 日，患者體溫正常，竇性心律，心率 55

9、 65 次min-1，血常規(guī) WBC 4.1109L-1，NEUT2.3109L-1，出院準備行放射碘治療。囑其定期監(jiān)測血常規(guī)及甲狀腺功能。治療期間轉(zhuǎn)氨酶及腎功能均在正常水平?；颊?WBC 和 NEUT 情況及所用藥品如表 1 所示。2.1 臨床藥學監(jiān)護點1：對粒細胞缺乏患者的治療建議中性粒細胞缺乏患者是感染的高危人群，主要的感染部位為呼吸道、消化道及黏膜軟組織，常見的病原菌為革蘭陽性菌、革蘭陰性桿菌及霉菌，經(jīng)驗性選擇抗生素應遵循“廣譜、高效、足量”的原則4。該患者在用藥前先后做了咽拭子、血液、尿液等細菌培養(yǎng)，最高體溫39.6 ，并伴有咳嗽、咳痰，陣發(fā)性房顫，病情危重，使用注射用阿莫西林克拉維

10、酸鉀 3 d 體溫無明顯降低。經(jīng)會診，建議：（1）進行 X 光胸部檢查、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)明確病灶及病原菌；（2）加強抗感染治療，首選碳青酶烯類抗生素，將注射用阿莫西林克拉維酸鉀換為美羅培南靜脈滴注。在細菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗回報前，先經(jīng)驗性使用抗感染藥物，特別兼顧針對 G+ 球菌和 G- 桿菌的感染。待明確病原和藥物敏感情況后，再有針對性地選擇敏感抗感染藥物；（3）考慮粒細胞缺乏患者長期使用廣譜抗菌藥物，有合并真菌感染的風險，在用藥第六天加用氟康唑預防真菌感染；（4）抗感染藥物用藥時間不宜過短，待體溫正常，感染控制，粒細胞開始上升 1 周后，方可停藥，同時應避免菌群失調(diào)；（5）防止患者出現(xiàn)新的感染

11、：如病人應在單人病房，做好消毒隔離，謝絕探視，避免交叉感染，并對患者進行口腔、肛門、外陰等易感部位的局部清洗；（6）使用促白細胞生成藥，必要時使用 G-CSF，刺激粒細胞生成；（7）對甲亢患者進行全身支持治療，加強營養(yǎng)，補充液體，保證足夠熱量。治療過程中，臨床醫(yī)師選擇了注射用美羅培南與甲硝唑磷酸二鈉聯(lián)合治療，用藥第 5 天患者體溫正常。美羅培南對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌抗菌活性強，對- 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對多種細菌，包括多重耐藥的腸桿菌感染有很好的療效；而甲硝唑磷酸二鈉對大多數(shù)厭氧菌具有較強的殺菌作用。以上兩種藥物抗菌譜重疊，這種聯(lián)合用藥值得商榷，其對厭氧菌強大的殺菌作用可能導致腸道菌群失調(diào)

12、。2.2 臨床藥學監(jiān)護點2：促白細胞治療中 G-CSF 的劑量選擇患者上次出院時出現(xiàn)粒細胞減少，近半月連續(xù)使用利可君升白細胞治療，白細胞及粒細胞仍呈下降趨勢。此次出現(xiàn)粒細胞缺乏伴發(fā)熱，考慮利可君效果不佳，建議使用 G-CSF。G-CSF 具有促進骨髓粒細胞前體細胞分化、增殖和釋放作用，并能增強成熟中性粒細胞的功能。有學者5 認為 G-CSF 應用時間越早效果越明顯，注射 G-CSF 4 24 h 復查中性粒細胞計數(shù)是觀察 G-CSF 是否有效的標志。G-CSF 治療粒細胞缺乏癥應用劑量目前尚不統(tǒng)一。據(jù)重組人粒細胞刺激因子注射液（惠爾血）說明書記載：中性粒細胞計數(shù)低于 1109L-1 的成人與兒

13、童患者，給予本品靜脈滴注，每日 1 次，劑量因病而異。如果中性粒細胞計數(shù)超過 5109L-1，應減少劑量或終止給藥，并觀察病情。老年患者的生理機能比較低下，在本藥應用過程中，需觀察患者的狀態(tài)，注意用量及間隔，慎重給藥。本例患者建議給予 G-CSF 300 g，每日 1 次，并進行血液檢查，防止中性粒細胞（白細胞）過度增加。1 月 16 日，患者粒細胞恢復至正常水平，故停用 G-CSF。1 月 19 日白細胞和中性粒細胞絕對值有所下降，1 月 24 日及 1 月30 日上述檢查值相對穩(wěn)定。1 月 30 日，WBC 3.99109L-1，NEUT2.30109L-1，HGb 100.0gL-1，R

14、BC 3.43109L-1。患者白細胞值接近參考值范圍的下限，NEUT 值在參考值范圍內(nèi)。2.3 臨床藥學監(jiān)護點 3：甲亢患者體溫升高處理本患者發(fā)熱時使用物理方法降體溫無顯著效果，吲哚美辛栓塞肛后體溫降至 36.5 。該藥可以避免胃腸道刺激及肝臟代謝，但其對造血系統(tǒng)有抑制作用，需慎用。甲亢患者體溫過高時應從調(diào)節(jié)體溫中樞和周圍降溫采取措施。首選周圍降溫，如酒精擦浴、冰袋降溫；必要時，可用中樞性解熱藥，如對乙酰氨基酚等，但應避免使用水楊酸鹽類藥物，因為水楊酸鹽能置換蛋白質(zhì)結(jié)合的甲狀腺激素，使血中游離甲狀腺激素濃度升高而加重甲亢危象6。2.4 臨床藥學監(jiān)護點 4：患者用藥教育及注意事項患者需要長期服

15、用PTU，對其進行用藥教育非常重要。本例患者出院后遵從建議每周都進行血常規(guī)檢查，發(fā)現(xiàn)粒細胞缺乏時及時就診。PTU 抑制甲狀腺素的合成，用于治療甲狀腺機能亢進或甲狀腺手術(shù)前準備。對使用 PTU 的患者進行用藥教育時，應注意：（1）提醒患者用藥期間定期檢查血象，當白細胞計數(shù)低于4109L-1 或中性粒細胞低于 1.5109L-1 時，應遵醫(yī)囑停用或調(diào)整用藥；（2）在甲狀腺腫縮小、血管雜音消失、臨床癥狀消退、甲狀腺功能正常后應停用 PTU，尤其應在 TSH 受體抗體轉(zhuǎn)陰后停藥，病情持續(xù)緩解的可能性大，反之停藥易復發(fā)；（3）出現(xiàn)皮疹或皮膚瘙癢時需根據(jù)情況停藥或減量，并加用抗過敏藥物，待過敏反應消失后換

16、藥，或再重新由小劑量開始用藥。如出現(xiàn)嚴重皮疹或頸淋巴結(jié)腫大等嚴重不良反應時應停藥觀察，改用放射碘治療，或用碘劑準備后及時手術(shù)治療；（4）服用本藥期間應避免攝入高碘食物或含碘藥物，以免病情加重，致抗甲狀腺藥效果減低、用藥量增加和/或用藥時間延長。3 討論此患者為老年女性，Graves 病、甲亢心臟病、粒細胞缺乏診斷明確，此次住院主要進行抗感染及升白細胞治療。分析粒細胞減少的原因：（1）藥物抑制骨髓造血功能；（2）甲亢本身是自身免疫性疾病，可通過自身免疫反應導致粒細胞減少。結(jié)合患者病史及臨床表現(xiàn)，考慮本患者粒細胞缺乏的原因與 PTU 使用關(guān)系更大。原因如下：（1）患者患甲狀腺功能亢進多年未出現(xiàn)粒細

17、胞減少；（2）1 個月前因出現(xiàn)甲亢危象先兆換用 PTU 150 mg，每日 3次。在使用該藥后，出現(xiàn)白細胞下降趨勢，后發(fā)展為粒細胞缺乏合并感染?？辜谞钕偎幬锏牟涣挤磻衅ふ睢⑵つw瘙癢、白細胞減少癥、粒細胞減少癥、中毒性肝病和血管炎等，少數(shù)患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)肌肉疼痛7-8。甲巰咪唑與 PTU 說明書中記載粒細胞缺乏癥是這兩種藥物嚴重的不良反應。臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱，伴寒戰(zhàn)，急性咽峽炎，頜下及頸部淋巴結(jié)腫大，嚴重者有敗血癥、感染中毒性休克等。甲巰咪唑的不良反應是劑量依賴性的，而 PTU 的不良反應則是非劑量依賴性的，兩藥的交叉反應發(fā)生率為 50%9。發(fā)生白細胞減少（ 4.0109L-1），通常不需要停藥

18、，可減少抗甲狀腺藥物劑量，加用一般升白細胞藥物等。PTU 開始劑量一般不超過 300 mg，每日最大量 600 mg。開始使用 1 2 個月內(nèi)應密切監(jiān)測外周血白細胞計數(shù)?？诜姿幓蜃⑸?G-CSF 對白細胞恢復可能是有效的，并可避免粒細胞缺乏癥的發(fā)生10。 參考文獻1 金振波. 丙硫氧嘧啶致嚴重粒細胞缺乏及急性肝損害J. 藥物不良反應雜志，2007，9（4）：280-281.2 Sun MT, Tsai CH, Shih KC. Antithyroid drug-inducedagranulocytosisJ. J Chin Med Assoc, 2009, 72(8): 438-441.3 Andersohn F, Konzen C, Garbe E. Systematicreview:agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugsJ. AnnInternMed, 2007, 146(9): 657-665.4 Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002Guideli