藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié); 藥物的體內(nèi)過程圖解血液藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 吸收吸收absorption、分布、分布distribution、排泄、排泄excretion 、代謝、代謝metabolism 第一節(jié)第一節(jié) 體內(nèi)過程體內(nèi)過程西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; Transportation 轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)空間位置的遷移 消除消除 elimination藥物從給藥到排出，經(jīng)歷吸收、分布、代謝和排泄四個(gè)過程（藥物從給藥到排出，經(jīng)歷吸收、分布、代謝和排泄四個(gè)過程（ADME）。）。 藥物起效藥物起效 吸收吸收 分布分布 作用時(shí)間作用時(shí)間 代謝和排泄代謝和排泄

2、Disposition 處置處置轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化 transformation藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)（一） 轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)方式 藥物在體內(nèi)的過程都要通過各種細(xì)胞膜，有單層藥物在體內(nèi)的過程都要通過各種細(xì)胞膜，有單層的，有多層的，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不同，但轉(zhuǎn)運(yùn)的基本屏障都是細(xì)胞膜。過程相似的，有多層的，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不同，但轉(zhuǎn)運(yùn)的基本屏障都是細(xì)胞膜。過程相似。表在表在吞噬吞噬吞飲吞飲內(nèi)在內(nèi)在通道通道 載體載體受體受體 酶酶 一、體內(nèi)過程的基本規(guī)律一、體內(nèi)過程的基本規(guī)律西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 需通過各種生物膜需通過各種生物膜膜以脂質(zhì)雙分子層為骨架膜以脂質(zhì)雙分子層為骨架 嵌膜蛋白嵌膜蛋白非

3、載體轉(zhuǎn)運(yùn)非載體轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)非載體轉(zhuǎn)運(yùn)（非載體轉(zhuǎn)運(yùn)（non- carrier transport ） 1) 簡單擴(kuò)散簡單擴(kuò)散： 藥物溶于生物膜的脂質(zhì)而通過生物膜。藥物溶于生物膜的脂質(zhì)而通過生物膜。 （simple diffusion） 大多數(shù)藥物以此方式轉(zhuǎn)運(yùn)大多數(shù)藥物以此方式轉(zhuǎn)運(yùn) 兩側(cè)濃度差兩側(cè)濃度差擴(kuò)散率與擴(kuò)散率與 膜的膜的 面積、厚度面積、厚度 有關(guān)有關(guān) 通透性通透性藥物的脂藥物的脂/水分配系數(shù)愈大，水分配系數(shù)愈大， 脂質(zhì)層的濃度愈高，跨膜愈快脂質(zhì)層的濃度愈高，跨膜愈快 但藥物仍需具有一定的水溶性但藥物仍需具有一定的水溶性 簡單擴(kuò)散受藥物解離度影響很大簡單擴(kuò)散受藥

4、物解離度影響很大 解離型解離型 極性大、脂溶性小極性大、脂溶性小 難于擴(kuò)散難于擴(kuò)散 非解離型非解離型 極性小、脂溶性大極性小、脂溶性大 易于擴(kuò)散易于擴(kuò)散 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 簡單擴(kuò)散特點(diǎn)：簡單擴(kuò)散特點(diǎn)：順濃度差；順濃度差；不耗能；不耗能；不需載體；不需載體；無飽和現(xiàn)象；無飽和現(xiàn)象；無競爭性抑制現(xiàn)象。無競爭性抑制現(xiàn)象。藥物的溶解度或解離度是影響影響藥物的溶解度或解離度是影響影響 轉(zhuǎn)運(yùn)的主要因素。轉(zhuǎn)運(yùn)的主要因素。藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)藥物的解離度取決于藥物的藥物的解離度取決于藥物的pKa及體液的及體液的pH，可用公式說明，可用公式說明對(duì)弱酸性藥物對(duì)弱酸性藥

5、物 pKa=pH - log A /HA;對(duì)弱堿性藥物對(duì)弱堿性藥物 pKa=pH- log B /BH 當(dāng)當(dāng)pH以數(shù)學(xué)值變化時(shí)，以數(shù)學(xué)值變化時(shí)， 藥物離子型與非離子型之比以指數(shù)值變化藥物離子型與非離子型之比以指數(shù)值變化弱酸性藥物弱酸性藥物 ：10pH-pKa = 離子型離子型 /非離子型非離子型弱堿性藥物：弱堿性藥物： 10pH-pKa = 非離子型非離子型 /離子型離子型 生理狀態(tài)下，弱酸或弱堿藥多呈非解離型生理狀態(tài)下，弱酸或弱堿藥多呈非解離型 易吸收易吸收西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大

6、醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 弱酸性藥物弱酸性藥物 pKa=pH - log A /HA 10pH-pKa = 離子型離子型 /非離子型非離子型胃液胃液 + A_總和總和HA+A_ 血漿血漿 BA = 1 + A_ = 251總和總和 HA+A_ = 252弱酸性藥物在胃的擴(kuò)散弱酸性藥物在胃的擴(kuò)散藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié) Gastric juiec Plasma + + A- = 0.001 A- = 251 Total TotalHA + A- = 1.001 HA + A- = 252 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 胃液胃液 + A_總和總和HA+A_ 血

7、漿血漿 BA = 1 + A_ = 7943總和總和 HA+A_ = 7944弱酸性藥物在胃的擴(kuò)散弱酸性藥物在胃的擴(kuò)散弱酸性藥物弱酸性藥物 pKa=pH - log A /HA 10pH-pKa = 離子型離子型 /非離子型非離子型藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)弱堿性藥物弱堿性藥物 pKa=pH- log B /BH 10pKa-pH = 離子型離子型 /非離子型非離子型西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 小腸表面小腸表面 B = 1 + BH+ = 501總和總和BH + B_ = 502 血漿血漿 B = 1+BH+ = 4總和總和BH + B_ = 5弱堿性藥物在腸的擴(kuò)

8、散弱堿性藥物在腸的擴(kuò)散藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 當(dāng)膜兩側(cè)的當(dāng)膜兩側(cè)的pH不等時(shí)不等時(shí) 簡單擴(kuò)散的規(guī)律簡單擴(kuò)散的規(guī)律當(dāng)擴(kuò)散達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后當(dāng)擴(kuò)散達(dá)動(dòng)態(tài)平衡后西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 機(jī)機(jī)體體方方面面藥藥物物方方面面藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)2) 濾過濾過 filtration ：小于膜孔的藥物借流體靜壓和滲透壓差通過水性小于膜孔的藥物借流體靜壓和滲透壓差通過水性通道由膜一側(cè)到另一側(cè)的過程。通道由膜一側(cè)到另一側(cè)的過程。多數(shù)細(xì)胞的水性通道小，只允許水溶性的、分子量小的藥物通過：多數(shù)細(xì)胞的水性通道小，只允許水溶性的、分子量小的藥物通過：甲醇，尿素；甲醇，尿素；多數(shù)毛細(xì)血管上皮細(xì)

9、胞間孔隙大，多數(shù)藥物可通過；多數(shù)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞間孔隙大，多數(shù)藥物可通過；但腦內(nèi)大部分毛細(xì)血管上皮細(xì)胞壁無間隙，藥物不能濾過。但腦內(nèi)大部分毛細(xì)血管上皮細(xì)胞壁無間隙，藥物不能濾過。多數(shù)無機(jī)離子由跨膜電位差（多數(shù)無機(jī)離子由跨膜電位差（Cl-）或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（）或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（Na+，K+）通過細(xì)胞膜）通過細(xì)胞膜藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散（facilitated diffusion）許多細(xì)胞膜上有跨膜蛋白許多細(xì)胞膜上有跨膜蛋白 trans-membrane protein, 控制內(nèi)源性生理物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞。控制內(nèi)源性生理物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞。糖，

10、氨基酸，膽糖，氨基酸，膽堿，鐵，等。堿，鐵，等。跨膜蛋白在細(xì)胞膜一側(cè)與藥物結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型跨膜蛋白在細(xì)胞膜一側(cè)與藥物結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型變化，穿過細(xì)胞膜，在另一側(cè)，將藥物釋放。變化，穿過細(xì)胞膜，在另一側(cè)，將藥物釋放。特點(diǎn)：選擇性，特點(diǎn)：選擇性， 競爭性競爭性 2 載體轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn) carrier transport 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）指藥物不依賴濃度差的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，指藥物不依賴濃度差的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，可以逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱為逆流轉(zhuǎn)可以逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱為逆流轉(zhuǎn)運(yùn)或上山轉(zhuǎn)運(yùn)（運(yùn)或上山轉(zhuǎn)運(yùn)（up

11、hill）。）。特點(diǎn)：特點(diǎn)：需要特異性載體需要特異性載體 逆差轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗能量逆差轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗能量 有飽和現(xiàn)象有飽和現(xiàn)象 有競爭性抑制現(xiàn)象有競爭性抑制現(xiàn)象 不常見不常見 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)胞吐胞吐（exocytosis）- 大分子物質(zhì)通大分子物質(zhì)通過胞裂從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外過胞裂從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis）-通過膜的運(yùn)動(dòng)而轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)通過膜的運(yùn)動(dòng)而轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)胞飲胞飲（pinocytosis）-通過膜的內(nèi)陷形成通過膜的內(nèi)陷形成小小 泡使大分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞泡使大分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞.西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)藥物

12、的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)D= D P DP 游離型游離型 產(chǎn)生藥效。產(chǎn)生藥效。 結(jié)合型不跨膜結(jié)合型不跨膜 儲(chǔ)存形式。儲(chǔ)存形式。 二型處于動(dòng)態(tài)平衡。二型處于動(dòng)態(tài)平衡。結(jié)合率高的藥，消除慢，維持長結(jié)合率高的藥，消除慢，維持長結(jié)合以白蛋白為主，各藥結(jié)合率不同結(jié)合以白蛋白為主，各藥結(jié)合率不同有飽和性，飽和后，增加用量有飽和性，飽和后，增加用量, 游離游離藥物濃度增加，藥效毒性增強(qiáng)。藥物濃度增加，藥效毒性增強(qiáng)。結(jié)合率高的藥物同用，競爭性置換。結(jié)合率高的藥物同用，競爭性置換。華法令華法令+ 保泰松；保泰松； 磺胺與

13、膽紅素磺胺與膽紅素（二）存在形式（二）存在形式 藥物在體內(nèi)以游離型（藥物在體內(nèi)以游離型（free）和結(jié)合型（）和結(jié)合型（bound）存在）存在 結(jié)合物質(zhì)結(jié)合物質(zhì)：血漿清蛋白，球、糖蛋白，組織蛋白，脂肪，鈣血漿清蛋白，球、糖蛋白，組織蛋白，脂肪，鈣藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)二二 藥物的吸收藥物的吸收 absorption- 藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程 1 消化道消化道 po：最常用：最常用： 方便方便 安全安全 不快不快液體能吸收，液體能吸收，固體不吸收（崩固體不吸收（崩 溶）；溶）； 胃：胃：弱酸藥可在胃吸收，但吸收少；弱酸藥可在胃吸收，但吸收少； 小腸：小腸：是主

14、要吸收部位：有絨毛，面積大，是主要吸收部位：有絨毛，面積大，血流多，血流多，pH寬；寬；飲水量、空腹?fàn)顟B(tài)、飲水量、空腹?fàn)顟B(tài)、pH、胃內(nèi)容、酸和、胃內(nèi)容、酸和酶、腸道菌群可影響吸收酶、腸道菌群可影響吸收西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 影響吸收的因素：影響吸收的因素： 1 藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì) 2 吸收環(huán)境：排空快慢，食物多少吸收環(huán)境：排空快慢，食物多少 3 首關(guān)效應(yīng)首關(guān)效應(yīng)藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)首關(guān)消除高時(shí)，生物利用度低，加大劑量，則代謝產(chǎn)物增多，可能會(huì)出現(xiàn)代謝產(chǎn)物毒性首關(guān)消除首關(guān)消除 first pass elimination 有些藥物首先在胃腸粘膜和肝

15、臟被部有些藥物首先在胃腸粘膜和肝臟被部分滅活代謝（主要是肝），導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)藥量減少。分滅活代謝（主要是肝），導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)藥量減少。 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)口腔：口腔： 藥物經(jīng)口腔粘膜吸收，唾液藥物經(jīng)口腔粘膜吸收，唾液 1-2L/日，日，吸收快，無首過消除。吸收快，無首過消除。 (硝酸甘油，異丙硝酸甘油，異丙)直腸：直腸： 面積不大，血流豐富，吸收快；面積不大，血流豐富，吸收快； 可經(jīng)中、下痔靜脈入下腔靜脈可經(jīng)中、下痔靜脈入下腔靜脈 但中、上痔靜脈有交通支但中、上痔靜脈有交通支直腸給藥約直腸給藥約2/3 可繞過肝臟可繞過肝臟西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 藥物代

16、謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 2 注射給藥：注射給藥： im，iv, sc；ia，毛細(xì)血管壁吸收毛細(xì)血管壁吸收: 簡單擴(kuò)散，濾過。簡單擴(kuò)散，濾過。 吸收較快，速度與局部血流及劑型有關(guān)。吸收較快，速度與局部血流及劑型有關(guān)。熱敷熱敷 按靡按靡 加快；加快； Ad 減慢減慢西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)3 呼吸道給藥：肺泡上皮吸收呼吸道給藥：肺泡上皮吸收 (脂溶性脂溶性 揮發(fā)性如乙醚，異丙揮發(fā)性如乙醚，異丙) 4 皮膚給藥：脂溶性藥可緩慢通透，（殺蟲藥），皮膚給藥：脂溶性藥可緩慢通透，（殺蟲藥）， 氮酮（硝酸甘油）。氮酮（硝酸甘油）。 5 粘膜給藥：鼻腔粘膜面

17、積大，血管豐富，吸收快粘膜給藥：鼻腔粘膜面積大，血管豐富，吸收快 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)三三 分布分布 distribution 入血的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過程入血的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過程。 體內(nèi)分布不均勻，有選擇性和再分布特點(diǎn)。體內(nèi)分布不均勻，有選擇性和再分布特點(diǎn)。藥物在體內(nèi)分布不均勻：藥物在體內(nèi)分布不均勻： 如碘集中在甲狀腺如碘集中在甲狀腺 鏈霉素多在細(xì)胞外液鏈霉素多在細(xì)胞外液 氯喹集聚在紅細(xì)胞氯喹集聚在紅細(xì)胞平衡后，血液與組織器官的血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，平衡后，血液與組織器官的血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，血藥濃度可間接反映靶器官藥物濃度水

18、平血藥濃度可間接反映靶器官藥物濃度水平 藥物先流向血流多的組織器官：如腦；藥物先流向血流多的組織器官：如腦； 再向血流少的組織器官轉(zhuǎn)移：再分布；再向血流少的組織器官轉(zhuǎn)移：再分布； 如巴比妥類藥靜脈麻醉如巴比妥類藥靜脈麻醉藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)D= = D P DP影響分布的因素：影響分布的因素：1 與血漿蛋白結(jié)合：多數(shù)藥物可與血漿蛋白可逆結(jié)合與血漿蛋白結(jié)合：多數(shù)藥物可與血漿蛋白可逆結(jié)合; 血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合以白蛋白為主，也有糖蛋白、脂蛋白結(jié)合以白蛋白為主，也有糖蛋白、脂蛋白 游離型游離型 可跨膜可跨膜 產(chǎn)生藥效。產(chǎn)生藥效。結(jié)合型結(jié)合型 不跨膜不跨膜 儲(chǔ)存形式。儲(chǔ)存形式。 二型處于動(dòng)

19、態(tài)平衡。二型處于動(dòng)態(tài)平衡。結(jié)合率高的藥，消除慢，維持長結(jié)合率高的藥，消除慢，維持長結(jié)合的特點(diǎn)結(jié)合的特點(diǎn)： 非特異性結(jié)合；非特異性結(jié)合；可逆性結(jié)合，可逆性結(jié)合， 飽和性，飽和后，增加用量飽和性，飽和后，增加用量, 游離藥物游離藥物濃度增加，藥效毒性增強(qiáng)。濃度增加，藥效毒性增強(qiáng)。 結(jié)合率高的藥物同用，競爭性置換結(jié)合率高的藥物同用，競爭性置換 華法令華法令+ 保泰松；磺胺與膽紅素保泰松；磺胺與膽紅素病理狀態(tài)對(duì)血漿蛋白結(jié)合有明顯影響病理狀態(tài)對(duì)血漿蛋白結(jié)合有明顯影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)2. 體內(nèi)屏障：體內(nèi)屏障： 藥物在血液和器官間轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)受到阻礙的現(xiàn)象藥物在血液和器官間轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)受到阻礙的現(xiàn)象血腦屏障血腦屏障

20、 胎盤屏障胎盤屏障 血眼屏障血眼屏障血腦屏障：血腦屏障：血管內(nèi)皮細(xì)胞由血管內(nèi)皮細(xì)胞由緊密連結(jié)相連緊密連結(jié)相連內(nèi)皮細(xì)胞代謝酶內(nèi)皮細(xì)胞代謝酶代謝屏障代謝屏障血血腦腦屏屏障障示示意意圖圖the blood-brain barrier 西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 阻礙許多大分子、水溶性或解離性藥物通過阻礙許多大分子、水溶性或解離性藥物通過脂溶性藥物可通過脂溶性藥物可通過藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)胎盤屏障胎盤屏障 placental barrier 胎盤絨毛與子宮胎盤絨毛與子宮 血竇間的屏障血竇間的屏障西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 胎盤對(duì)藥

21、物的通透性與一般毛細(xì)血管差別不大，多數(shù)藥物可進(jìn)入。胎、母血液濃度相似。孕婦禁用對(duì)胎兒有毒的藥物。藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)血眼屏障血眼屏障 blood-eye-barrie 是血液與視網(wǎng)膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱是血液與視網(wǎng)膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)3 器官血流量器官血流量 吸收后先分布到血流量大的組織：肝腎腦，藥后迅速達(dá)較高濃度吸收后先分布到血流量大的組織：肝腎腦，藥后迅速達(dá)較高濃度, 后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移（再分布后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移（再分布 redistribution）。）。 脂肪組織面積大，是脂溶藥的儲(chǔ)庫脂肪組織面積大，是脂溶藥的儲(chǔ)庫(硫噴妥重

22、分布硫噴妥重分布)。4 組織的親和力組織的親和力 某些藥對(duì)組織有特殊親和力：某些藥對(duì)組織有特殊親和力： 碘碘-甲狀腺；鈣甲狀腺；鈣-骨；氯喹骨；氯喹-紅細(xì)胞紅細(xì)胞5 體液的體液的pH細(xì)胞內(nèi)液細(xì)胞內(nèi)液7.0，外液，外液7.4. 弱酸藥在較堿側(cè)弱酸藥在較堿側(cè)(細(xì)胞外細(xì)胞外)解離多，易從胞內(nèi)向胞外轉(zhuǎn)移。解離多，易從胞內(nèi)向胞外轉(zhuǎn)移。 堿化血尿，可促進(jìn)弱酸性藥（苯巴比妥）從腦向血轉(zhuǎn)移，并使腎小管重堿化血尿，可促進(jìn)弱酸性藥（苯巴比妥）從腦向血轉(zhuǎn)移，并使腎小管重吸收減少，從尿排泄增加吸收減少，從尿排泄增加。西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)四四. 代謝代謝(

23、metabolism) -體內(nèi)藥物在酶的作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)變化體內(nèi)藥物在酶的作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)變化 藥物進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體動(dòng)員各種機(jī)構(gòu)使改變藥物結(jié)構(gòu)，即藥物轉(zhuǎn)化藥物進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體動(dòng)員各種機(jī)構(gòu)使改變藥物結(jié)構(gòu)，即藥物轉(zhuǎn)化(biotransformation) ，以便消除。代謝是藥物消除的重要途徑。，以便消除。代謝是藥物消除的重要途徑。 1 藥物代謝的意義：藥物代謝的意義： 滅活滅活inactivation由活性轉(zhuǎn)化為無活性由活性轉(zhuǎn)化為無活性 活化活化activation由無活性轉(zhuǎn)化為有活性由無活性轉(zhuǎn)化為有活性（環(huán)磷酰銨，磺胺）（環(huán)磷酰銨，磺胺） 前藥前藥 使活性藥物變?yōu)橛谢钚缘拇x物使活性藥物變?yōu)橛谢钚缘?/p>

24、代謝物 多數(shù)脂溶性藥轉(zhuǎn)化為極性大或脂溶性小的代謝物，易排出多數(shù)脂溶性藥轉(zhuǎn)化為極性大或脂溶性小的代謝物，易排出西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 肝微粒體酶肝微粒體酶 (肝藥酶肝藥酶) 存在肝細(xì)胞存在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的酶系。的酶系。 基本作用是從輔酶基本作用是從輔酶及細(xì)及細(xì)胞色素胞色素b5 獲獲H，使藥物羥化，并結(jié)合成水。無相應(yīng)還原產(chǎn)物，使藥物羥化，并結(jié)合成水。無相應(yīng)還原產(chǎn)物，又又稱單加氧酶稱單加氧酶。是細(xì)胞色素。是細(xì)胞色素P450。含多種異構(gòu)酶，有。含多種異構(gòu)酶，有70余種，余種，特異性差，可催化許多不同的藥物，是特異性差，可催化許多不同的藥

25、物，是藥物代謝的主要酶藥物代謝的主要酶系系。 非微粒體酶非微粒體酶：肝肝 腸腸 腎的線粒體、細(xì)胞漿及血漿中：腎的線粒體、細(xì)胞漿及血漿中：MAO，AChE。 2. 藥物代謝酶藥物代謝酶 主要器官：肝主要器官：肝 多數(shù)藥物在酶的催化下代謝多數(shù)藥物在酶的催化下代謝 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 3. 藥物代謝的時(shí)相和類型藥物代謝的時(shí)相和類型第一相：包括氧化、還原、水解；第一相：包括氧化、還原、水解； 加減極性基團(tuán)（加減極性基團(tuán)（-OH，-COOH，NH2，-SH，-CH3） 氧化：可分別通過微粒體酶系或非微粒體酶系催化氧化：可分別通過微粒體酶系或非微粒體酶系催化 還原：不及氧化普遍。亦為酶促反應(yīng)。還原：不及

26、氧化普遍。亦為酶促反應(yīng)。 水解：多發(fā)生在含酯鍵和酰胺鍵的藥物。水解酶。水解：多發(fā)生在含酯鍵和酰胺鍵的藥物。水解酶。第二相：結(jié)合：藥物或代謝物，在轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行結(jié)合第二相：結(jié)合：藥物或代謝物，在轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行結(jié)合 反應(yīng)。結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及乙酰反應(yīng)。結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及乙酰 化等。化等。西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系 曹永孝曹永孝 ; 藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)4 藥物代謝酶的特性藥物代謝酶的特性 選擇性低，催化多種藥物；選擇性低，催化多種藥物； 變異性大：種族、種間差異，快代謝、慢代謝；變異性大：種族、種間差異，快代謝、慢代謝； 酶活性易受影響。酶活性易受影響。 酶誘導(dǎo)藥：使肝藥酶合成加速或降解減慢，產(chǎn)生耐受性。酶誘導(dǎo)藥：使肝藥酶合成加速或降解減慢，產(chǎn)生耐受性。如苯巴比妥，苯妥英等有藥酶誘導(dǎo)作用。可使自身或其他藥如苯巴比妥，苯妥英等有藥酶誘導(dǎo)作用。可使自身或其他藥物代謝加快。物代謝加快。 酶抑制