深談中藥飲片企業(yè)新版GMP認(rèn)證檢查缺陷分析

1、深談中藥飲片企業(yè)新版GMP認(rèn)證檢查缺陷分析中藥飲片本就是中藥產(chǎn)業(yè)三大支柱產(chǎn)業(yè)中最薄弱的環(huán)節(jié)，又是一個(gè)不同于化學(xué)藥、中成藥制劑的一個(gè)特殊產(chǎn)品。一般藥企業(yè)往往只生產(chǎn)幾個(gè)或幾十個(gè)品種，而中藥飲片企業(yè)動(dòng)輒生產(chǎn)幾百個(gè)品種，但其生產(chǎn)批量較小，批號(hào)又較多，更甚者品規(guī)較多。而新版 GMP 針對(duì)性的標(biāo)準(zhǔn)還未出臺(tái)，只能參考制劑的高標(biāo)準(zhǔn)要求中藥飲片企業(yè)， 讓人頭疼而又困惑。 下面就筆者親身經(jīng)歷的新版中藥飲片 GMP認(rèn)證的問(wèn)題與大家交流如下。1 質(zhì)量管理體系文件只在原1998版的基礎(chǔ)上作增減，而未把2010版的精髓融入其中。1.1新版GMP的主要特點(diǎn)強(qiáng)化了管理方面的要求提高了對(duì)人員的要求。在機(jī)構(gòu)與人員中明確將企業(yè)負(fù)責(zé)

2、人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理人和質(zhì)量授權(quán)人一并列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員，從學(xué)歷、技術(shù)職稱、工作經(jīng)驗(yàn)等方面提高了對(duì)關(guān)鍵人員的資質(zhì)要求并明確其職責(zé)。如生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人醫(yī)藥大專中級(jí)職稱; 執(zhí)業(yè)藥師5 年工作經(jīng)歷 ; 中專學(xué)歷8 年。明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系。質(zhì)量管理體系是為了實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理目標(biāo)、有效開(kāi)展質(zhì)量管理活動(dòng)而建立的，由組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)、程序、活動(dòng)和資源等構(gòu)成的完整系統(tǒng)。10 版 GMP在總則中增加了對(duì)企業(yè)建立質(zhì)量管理體系的要求，以保證藥品GMP 的有效執(zhí)行。細(xì)化了對(duì)操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求。為規(guī)范文件體系管理，10 版 GMP分別對(duì)主要文件( 如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記

3、錄和批包裝記錄等 ) 的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換、撤銷、復(fù)制、保管、銷毀等提出了具體要求。提高了部分硬件要求圍繞質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理增設(shè)了一系列制度質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA) 和歐盟推動(dòng)和實(shí)施的一種全新理念，10 版 GMP 引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念，并相應(yīng)增加了一系列新制度。如：供應(yīng)商的審核和批準(zhǔn)、變更控制、偏差管理、超標(biāo)調(diào)查、糾正和預(yù)防措施、持續(xù)穩(wěn)定性考察、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等。這些制度分別從原輔料采購(gòu)、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題調(diào)查和糾正、上市銷售藥品質(zhì)量持續(xù)監(jiān)控等各個(gè)方面環(huán)節(jié)對(duì)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應(yīng)制度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安

4、全因素，主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生。強(qiáng)調(diào)了與藥品注冊(cè)和藥品召回等其他監(jiān)督環(huán)節(jié)的有效銜接。1.2文件體系歸類調(diào)整版質(zhì)量管理體系文件中沒(méi)有衛(wèi)生這個(gè)大的章節(jié)，而 1998 版中衛(wèi)生章節(jié)中包括各種設(shè)施設(shè)備、人員的衛(wèi)生，這些重要的內(nèi)容不可能因?yàn)?2010 版中沒(méi)有就刪除，就需要?dú)w入相應(yīng)的機(jī)構(gòu)與人員 ( 人員衛(wèi)生 ) 、廠房與設(shè)施 ( 生產(chǎn)、倉(cāng)儲(chǔ)、質(zhì)控、輔助等區(qū) ) 、設(shè)備 ( 使用與清潔 ) 等文件目錄下。版中文件管理這部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在1998版中質(zhì)量管理文件項(xiàng)下; 工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄則在1998 版生產(chǎn)管理項(xiàng)下; 操作規(guī)程和記錄則是每個(gè)章節(jié)都涉及。1.2.3 1998版中投訴與不良反應(yīng)歸入20

5、10 版新增質(zhì)量控制與質(zhì)量保證章節(jié)。1.3 結(jié)合 2010 版 GMP要求修改原有質(zhì)量管理體系文件。1.3.1 2010版各級(jí)別空氣懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定見(jiàn)表2、 3。1.3.2 1998版懸浮粒子測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2、3。1.3.3 1998版直接服用飲片潔凈度級(jí)別為三十萬(wàn)級(jí)，2010 版的潔凈度級(jí)別則變成D 級(jí)，這就要求在原文件體系上作對(duì)應(yīng)的修改。文件的修改不只是在計(jì)算機(jī)中把三十萬(wàn)級(jí)改成D 級(jí)，其相應(yīng)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)都應(yīng)作變動(dòng)并且要履行變更申請(qǐng)手續(xù)，由原起草人修改，填寫(xiě)變更記錄，編寫(xiě)變更版本號(hào)，再經(jīng)審核與批準(zhǔn)，最后執(zhí)行。這里面包括各種記錄表格樣張的修改( 不能只是在記錄表格上修改不合適的地方，再在修改的地方簽

6、名并注明日期) 也要履行相應(yīng)變更申請(qǐng)手續(xù)，因其同樣屬于文件系統(tǒng)，往往容易忽略。2 試生產(chǎn)遴選的品種未考慮周全，未結(jié)合企業(yè)實(shí)際2.1 1998 版為靜態(tài)現(xiàn)場(chǎng)檢查，意思就是企業(yè)只要一系列文件編制到位了，現(xiàn)場(chǎng)只看廠房、機(jī)器設(shè)施設(shè)備的安裝到位，提問(wèn)現(xiàn)場(chǎng)操作人員而沒(méi)有實(shí)際生產(chǎn)品種 ;2010 版是現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)檢查并且?guī)讞l生產(chǎn)線是同時(shí)動(dòng)態(tài)檢查的，這樣就增加了人員挑選配置、關(guān)鍵工序選擇、試生產(chǎn)品種遴選的難度。其原因有如下幾點(diǎn)。迎接現(xiàn)場(chǎng)檢查的操作人員不僅要熟悉實(shí)際生產(chǎn)，在回答問(wèn)題時(shí)需不慌不亂，鎮(zhèn)定自如，這樣的人在中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)是屈指可數(shù)的， 有經(jīng)驗(yàn)的人要么沒(méi)有什么文化， 回答不出提問(wèn) ; 有學(xué)歷的人能回答問(wèn)題可

7、實(shí)際操作能力又略顯不足，更何況幾條生產(chǎn)線同時(shí)配置操作人員?，F(xiàn)場(chǎng)檢查的工序環(huán)節(jié)挑選時(shí)一定要有代表性，不能只挑選簡(jiǎn)單的工序，但實(shí)際企業(yè)在安排現(xiàn)場(chǎng)檢查工序時(shí)為了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，往往只安排簡(jiǎn)單工序，如普通生產(chǎn)線金銀花的凈選、直接服用飲片三七粉的分裝。這就導(dǎo)致現(xiàn)場(chǎng)檢查人員重新指定試生產(chǎn)品種，甚至?xí)霈F(xiàn)指定的試生產(chǎn)品種不是擬定的試生產(chǎn)品種，這樣出現(xiàn)的后果可想而知。此處的解決方法如下：安排現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)工序時(shí)可以預(yù)先演練熟悉的較關(guān)鍵的生產(chǎn)工序，如直接服用飲片三七粉的粉碎 ( 此工序可能出現(xiàn)偏差而不好把握 ) ，普通生產(chǎn)線薏苡仁炒制 ( 此工序火候控制是個(gè)難點(diǎn) ) 。試生產(chǎn)品種的遴選要從全方位考慮：檢驗(yàn)、所用輔料、輔料資

8、質(zhì)收集等項(xiàng)目。原藥材、成品的檢驗(yàn)項(xiàng)目是不是企業(yè)自己可以做的？檢驗(yàn)所用的樣品好不好買(mǎi)？如果自己不能做是不是屬于可以委托檢驗(yàn)允許的范圍之內(nèi)？但企業(yè)最容易出現(xiàn)下列情況：a) 遴選品種時(shí)沒(méi)有考慮企業(yè)實(shí)際情況， 選的品種自己不能檢驗(yàn)而又不能委托檢驗(yàn)( 可以委托檢驗(yàn)的項(xiàng)目：農(nóng)殘、黃曲霉毒素、使用頻次少的大型儀器檢項(xiàng) ) ，如含量測(cè)定所需高效液相色譜儀也是一種大型儀器，但藥典測(cè)含測(cè)的品種占大多數(shù)，所以就不能委托檢驗(yàn)。實(shí)際上絕大多數(shù)企業(yè)測(cè)含測(cè)是有此種儀器和技術(shù)的，這就要求遴選品種慎之又慎。b) 委托其他企業(yè)檢驗(yàn)又沒(méi)按要求到藥監(jiān)備案， 只有兩個(gè)企業(yè)之間的一紙委托協(xié)議 ; 更甚者被委托的企業(yè)正進(jìn)行 2010 版

9、GMP認(rèn)證，這樣的委托就是無(wú)效委托。c) 檢驗(yàn)所需的標(biāo)準(zhǔn)品遲遲未購(gòu)回，就會(huì)影響整個(gè)認(rèn)證的進(jìn)度。試生產(chǎn)品種所用的輔料有沒(méi)有變動(dòng)，不能只憑傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為是用哪種輔料。如麩炒白術(shù)，十有八九會(huì)說(shuō)此輔料是生麥麩，但恰恰此品種是藥典為數(shù)不多用蜜炙麥麩的品種之一。中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)所用的輔料一般是酒、醋、鹽等副食，這些資質(zhì)在一般的副食店很難收集齊全，甚至在一些生產(chǎn)企業(yè)也很難收集齊全。會(huì)出現(xiàn)不能用輔料企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)而輔料拿來(lái)自己檢驗(yàn)又沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的尷尬境地。3 人員培訓(xùn)不全面，流于形式3.1 在人員培訓(xùn)這塊兒大多數(shù)企業(yè)都有一個(gè)固定的模式：編制出年度培訓(xùn)計(jì)劃，上幾次大課，出幾套試卷，最后成績(jī)歸檔就萬(wàn)事大吉。至于適不適用那是

10、另外一回事。3.2從 2010 版 GMP認(rèn)證檢查官現(xiàn)場(chǎng)提問(wèn)來(lái)看就要求我們培訓(xùn)不能只是走走過(guò)場(chǎng)。這個(gè)硬木切藥機(jī)適用于哪些藥材？( 企業(yè)試生產(chǎn)的品種剛好沒(méi)有選這個(gè)硬木切藥機(jī)適用的藥材，這個(gè)機(jī)器是買(mǎi)來(lái)以后備用的; 檢查官也從申報(bào)資料上知道沒(méi)有這個(gè)切藥機(jī)生產(chǎn)的品種) ，這個(gè)問(wèn)題需要根據(jù)你所選用的設(shè)備適用于炮制哪類藥材準(zhǔn)備培訓(xùn)內(nèi)容，即使是備用的設(shè)備。檳榔是怎么炮制的？檢查官當(dāng)時(shí)站在另一臺(tái)同樣備用。旋轉(zhuǎn)式柳葉切片機(jī)面前反向問(wèn)操作工人。檳榔質(zhì)堅(jiān)硬，不易破碎，切片非常麻煩。需把原藥材置水中浸泡并每日換水，浸約 3 d5 d ，撈起置周轉(zhuǎn)藍(lán)內(nèi)，經(jīng)常淋水潤(rùn)透切薄片干燥 ) ，此問(wèn)題不光考了操作工人的應(yīng)變能力，還

11、有操作熟悉程度，不是有多年實(shí)際生產(chǎn)操作經(jīng)驗(yàn)的工人是回答不上來(lái)的。如果再加上培訓(xùn)不到位，沒(méi)有每臺(tái)設(shè)備可適用的品種都進(jìn)行培訓(xùn)是會(huì)丟分的。你做顯微鑒別制了多少片？你給我制個(gè)三七的片看看？3.3從上述反映的問(wèn)題，培訓(xùn)要包括： 每個(gè)崗位的職責(zé)、 制度、操作規(guī)程、 每個(gè)設(shè)備適用的所有品種。最為重要的是要實(shí)際操作，不能只動(dòng)嘴不動(dòng)手，即使回答得很流利，但操作生疏也會(huì)丟分。如炒薏苡仁明知是中火清炒至微黃色，可出鍋的半成品顏色還是白色的。4 結(jié)論根據(jù)藥監(jiān)局的規(guī)定，中藥飲片企業(yè)必須在2015 年 12 月 31 日前達(dá)到新版GMP要求，目前通過(guò)認(rèn)證的企業(yè)少之又少。大部分企業(yè)存在觀望、等待“模板”出來(lái)好跟進(jìn)的狀態(tài)，即

12、使迎接了現(xiàn)場(chǎng)檢查的企業(yè)也還存在整改再整改的問(wèn)題。盡管如此，中藥飲片企業(yè)還是要調(diào)試重試，直面挑戰(zhàn)，對(duì)質(zhì)量管理體系文件進(jìn)行認(rèn)真梳理，試生產(chǎn)品種安排合理合法，人員培訓(xùn)改變?cè)杏^念。標(biāo)注：發(fā)布時(shí)請(qǐng)加上原創(chuàng)作者名稱 “王曉強(qiáng)”，否則視為侵權(quán)。 出師表兩漢：諸葛亮先帝創(chuàng)業(yè)未半而中道崩殂， 今天下三分， 益州疲弊， 此誠(chéng)危急存亡之秋也。然侍衛(wèi)之臣不懈于內(nèi)，忠志之士忘身于外者，蓋追先帝之殊遇，欲報(bào)之于陛下也。誠(chéng)宜開(kāi)張圣聽(tīng)，以光先帝遺德，恢弘志士之氣，不宜妄自菲薄，引喻失義，以塞忠諫之路也。宮中府中，俱為一體；陟罰臧否，不宜異同。若有作奸犯科及為忠善者，宜付有司論其刑賞，以昭陛下平明之理；不宜偏私，使內(nèi)外異法也

13、。侍中、侍郎郭攸之、費(fèi)祎、董允等，此皆良實(shí)，志慮忠純，是以先帝簡(jiǎn)拔以遺陛下：愚以為宮中之事，事無(wú)大小，悉以咨之，然后施行，必能裨補(bǔ)闕漏，有所廣益。將軍向?qū)?，性行淑均，曉暢軍事，試用于昔日，先帝稱之曰愚以為營(yíng)中之事，悉以咨之，必能使行陣和睦，優(yōu)劣得所?！澳?”，是以眾議舉寵為督：親賢臣，遠(yuǎn)小人，此先漢所以興隆也； 親小人， 遠(yuǎn)賢臣，此后漢所以傾頹也。 先帝在時(shí)，每與臣論此事， 未嘗不嘆息痛恨于桓、 靈也。侍中、尚書(shū)、長(zhǎng)史、參軍，此悉貞良死節(jié)之臣，愿陛下親之、信之，則漢室之隆，可計(jì)日而待也。臣本布衣，躬耕于南陽(yáng)，茍全性命于亂世，不求聞達(dá)于諸侯。先帝不以臣卑鄙，猥自枉屈，三顧臣于草廬之中，咨臣以當(dāng)世之事，由是感激，遂許先帝以驅(qū)馳。后值傾覆，受任于敗軍之際，奉命于危難之間，爾來(lái)二十有一年矣。先帝知臣謹(jǐn)慎，故臨崩寄臣以大事也。受命以來(lái)，夙夜憂