作用于膽堿能受體的藥物

1、 傳出神經(jīng)傳出神經(jīng)：神經(jīng)沖動(dòng)自中樞傳向周圍：神經(jīng)沖動(dòng)自中樞傳向周圍 植物神經(jīng)植物神經(jīng) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 交感神經(jīng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)副交感神經(jīng) 神神 經(jīng)經(jīng) 節(jié)節(jié) 換換 元元心肌心肌平滑肌平滑肌腺體腺體 骨骼肌骨骼肌節(jié)前纖維節(jié)前纖維節(jié)后纖維節(jié)后纖維傳出神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)： 乙酰膽堿乙酰膽堿 去甲腎上腺素去甲腎上腺素傳出神經(jīng)根據(jù)所釋放的遞質(zhì)不同，可以分為：傳出神經(jīng)根據(jù)所釋放的遞質(zhì)不同，可以分為： 膽堿能神經(jīng)膽堿能神經(jīng) 腎上腺素能神經(jīng)腎上腺素能神經(jīng)囊泡囊泡(內(nèi)有遞質(zhì)內(nèi)有遞質(zhì))膽堿酯酶膽堿酯酶受體受體乙酰膽堿乙酰膽堿AChAChE 乙酰膽堿（乙酰膽堿（Acetylcholine,

2、 ACh）是膽堿能神）是膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，與膽堿能受體結(jié)合。經(jīng)遞質(zhì)，與膽堿能受體結(jié)合。乙酰膽堿的滅活：乙酰膽堿的滅活：Ach（AchE）膽堿膽堿+乙酸乙酸膽堿酯酶膽堿酯酶 膽堿能受體膽堿能受體按對(duì)其天然生物堿毒蕈堿按對(duì)其天然生物堿毒蕈堿(Muscarine)或煙堿或煙堿(Nicotine)的敏感性不同，分為兩類：的敏感性不同，分為兩類： 毒蕈堿樣膽堿受體，簡(jiǎn)稱毒蕈堿樣膽堿受體，簡(jiǎn)稱M膽堿受體膽堿受體 煙堿樣膽堿受體，簡(jiǎn)稱煙堿樣膽堿受體，簡(jiǎn)稱N膽堿受體膽堿受體。 N膽堿受體膽堿受體主要分布在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)主要分布在神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞處，又可分為胞處，又可分為N1和和N2兩種亞型。兩種亞型

3、。 M膽堿受體膽堿受體主主要分布在內(nèi)臟平滑肌、各種腺體和瞳孔等處，也還要分布在內(nèi)臟平滑肌、各種腺體和瞳孔等處，也還可分為可分為M15五種亞型。五種亞型。 臨床應(yīng)用的作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物有臨床應(yīng)用的作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物有： 擬膽堿藥擬膽堿藥 (激動(dòng)劑激動(dòng)劑)：膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑 抗膽堿藥抗膽堿藥(拮抗劑拮抗劑)：M膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑 N1膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑 N2膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑 擬膽堿藥擬膽堿藥主要主要用于治療用于治療青光眼、腸麻痹、腹氣青光眼、腸麻痹、腹氣脹、尿潴留、脹、尿潴留、重癥肌無力重癥肌無力、早老性癡呆

4、癥、早老性癡呆癥等。等。 （1）M受體受體拮抗劑：拮抗劑：用作用作解痙止痛藥和解痙止痛藥和散瞳藥散瞳藥 （2）N1受體拮抗劑：受體拮抗劑：用于用于治療重癥高血壓病治療重癥高血壓病。 （3）N2受體拮抗劑：用作受體拮抗劑：用作骨骼肌松弛藥骨骼肌松弛藥。7.1.1 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 7.1 擬膽堿藥擬膽堿藥乙酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)：乙酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)： 擬膽堿藥又分為擬膽堿藥又分為膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑和和乙酰膽堿酯乙酰膽堿酯酶抑制劑酶抑制劑（又稱為抗膽堿酯酶藥）（又稱為抗膽堿酯酶藥）乙酰膽堿本身不能成為治療藥物。乙酰膽堿本身不能成為治療藥物。 原因：無選擇性；生物利用度低；穩(wěn)定性差。

5、原因：無選擇性；生物利用度低；穩(wěn)定性差。 (1)對(duì)分子的內(nèi)在活性和對(duì)受體的親和力是必要對(duì)分子的內(nèi)在活性和對(duì)受體的親和力是必要的，的，三甲季銨結(jié)構(gòu)具有最佳活性三甲季銨結(jié)構(gòu)具有最佳活性，當(dāng)三個(gè)甲基被，當(dāng)三個(gè)甲基被較大基團(tuán)較大基團(tuán)例如例如乙基取代時(shí)乙基取代時(shí)，活性明顯減弱，活性明顯減弱。 (2)被被丙酰基等高級(jí)同系物取代時(shí)，活性下降丙酰基等高級(jí)同系物取代時(shí)，活性下降，如，如被被芳環(huán)等取代時(shí)則轉(zhuǎn)變?yōu)榉辑h(huán)等取代時(shí)則轉(zhuǎn)變?yōu)?。乙?；揎棡椤Ｒ阴；揎棡榘奔柞；奔柞；玫铰然奔柞；憠A稱為卡巴膽堿得到氯化氨甲?；憠A稱為卡巴膽堿(Carbachol)作用強(qiáng)且較持作用強(qiáng)且較持久。久。 (3)改變時(shí)，改變時(shí)，

6、活性隨鏈長(zhǎng)度的增加而迅速下活性隨鏈長(zhǎng)度的增加而迅速下降。降。亞乙基橋鏈上的亞乙基橋鏈上的氫原子若被甲基取代氫原子若被甲基取代時(shí)由于空間位阻作用，時(shí)由于空間位阻作用，體內(nèi)被膽堿酯酶水解速率慢，體內(nèi)被膽堿酯酶水解速率慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)作用時(shí)間延長(zhǎng)。乙酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾：乙酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾：膽堿受體激動(dòng)劑主要有：膽堿受體激動(dòng)劑主要有： 卡巴膽堿卡巴膽堿(Carbachol)是完全擬膽堿藥，無選擇是完全擬膽堿藥，無選擇性，既作用于性，既作用于M受體，又作用于受體，又作用于N受體。作用強(qiáng)且較受體。作用強(qiáng)且較持久，對(duì)乙酰膽堿酯酶較持久，對(duì)乙酰膽堿酯酶較ACh穩(wěn)定，可以口服，選穩(wěn)定，可以口服，選擇性差，

7、毒副反應(yīng)較大，臨床僅用于治療擇性差，毒副反應(yīng)較大，臨床僅用于治療青光眼。青光眼。 1.卡巴膽堿卡巴膽堿2.氯醋甲膽堿、氯貝膽堿氯醋甲膽堿、氯貝膽堿 氯醋甲膽堿氯醋甲膽堿(Methacholine)和和氯貝膽堿氯貝膽堿(Bethanechol Chloride)，由于甲基的空間位阻作用，由于甲基的空間位阻作用，體內(nèi)被膽堿酯酶水解速率慢，體內(nèi)被膽堿酯酶水解速率慢，作用時(shí)間延長(zhǎng)作用時(shí)間延長(zhǎng)，其，其S-(+)對(duì)映體對(duì)映體M樣作用樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)，與乙酰膽堿相當(dāng)，N樣作用大大減弱，樣作用大大減弱，為為選擇性選擇性M膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑。氯醋甲膽堿臨床上主要。氯醋甲膽堿臨床上主要用于房性心動(dòng)過

8、速。氯貝膽堿臨床用于治療術(shù)后尿潴用于房性心動(dòng)過速。氯貝膽堿臨床用于治療術(shù)后尿潴留和腹氣脹。留和腹氣脹。 7.1.2 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿酯酶抑制劑，即乙酰膽堿酯酶抑制劑，即抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥。能抑制。能抑制乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)的活的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿不致被性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿不致被AChE水解，導(dǎo)致乙酰膽堿濃度增高，使乙酰膽堿的作用水解，導(dǎo)致乙酰膽堿濃度增高，使乙酰膽堿的作用延長(zhǎng)并增強(qiáng)。因此是延長(zhǎng)并增強(qiáng)。因此是間接的擬膽堿藥間接的擬膽堿藥。 主要治療青光眼、重癥肌無力、老

9、年癡呆。主要治療青光眼、重癥肌無力、老年癡呆。水解水解乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿乙酰膽堿1. 乙酰膽堿酯酶抑制劑作用機(jī)理乙酰膽堿酯酶抑制劑作用機(jī)理 (1)乙酰膽堿酯酶的作用機(jī)理乙酰膽堿酯酶的作用機(jī)理水解乙酰膽堿水解乙酰膽堿 臨床上使用的臨床上使用的乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制乙酰膽堿抑制乙酰膽堿酯酶的過程酯酶的過程和和乙酰膽堿酯酶分解乙酰膽堿酯酶分解乙酰膽堿乙酰膽堿的過程的過程十分十分相似。相似。(2) 乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)理乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)理水解水解乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿乙酰膽堿不易水解不易水解抑制劑抑制劑結(jié)合基團(tuán)結(jié)合基團(tuán)2結(jié)合基團(tuán)結(jié)合基團(tuán)1抑制劑

10、抑制劑AChE抑制劑抑制劑YYYY乙酰膽堿酯酶被抑制乙酰膽堿酯酶被抑制 根據(jù)根據(jù)乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑與與乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶(AChE)結(jié)合后水解速率的快慢，可分為結(jié)合后水解速率的快慢，可分為可逆性可逆性和和不可逆性不可逆性乙乙酰膽堿酯酶抑制劑兩類。酰膽堿酯酶抑制劑兩類。 如果生成的酰化乙酰膽堿酯酶如果生成的酰化乙酰膽堿酯酶水解過程十分緩慢，水解過程十分緩慢，則在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)造成乙酰膽堿酯酶的全部抑則在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)造成乙酰膽堿酯酶的全部抑制，引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡制，引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡不可逆的膽堿酯酶抑制劑不可逆的膽堿酯酶抑制

11、劑(如有機(jī)磷毒藥如有機(jī)磷毒藥) ； 如果所生成的?；阴Ｄ憠A酶如果所生成的酰化乙酰膽堿酶在一定時(shí)間內(nèi)可以在一定時(shí)間內(nèi)可以水解水解生成原來有活性的膽堿酯酶生成原來有活性的膽堿酯酶可逆性的乙酰膽可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑。堿酯酶抑制劑。2. 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制可逆性乙酰膽堿酯酶抑制 毒扁豆堿毒扁豆堿(Physostigmine) 是一種生物堿，為是一種生物堿，為用于臨床的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)用于臨床的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中中甲氨基甲酸酯甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要結(jié)構(gòu)，當(dāng)與部分是抑酶作用的必要結(jié)構(gòu)，當(dāng)與AChE的催化部位結(jié)合后，生成無活性的的催化部位結(jié)合后，生成

12、無活性的甲氨基甲酰甲氨基甲?；幕腁ChE，其水解速率較乙?；钠渌馑俾瘦^乙酰化的AChE慢得很多，慢得很多，但最終還是可以被水解，釋放出活性的但最終還是可以被水解，釋放出活性的AChE，因此，因此為可逆性的抑制劑。為可逆性的抑制劑。 目前主要用于治療青光眼。目前主要用于治療青光眼。 對(duì)毒扁豆堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)：對(duì)毒扁豆堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)： 三環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必需的，可以用芳香胺代替，三環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必需的，可以用芳香胺代替，引入季銨離子可以增強(qiáng)其與膽堿酯酶的結(jié)合，同時(shí)可引入季銨離子可以增強(qiáng)其與膽堿酯酶的結(jié)合，同時(shí)可降低中樞作用。降低中樞作用。 毒扁豆堿的酯基水解后，則失去抑酶活性，因毒扁豆堿的

13、酯基水解后，則失去抑酶活性，因此此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。 由于由于N-甲基氨基甲酸酯不夠穩(wěn)定，易水解，甲基氨基甲酸酯不夠穩(wěn)定，易水解，改改成成N,N二甲基氨基甲酸酯，二甲基氨基甲酸酯，則穩(wěn)定性增加，不易水解。則穩(wěn)定性增加，不易水解。 因此，找到了療效更好的合成代用品。因此，找到了療效更好的合成代用品。溴新斯的明溴新斯的明(Neostigmine Bromide) 化學(xué)名：溴化化學(xué)名：溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧甲酰氧基基苯胺苯胺 用途：用途： 抗膽堿酯酶藥。用于抗膽堿酯酶藥。用于重癥肌無力重癥肌無力，手術(shù)后，手術(shù)后

14、腹氣脹及尿潴留等。腹氣脹及尿潴留等。 加蘭他敏加蘭他敏(Galanthamine)是從石蒜科植物中提是從石蒜科植物中提取的一種生物堿：取的一種生物堿： 用于治療小兒麻痹后遺癥、肌肉萎縮及重癥肌無用于治療小兒麻痹后遺癥、肌肉萎縮及重癥肌無力等。還可用于治療老年性癡呆。力等。還可用于治療老年性癡呆。 開發(fā)新型的膽堿酯酶抑制劑是尋找抗老年癡呆藥的開發(fā)新型的膽堿酯酶抑制劑是尋找抗老年癡呆藥的研究熱點(diǎn)。研究熱點(diǎn)。近年來，相繼有許多新型的可逆性膽堿酯酶近年來，相繼有許多新型的可逆性膽堿酯酶抑制劑被開發(fā)出來，用于治療和減輕阿爾茨海默病抑制劑被開發(fā)出來，用于治療和減輕阿爾茨海默病(AD)的某些癥狀。的某些癥狀

15、。 他克林他克林(Tacrine)(Tacrine)為氨基吖啶類化合物，其抑制膽堿為氨基吖啶類化合物，其抑制膽堿酯酶的強(qiáng)度比毒扁豆堿弱，但對(duì)酯酶的強(qiáng)度比毒扁豆堿弱，但對(duì)AD癥狀有驚人的改善，癥狀有驚人的改善，1993年被美國(guó)年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為第一個(gè)用于治療批準(zhǔn)，成為第一個(gè)用于治療AD癥的癥的藥物。藥物。 多萘培齊多萘培齊(Donepezil)(Donepezil)、雷沃斯的明雷沃斯的明(Rivastigmine)(Rivastigmine)于于1997年獲年獲FDA批準(zhǔn)，成為第二個(gè)、第三個(gè)用于治療批準(zhǔn)，成為第二個(gè)、第三個(gè)用于治療AD癥的膽堿酯酶抑制劑。癥的膽堿酯酶抑制劑。7.2 抗膽堿藥

16、抗膽堿藥(膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑) 膽堿能神經(jīng)過度興奮引起的病理狀態(tài)可用膽堿能神經(jīng)過度興奮引起的病理狀態(tài)可用抑制抑制乙酰膽堿的生物合成或釋放乙酰膽堿的生物合成或釋放阻止乙酰膽堿受體的作阻止乙酰膽堿受體的作用的方法治療。目前主要是第二種。用的方法治療。目前主要是第二種。 抗膽堿藥與膽堿受體結(jié)合但無內(nèi)在活性，因而抑抗膽堿藥與膽堿受體結(jié)合但無內(nèi)在活性，因而抑制了制了ACh或擬膽堿藥與受體結(jié)合，產(chǎn)生抗膽堿作用或擬膽堿藥與受體結(jié)合，產(chǎn)生抗膽堿作用. 按照對(duì)按照對(duì)M和和N膽堿受體選擇性不同，可分為膽堿受體選擇性不同，可分為M膽堿膽堿受體拮抗劑和受體拮抗劑和N1、N2膽堿受體拮抗劑。膽堿受體拮抗劑。

17、M受體拮抗劑：用作解痙止痛藥和散瞳藥受體拮抗劑：用作解痙止痛藥和散瞳藥 N1受體拮抗劑：用于治療重癥高血壓病。受體拮抗劑：用于治療重癥高血壓病。 N2受體拮抗劑：用作骨骼肌松弛藥。受體拮抗劑：用作骨骼肌松弛藥。7.2.1 解痙藥（解痙藥（M膽堿受體拮抗劑）膽堿受體拮抗劑） 解痙藥解痙藥(antispasmodics agents)為為M膽堿受體膽堿受體拮抗劑，是指與乙酰膽堿可逆性競(jìng)爭(zhēng)阻斷節(jié)后膽堿拮抗劑，是指與乙酰膽堿可逆性競(jìng)爭(zhēng)阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)能神經(jīng)(主要是副交感神經(jīng)的纖維主要是副交感神經(jīng)的纖維)受體并拮抗其活性受體并拮抗其活性的化合物。的化合物。 主要的藥理作用為松弛血管、內(nèi)臟和括約肌平主要

18、的藥理作用為松弛血管、內(nèi)臟和括約肌平滑肌，同時(shí)多有減少腺體分泌和散瞳等作用。臨床滑肌，同時(shí)多有減少腺體分泌和散瞳等作用。臨床主要用于治療各種內(nèi)臟絞痛、散瞳和潰瘍病的輔助主要用于治療各種內(nèi)臟絞痛、散瞳和潰瘍病的輔助治療。治療。 用于臨床的解痙藥分為：用于臨床的解痙藥分為：顛茄生物堿類顛茄生物堿類和和合成的合成的解痙藥解痙藥。7.2.1.1 顛茄生物堿類顛茄生物堿類 從茄科植物顛茄、莨菪等分離出的從茄科植物顛茄、莨菪等分離出的顛茄顛茄生物堿生物堿（莨（莨菪生物堿）菪生物堿）用于臨床的有用于臨床的有阿托品阿托品(Atropine,()-莨菪堿莨菪堿)、(-)-東莨菪堿東莨菪堿( (-)-Scopol

19、amine) 、山莨菪堿山莨菪堿(Anisodamine)和和樟柳堿樟柳堿(Anisodine)。 這類生物堿都是由不同的有機(jī)酸與這類生物堿都是由不同的有機(jī)酸與莨菪醇莨菪醇(tropine)形成的酯。形成的酯。8-甲基甲基-8-氮雜二環(huán)氮雜二環(huán)3.2.1辛烷辛烷 莨菪醇莨菪醇的基本結(jié)構(gòu)骨架為的基本結(jié)構(gòu)骨架為莨菪烷莨菪烷(Tropane, 托烷托烷) ，莨菪烷為二環(huán)橋烴。莨菪烷為二環(huán)橋烴。內(nèi)消旋結(jié)構(gòu)內(nèi)消旋結(jié)構(gòu)茄科生物堿類構(gòu)效關(guān)系：茄科生物堿類構(gòu)效關(guān)系： 上述生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均為上述生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，均為氨基醇酯類化合氨基醇酯類化合物，物，差異僅在于分子結(jié)構(gòu)中差異僅在于分子結(jié)構(gòu)中6,7位

20、間位間氧橋氧橋的存在，使分的存在，使分子的子的親脂性增強(qiáng)，易透過血腦屏障，增強(qiáng)中樞作用。親脂性增強(qiáng)，易透過血腦屏障，增強(qiáng)中樞作用。而而6位或莨菪酸位位或莨菪酸位 羥基羥基的存在，使的存在，使分子的親水性增強(qiáng)，分子的親水性增強(qiáng)，中樞作用減弱。中樞作用減弱。因此中樞作用：因此中樞作用： 東莨菪堿東莨菪堿 阿托品阿托品 樟柳堿樟柳堿 山莨菪堿山莨菪堿 。 667 硫酸阿托品硫酸阿托品(Atropine Sulfate) 化學(xué)名：化學(xué)名：-(羥甲基羥甲基)苯乙酸苯乙酸8-甲基甲基-8-氮雜二環(huán)氮雜二環(huán)3,2,1-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物辛醇酯硫酸鹽一水合物 性質(zhì)：性質(zhì)： （1）阿托品堿性較強(qiáng)，可與酸成

21、鹽。硫酸阿托品）阿托品堿性較強(qiáng)，可與酸成鹽。硫酸阿托品水溶液呈中性。水溶液呈中性。 （2）穩(wěn)定性穩(wěn)定性：阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)為：阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)為氨基醇酯氨基醇酯類，在類，在堿性條件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水堿性條件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水溶液在弱酸性，近中性較穩(wěn)定，最穩(wěn)定。溶液在弱酸性，近中性較穩(wěn)定，最穩(wěn)定。 莨菪醇莨菪醇莨菪酸莨菪酸 （3）阿托品水解產(chǎn)生的托品酸具有特征性顯色反阿托品水解產(chǎn)生的托品酸具有特征性顯色反應(yīng)應(yīng)。 （4）阿托品為從茄科植物中提取而來的生物堿，其）阿托品為從茄科植物中提取而來的生物堿，其水溶液能與多種生物堿顯色試劑和沉淀劑反應(yīng)。水溶液能與多種生物堿顯

22、色試劑和沉淀劑反應(yīng)。 阿托品為阿托品為M膽堿受體拮抗劑，能解除平滑肌痙膽堿受體拮抗劑，能解除平滑肌痙攣，攣，用于治療各種類型的內(nèi)臟絞痛用于治療各種類型的內(nèi)臟絞痛，麻醉前給藥及，麻醉前給藥及散瞳等；還可以抑制腺體分泌，可用于治療盜汗；散瞳等；還可以抑制腺體分泌，可用于治療盜汗；還有抗心律失常和抗體克作用，臨床用于治療各種還有抗心律失常和抗體克作用，臨床用于治療各種感染中毒性休克和心動(dòng)過緩；另外，還可以用于有感染中毒性休克和心動(dòng)過緩；另外，還可以用于有機(jī)磷中毒時(shí)的解救。機(jī)磷中毒時(shí)的解救。 氫溴酸東莨菪堿（氫溴酸東莨菪堿（Scopolamine Hydrobromide） 用途：抗膽堿藥。為用途：抗

23、膽堿藥。為M膽堿受體拮抗劑。膽堿受體拮抗劑。中樞作中樞作用強(qiáng)于阿托品，用強(qiáng)于阿托品，臨床用作鎮(zhèn)靜藥，用于全身麻醉前臨床用作鎮(zhèn)靜藥，用于全身麻醉前給藥，還可用于暈動(dòng)病、震顫麻痹等。給藥，還可用于暈動(dòng)病、震顫麻痹等。 性質(zhì)：性質(zhì)： （1）具左旋光性，遇稀堿易發(fā)生）具左旋光性，遇稀堿易發(fā)生外消旋化反應(yīng)外消旋化反應(yīng)。 （2）穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：與稀酸或稀堿加熱時(shí)被水解，先生與稀酸或稀堿加熱時(shí)被水解，先生成的莨菪品（東莨菪醇），由于成的莨菪品（東莨菪醇），由于6，7位間的三元氧位間的三元氧環(huán)不穩(wěn)定，經(jīng)異構(gòu)化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檩馆徐`（異東莨菪環(huán)不穩(wěn)定，經(jīng)異構(gòu)化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檩馆徐`（異東莨菪醇）。醇）。 （3）顯托烷生物堿

24、類鑒別反應(yīng)。）顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。 7.2.1.2 合成解痙藥合成解痙藥 合成解痙藥分為半合成解痙藥和全合成解痙藥。合成解痙藥分為半合成解痙藥和全合成解痙藥。1. 半合成解痙藥半合成解痙藥 天然顛茄堿脂溶性大，對(duì)中樞副作用大。為降天然顛茄堿脂溶性大，對(duì)中樞副作用大。為降低中樞副作用，將叔氮原子低中樞副作用，將叔氮原子季銨化季銨化，制成季銨鹽，制成季銨鹽，不易透過血腦屏障，可以降低中樞副作用。不易透過血腦屏障，可以降低中樞副作用。如如溴甲溴甲阿托品阿托品(胃瘍平胃瘍平)，甲溴東莨菪堿甲溴東莨菪堿，丁溴東莨菪堿丁溴東莨菪堿等等藥物胃腸道平滑肌解痙作用增強(qiáng)，用作解痙藥，治藥物胃腸道平滑肌解痙作用

25、增強(qiáng)，用作解痙藥，治療胃腸道痙攣、膽絞痛等。療胃腸道痙攣、膽絞痛等。 分析阿托品和乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)：分析阿托品和乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)：2. 全合成解痙藥全合成解痙藥 發(fā)現(xiàn)兩者有相似性，都有發(fā)現(xiàn)兩者有相似性，都有氨基醇酯結(jié)構(gòu)氨基醇酯結(jié)構(gòu)，只是阿托品，只是阿托品的酰基部分帶有較大取代基的?；糠謳в休^大取代基苯基，這對(duì)苯基，這對(duì)M受體阻受體阻斷功能十分重要。斷功能十分重要。后來發(fā)現(xiàn)后來發(fā)現(xiàn)酯鍵并不是抗膽堿活性所酯鍵并不是抗膽堿活性所必需，必需，可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季銨，因此設(shè)計(jì)合成了銨，因此設(shè)計(jì)合成了取代乙酸取代乙酸氨基醇酯類氨基醇酯類、氨基酰胺氨

26、基酰胺類類、氨基醇類氨基醇類、氨基醚類氨基醚類等等多種全合成抗膽堿藥。多種全合成抗膽堿藥。氨基醇酯類全合成抗膽堿藥氨基醇酯類全合成抗膽堿藥氨基酰胺類全合成抗膽堿藥氨基酰胺類全合成抗膽堿藥氨基醇類全合成抗膽堿藥氨基醇類全合成抗膽堿藥氨基醚類全合成抗膽堿藥氨基醚類全合成抗膽堿藥 鹽酸苯海索鹽酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride) 化學(xué)名化學(xué)名-環(huán)己基環(huán)己基-苯基苯基-1-哌啶丙醇鹽酸鹽。哌啶丙醇鹽酸鹽。 用途：抗膽堿藥。為中樞用途：抗膽堿藥。為中樞M膽堿受體拮抗劑。臨膽堿受體拮抗劑。臨床用作抗震顫麻痹藥，為老年人帕金森癥的常用床用作抗震顫麻痹藥，為老年人帕金森癥的常

27、用藥。藥。 氨基醇類氨基醇類 溴丙胺太林溴丙胺太林(Propantheline Bromide) 化學(xué)名：溴化化學(xué)名：溴化N-甲基甲基-N-(1-甲基乙基甲基乙基)-N-2-(9H-呫噸呫噸-9-甲甲酰氧基酰氧基)乙基乙基-2-丙銨。又名丙銨。又名普魯苯辛普魯苯辛 性質(zhì)：溴丙胺太林加氫氧化鈉溶液加熱，酯鍵被性質(zhì)：溴丙胺太林加氫氧化鈉溶液加熱，酯鍵被水解，生成呫噸酸鈉，用酸中和生成呫噸酸白色沉水解，生成呫噸酸鈉，用酸中和生成呫噸酸白色沉淀。呫噸酸遇硫酸即顯亮黃色或橙黃色，并顯微綠淀。呫噸酸遇硫酸即顯亮黃色或橙黃色，并顯微綠色熒光。色熒光。 用途：抗膽堿藥。為用途：抗膽堿藥。為M膽堿受體拮抗劑。臨

28、床用膽堿受體拮抗劑。臨床用作治療胃腸平滑肌痙攣等。作治療胃腸平滑肌痙攣等。 2氨基醇酯類氨基醇酯類3. 解痙藥構(gòu)效關(guān)系解痙藥構(gòu)效關(guān)系M受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)下：受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)下： ()氨基部位通常為季銨或叔胺結(jié)構(gòu)氨基部位通常為季銨或叔胺結(jié)構(gòu)，季銨活性，季銨活性較大，中樞副作用較小。在生理較大，中樞副作用較小。在生理pH條件下，條件下，N上均帶上均帶有正電荷，可與有正電荷，可與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對(duì)形成藥物受體復(fù)合物起重要作用。物受體復(fù)合物起重要作用。N上取代基通常為甲基、上取代基通常為甲基、乙基、丙基或異丙基，也可以形成雜環(huán)。乙基、丙基或異丙基，也可以形成

29、雜環(huán)。 ()多數(shù)抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中的多數(shù)抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中的x為為酯鍵酯鍵COO，但酯基，但酯基并不是抗膽堿活性所必需，且易水解代謝失活。應(yīng)用并不是抗膽堿活性所必需，且易水解代謝失活。應(yīng)用電子等排原理，以電子等排原理，以醚鍵醚鍵、烷基烷基代替酯鍵，疏水性增大，代替酯鍵，疏水性增大，中樞作用增強(qiáng)，用于治療帕金森病。中樞作用增強(qiáng)，用于治療帕金森病。 ()中間碳鏈長(zhǎng)度中間碳鏈長(zhǎng)度n一般在一般在24個(gè)碳原子之間，以個(gè)碳原子之間，以n=2為最好為最好，延長(zhǎng)碳鏈則活性下降或消失。，延長(zhǎng)碳鏈則活性下降或消失。 ()R1和和R2為碳環(huán)或雜環(huán)為碳環(huán)或雜環(huán)，當(dāng)兩個(gè)環(huán)不同時(shí)常常活，當(dāng)兩個(gè)環(huán)不同時(shí)常?；钚愿?。在體內(nèi)與性更好

30、。在體內(nèi)與M受體上的疏水區(qū)通過范德華力或疏受體上的疏水區(qū)通過范德華力或疏水作用結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體接近和結(jié)合而起到抗水作用結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體接近和結(jié)合而起到抗M膽堿的作用。膽堿的作用。但環(huán)狀基團(tuán)太大，則活性消失但環(huán)狀基團(tuán)太大，則活性消失，可能是，可能是由于立體位阻效應(yīng)妨礙了藥物和受體的結(jié)合。由于立體位阻效應(yīng)妨礙了藥物和受體的結(jié)合。 R3可以是可以是H、0H、CH20H或或CONH2。當(dāng)。當(dāng)R3為為0H或或CH20H時(shí)，可與時(shí)，可與M受體形成受體形成氫鍵氫鍵，結(jié)合力增強(qiáng)，因此抗，結(jié)合力增強(qiáng)，因此抗膽堿作用增強(qiáng)，所以膽堿作用增強(qiáng)，所以多數(shù)多數(shù)M受體拮抗劑的受體拮抗劑的R3含含0H。 總之

31、，總之，M膽堿受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)具有以下膽堿受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)具有以下共同特點(diǎn)共同特點(diǎn): 分子的一端為正離子基團(tuán)，分子的一端為正離子基團(tuán)，與受體的負(fù)離子部位與受體的負(fù)離子部位結(jié)合結(jié)合； 分子的另一端為較大的環(huán)狀基團(tuán)，該基團(tuán)可通過分子的另一端為較大的環(huán)狀基團(tuán)，該基團(tuán)可通過范德華力或疏水力和受體結(jié)合，范德華力或疏水力和受體結(jié)合，阻斷乙酰膽堿與受體阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合的結(jié)合； 這兩端由這兩端由一定長(zhǎng)度一定長(zhǎng)度的結(jié)構(gòu)單元的結(jié)構(gòu)單元(如酯基如酯基)相連接；相連接； 分子中存在分子中存在羥基羥基可以增強(qiáng)藥物和受體的結(jié)合力?？梢栽鰪?qiáng)藥物和受體的結(jié)合力。7.2.2 N1膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑 N1膽堿受

32、體拮抗劑又稱膽堿受體拮抗劑又稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥，主要是阻，主要是阻斷斷N1膽堿受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，使血管舒張，膽堿受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，使血管舒張，導(dǎo)致血壓下降，導(dǎo)致血壓下降，用于高血壓的治療用于高血壓的治療。由于近年來出現(xiàn)。由于近年來出現(xiàn)了許多優(yōu)秀的抗高血壓藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥物已較少使了許多優(yōu)秀的抗高血壓藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥物已較少使用。用。 N2受體拮抗劑作用于受體拮抗劑作用于神經(jīng)肌肉接頭處神經(jīng)肌肉接頭處的膽堿受體，的膽堿受體，常被稱為常被稱為外周神經(jīng)肌肉阻斷劑外周神經(jīng)肌肉阻斷劑(Neuromuscular blocking agent)又稱骨骼肌松弛藥又稱骨骼肌松弛藥(Ske

33、letal muscular relaxants)，簡(jiǎn)稱，簡(jiǎn)稱肌松藥肌松藥，臨床上與全麻，臨床上與全麻藥合用，藥合用，用作輔助麻醉。用作輔助麻醉。7.2.3 肌肉松弛藥（肌肉松弛藥（N2膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑 ）1生物堿類：生物堿類： 較早用作肌松藥的較早用作肌松藥的d-氯化筒氯化筒箭毒堿箭毒堿是產(chǎn)于南美洲防己科植物是產(chǎn)于南美洲防己科植物中的一種生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬雙中的一種生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬雙-1-芐基四氫異喹啉類芐基四氫異喹啉類季銨化合季銨化合物，有兩個(gè)手性中心，肌松作用物，有兩個(gè)手性中心，肌松作用強(qiáng)、時(shí)間長(zhǎng)，但有使心律減慢，強(qiáng)、時(shí)間長(zhǎng)，但有使心律減慢，血壓下降及麻痹呼吸肌等副作用，血

34、壓下降及麻痹呼吸肌等副作用，已少用已少用。 我國(guó)開發(fā)的生物堿類肌松藥我國(guó)開發(fā)的生物堿類肌松藥有氯甲左箭毒、漢肌松、錫肌有氯甲左箭毒、漢肌松、錫肌松。松。2合成類合成類 分析上述生物堿類肌松藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，均為雙季分析上述生物堿類肌松藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，均為雙季銨結(jié)構(gòu)，兩個(gè)季銨氮原子相隔銨結(jié)構(gòu)，兩個(gè)季銨氮原子相隔1012個(gè)原子，而且個(gè)原子，而且多數(shù)還含有多數(shù)還含有芐基四氫異喹啉芐基四氫異喹啉的結(jié)構(gòu)，因此設(shè)計(jì)并合成的結(jié)構(gòu)，因此設(shè)計(jì)并合成了一系列了一系列對(duì)稱的對(duì)稱的1-芐基四氫異喹啉芐基四氫異喹啉類藥物。類藥物。阿曲庫(kù)銨苯磺酸鹽阿曲庫(kù)銨苯磺酸鹽(Atracurium Besylate) 阿曲庫(kù)銨苯磺酸鹽對(duì)心血管系統(tǒng)無影響，可用阿曲庫(kù)銨苯磺酸鹽對(duì)心血管系統(tǒng)無影響，可用于腎衰病人，副作用小。于腎衰病人，副作用小。臨床上用作全身麻醉的輔臨床上用作全身麻醉的輔