藥物化學課件3.第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、學習要求學習要求授課內(nèi)容授課內(nèi)容學習小結(jié)學習小結(jié)重點難點重點難點 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物大部分外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物大部分作用于作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)，藥，藥物作用于這些神經(jīng)，產(chǎn)生物作用于這些神經(jīng)，產(chǎn)生擬似或拮抗作用擬似或拮抗作用。 本章將討論膽堿能神經(jīng)系本章將討論膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物和影響腎上腺素能統(tǒng)藥物和影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物、神經(jīng)系統(tǒng)藥物、H1受體拮受體拮抗擬劑、局部麻醉藥?？箶M劑、局部麻醉藥。第三章第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 重點：重點：典型藥物：硫酸阿托品、腎上腺素、典型藥物：硫酸阿托品、腎上腺素、鹽酸麻黃堿、馬來酸氯苯那敏

2、、鹽酸賽庚鹽酸麻黃堿、馬來酸氯苯那敏、鹽酸賽庚啶、鹽酸西替利嗪、鹽酸普魯卡因、鹽酸啶、鹽酸西替利嗪、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的化學結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點、理化性利多卡因的化學結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及臨床用途。擬腎上腺素藥和腎上腺素質(zhì)及臨床用途。擬腎上腺素藥和腎上腺素受體拮抗劑的分類、組胺受體拮抗劑的分類、組胺H1受體拮抗劑和受體拮抗劑和局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型；常用藥物作用特局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類型；常用藥物作用特點；局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系點；局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 。 難點：難點：典型藥物的化學結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點。典型藥物的化學結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點。局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系 。第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

3、 第一節(jié)第一節(jié) 影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 第二節(jié)第二節(jié) 影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 第三節(jié)第三節(jié) 組胺組胺H1受體拮抗劑受體拮抗劑 第四節(jié)第四節(jié) 局部麻醉藥局部麻醉藥 第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 自主神經(jīng)末梢釋放的外周遞質(zhì)主要有自主神經(jīng)末梢釋放的外周遞質(zhì)主要有乙乙酰膽堿酰膽堿和和去甲腎上腺素去甲腎上腺素兩種，釋放遞質(zhì)的兩種，釋放遞質(zhì)的纖維也相應分為纖維也相應分為膽堿能纖維膽堿能纖維和和腎上腺素能腎上腺素能纖維纖維兩類。兩類。第一節(jié)第一節(jié) 影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 機體中的膽堿能神經(jīng)興奮時，其末梢釋放神機體中的膽堿能神經(jīng)興奮時，其末

4、梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿乙酰膽堿（acetylcholine， ACh）,它它與與膽堿受體膽堿受體結(jié)合，使受體興奮，產(chǎn)生一系列生結(jié)合，使受體興奮，產(chǎn)生一系列生理反應。影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，包括理反應。影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，包括擬擬膽堿藥和抗膽堿藥。膽堿藥和抗膽堿藥。 第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物一、擬膽堿藥一、擬膽堿藥第一節(jié) 影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 乙酰膽堿乙酰膽堿（Acetylcholine, ACh）是膽堿）是膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)能神經(jīng)遞質(zhì),能選擇性地與能選擇性地與乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體結(jié)結(jié)合。合。 按按膽堿受體膽堿受體對天然生物堿毒蕈（對天然生物堿毒蕈（xun）堿）堿(Muscari

5、ne)或煙堿或煙堿(Nicotine)的敏感性不的敏感性不同，分為兩類：即同，分為兩類：即毒蕈堿樣膽堿受體，簡毒蕈堿樣膽堿受體，簡稱稱M膽堿受體膽堿受體和和煙堿樣膽堿受體，簡稱煙堿樣膽堿受體，簡稱N膽膽堿受體堿受體。 M膽堿受體至少還可分為膽堿受體至少還可分為M1和和M2兩種亞型兩種亞型 N膽堿受體又可分為膽堿受體又可分為 N1和和N2兩種亞型。兩種亞型。 毒蕈堿型受體（毒蕈堿型受體（M受體），受體），產(chǎn)生副交感神經(jīng)產(chǎn)生副交感神經(jīng)興奮效應，既心臟活動抑制，支氣管胃腸平興奮效應，既心臟活動抑制，支氣管胃腸平滑肌和膀胱逼尿肌收縮，消化腺分泌增加，滑肌和膀胱逼尿肌收縮，消化腺分泌增加，瞳孔縮小等。瞳

6、孔縮小等。煙堿型受體（煙堿型受體（N受體），受體），N1位于神經(jīng)節(jié)突觸位于神經(jīng)節(jié)突觸后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮，后膜，可引起自主神經(jīng)節(jié)的節(jié)后神經(jīng)元興奮，N2受體位于骨骼肌終板膜，可引起運動終板受體位于骨骼肌終板膜，可引起運動終板電位，導致骨骼肌興奮。電位，導致骨骼肌興奮。 擬膽堿藥擬膽堿藥（cholinergic drugs）是一類與乙）是一類與乙酰膽堿作用相似的藥物。根據(jù)作用機制的不酰膽堿作用相似的藥物。根據(jù)作用機制的不同，臨床使用的擬膽堿藥可分為同，臨床使用的擬膽堿藥可分為膽堿受體激膽堿受體激動劑動劑和和乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑 。 膽堿受體激動劑膽堿受體激動劑分為

7、分為M受體激動劑和受體激動劑和N受體激受體激動劑。動劑。 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥按其與膽堿酯酶結(jié)合程度不同，按其與膽堿酯酶結(jié)合程度不同，分為分為可逆性可逆性抗膽堿酯酶藥和抗膽堿酯酶藥和不可逆性不可逆性抗膽堿抗膽堿酯酶藥。酯酶藥。 常用藥物有常用藥物有：卡巴膽堿、氯貝膽堿、毛果蕓：卡巴膽堿、氯貝膽堿、毛果蕓香堿、溴新斯的明香堿、溴新斯的明 、溴吡斯的明、芐吡溴銨、溴吡斯的明、芐吡溴銨等等 。乙酰膽堿的化學結(jié)構(gòu)：乙酰膽堿的化學結(jié)構(gòu)：乙酰膽堿分子內(nèi)有酯鍵，易水解，對膽堿受體無乙酰膽堿分子內(nèi)有酯鍵，易水解，對膽堿受體無選擇性，無臨床應用價值。選擇性，無臨床應用價值。將乙酰膽堿分子結(jié)構(gòu)中的季銨基部分、

8、乙酰基部將乙酰膽堿分子結(jié)構(gòu)中的季銨基部分、乙?；糠旨斑B接季銨基和酯基的亞乙基鏈部分，進行結(jié)分及連接季銨基和酯基的亞乙基鏈部分，進行結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)展了用于臨床的構(gòu)修飾，發(fā)展了用于臨床的M膽堿受體激動劑，膽堿受體激動劑，膽堿受體激動劑膽堿受體激動劑硝酸毛果蕓香堿硝酸毛果蕓香堿 Pilocarpine Nitrate典型藥物典型藥物一、擬膽堿藥毛果蕓香堿毛果蕓香堿(pilocarpine)又稱又稱皮魯卡品皮魯卡品。是從毛。是從毛果蕓香屬植物葉中提出的生物堿。主要作用于毒蕈果蕓香屬植物葉中提出的生物堿。主要作用于毒蕈堿受體表現(xiàn)毒蕈堿樣作用。堿受體表現(xiàn)毒蕈堿樣作用。毛果蕓香堿含有毛果蕓香堿含有咪唑環(huán)咪唑

9、環(huán)，具有堿性。，具有堿性。本品具有本品具有硝酸鹽硝酸鹽的特征反應的特征反應 。 本品具有縮瞳、降低眼內(nèi)壓、興奮汗腺和唾腺分泌的本品具有縮瞳、降低眼內(nèi)壓、興奮汗腺和唾腺分泌的作用。臨床主要用于治療原發(fā)性青光眼。作用。臨床主要用于治療原發(fā)性青光眼。本品分子中具有本品分子中具有羧酸內(nèi)酯環(huán)羧酸內(nèi)酯環(huán)，在堿性條件下，易水解生，在堿性條件下，易水解生成無活性毛果蕓香酸鈉而溶解，成無活性毛果蕓香酸鈉而溶解，pH為為4.05.5時較穩(wěn)定。時較穩(wěn)定。硝酸毛果蕓香堿硝酸毛果蕓香堿 典型藥物NNCH3OOHHCH3NNCH3ONaOHHCH3HONNCH3OOHHCH3NaOH，H2O差向異構(gòu)化異毛果蕓香堿毛果蕓香

10、酸鈉本品本品順式結(jié)構(gòu)，順式結(jié)構(gòu)，受熱或堿性條件下受熱或堿性條件下C-3位可發(fā)生位可發(fā)生差向異差向異構(gòu)化構(gòu)化，生成較穩(wěn)定的異毛果蕓香堿。后者的生理活性僅，生成較穩(wěn)定的異毛果蕓香堿。后者的生理活性僅為毛果蕓香堿的為毛果蕓香堿的1/201/6。M1膽堿受體激動劑治療阿爾茨海默病膽堿受體激動劑治療阿爾茨海默病 阿爾茨海默病阿爾茨海默病 (Alzheimerdisease ,AD)是一是一種以膽堿能神經(jīng)元進行性退變、老年斑和神種以膽堿能神經(jīng)元進行性退變、老年斑和神經(jīng)元纏結(jié)為病理特征的神經(jīng)退行性疾病。經(jīng)元纏結(jié)為病理特征的神經(jīng)退行性疾病。M1 受體選擇性激動劑不但可以直接補償膽堿能受體選擇性激動劑不但可以直

11、接補償膽堿能的功能的功能 ,而且可以調(diào)節(jié)而且可以調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白代謝淀粉樣前體蛋白代謝和降低和降低tau蛋白的過度磷酸化蛋白的過度磷酸化 ,有助于打破這有助于打破這一惡性循環(huán)一惡性循環(huán) ,改善改善AD的學習記憶功能并延緩的學習記憶功能并延緩病情的發(fā)展。因此病情的發(fā)展。因此M1 膽堿受體激動劑被認膽堿受體激動劑被認為是最有前途的治療為是最有前途的治療AD藥物之一。藥物之一。 乙酰膽堿酯酶抑制劑及膽堿酯酶復活劑乙酰膽堿酯酶抑制劑及膽堿酯酶復活劑 又稱為又稱為抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥，通過對乙酰膽堿，通過對乙酰膽堿酯酶（酯酶（acetylcholinesterase，AChE)的的抑制，達到使乙酰

12、膽堿抑制，達到使乙酰膽堿(ACh)在突觸處的在突觸處的積累，延長并且增加了乙酰膽堿的作用。積累，延長并且增加了乙酰膽堿的作用。屬于間接擬膽堿類藥物。屬于間接擬膽堿類藥物。 根據(jù)其與膽堿酯酶結(jié)合程度不同分為：根據(jù)其與膽堿酯酶結(jié)合程度不同分為： 可逆性抗膽堿酯酶藥可逆性抗膽堿酯酶藥 不可逆性抗膽堿酯酶藥不可逆性抗膽堿酯酶藥可逆性抗膽堿酯酶藥可逆性抗膽堿酯酶藥 毒扁豆堿毒扁豆堿(Physostigmine) 是一種生物堿，為用是一種生物堿，為用于臨床的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑?；瘜W結(jié)構(gòu)于臨床的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑?；瘜W結(jié)構(gòu)中中甲氨基甲酸酯甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的部分是抑酶作用的必要結(jié)構(gòu)必要結(jié)

13、構(gòu)。 當與當與AChE的催化部位結(jié)合后，生成無活性的氨的催化部位結(jié)合后，生成無活性的氨 基甲?；幕柞；腁ChE，其水解速率較乙?；?，其水解速率較乙?；腁ChE慢的很多，但最終還是可以被水解，釋放慢的很多，但最終還是可以被水解，釋放出活性的出活性的AChE，因此為可逆性的抑制劑。，因此為可逆性的抑制劑。 毒扁豆堿為氨基甲酸芳酯類，性質(zhì)不穩(wěn)定。對其毒扁豆堿為氨基甲酸芳酯類，性質(zhì)不穩(wěn)定。對其結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了合成的抗膽堿酯酶藥，用于臨床結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了合成的抗膽堿酯酶藥，用于臨床的有的有溴新斯的明溴新斯的明(Neostigmine Bromide)，溴吡溴吡斯的明斯的明(Pyridostigmi

14、ne Bromide)。 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide典型藥物典型藥物H3CCH3H3C+ONCH3OCH3NBr_一、擬膽堿藥 其化學名為溴化其化學名為溴化3-（二甲氨基）甲酰（二甲氨基）甲酰氧基氧基-N，N，N-三甲基苯胺。三甲基苯胺。 本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。極本品為白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。極易溶于水（易溶于水（1:1），水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿（），水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿（1：10）；幾乎不溶于乙醚。）；幾乎不溶于乙醚。前者與重氮苯磺酸試液發(fā)生前者與重氮苯磺酸試液發(fā)生偶合反應偶合反應，生成，生成紅色紅色偶氮化偶氮化合物；合物；后

15、者可進一步水解為具有后者可進一步水解為具有胺臭的二甲胺胺臭的二甲胺，并可使，并可使紅色紅色的石蕊試紙變藍的石蕊試紙變藍。NaOH,H2OH3CONaNH3CBr_H3CONCH3OCH3NH3CCH3NaONCH3OCH3+NaON(CH3)2ClN2SO3H_NaON(CH3)2NNSO3H+(CH3)2NCOONaNaOH,H2O(CH3)2NHNa2CO3+溴新斯的明溴新斯的明典型藥物 重癥肌無力是神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙的慢性疾重癥肌無力是神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙的慢性疾病，病， 乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體 (AChR)抗體是導致其發(fā)病的抗體是導致其發(fā)病的主要自身抗體主要自身抗體, 主要是產(chǎn)

16、生主要是產(chǎn)生Ach受體抗體與受體抗體與Ach受受體結(jié)合，使神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻滯，導致眼肌、體結(jié)合，使神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻滯，導致眼肌、吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌無力吞咽肌、呼吸肌以及四肢骨骼肌無力, 也就是說也就是說支配肌肉收縮的神經(jīng)在多種病因的影響下，不能支配肌肉收縮的神經(jīng)在多種病因的影響下，不能將將“信號指令信號指令”正常傳遞到肌肉，使肌肉喪失了正常傳遞到肌肉，使肌肉喪失了收縮功能，臨床上就出現(xiàn)了眼瞼下垂、復視、斜收縮功能，臨床上就出現(xiàn)了眼瞼下垂、復視、斜視，表情肌和咀嚼肌無力視，表情肌和咀嚼肌無力, 表現(xiàn)為表情淡漠、不表現(xiàn)為表情淡漠、不能鼓腮吹氣等，延髓型肌無力則出現(xiàn)語言不利、能鼓腮吹氣

17、等，延髓型肌無力則出現(xiàn)語言不利、伸舌不靈、進食困難、飲食嗆咳，和四肢肌無力。伸舌不靈、進食困難、飲食嗆咳，和四肢肌無力。本病的病因是全身性的，但影響的肌肉因有所本病的病因是全身性的，但影響的肌肉因有所 側(cè)側(cè)重就會出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。重就會出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。 不可逆性抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復活劑不可逆性抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復活劑 有機磷酯類衍生物（有機磷農(nóng)藥）有機磷酯類衍生物（有機磷農(nóng)藥）為不可為不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，與（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，與AChE結(jié)合后，生成磷?；阴Ｄ憠A酯酶，結(jié)合后，生成磷?；阴Ｄ憠A酯酶，難被水解，時間稍長可發(fā)生一種稱為難被水解，時間稍長可發(fā)生一

18、種稱為老化老化過程，酶活性即難以恢復，致使體內(nèi)過程，酶活性即難以恢復，致使體內(nèi)ACh濃度長時間異常增高，產(chǎn)生一系列中毒癥濃度長時間異常增高，產(chǎn)生一系列中毒癥狀，此類藥物多用作農(nóng)藥殺蟲劑，其中一狀，此類藥物多用作農(nóng)藥殺蟲劑，其中一些毒性更大被用作化學戰(zhàn)劑，對人畜有強些毒性更大被用作化學戰(zhàn)劑，對人畜有強烈毒性，烈毒性， 需嚴加管理和防護，一旦中毒應需嚴加管理和防護，一旦中毒應盡早解救。盡早解救。 膽堿酯酶復活藥（膽堿酯酶復活藥（cholinedterase reactivators）是一類能使已被有機磷酸酯）是一類能使已被有機磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復活性的藥物，其出類抑制的膽堿酯酶恢復活性的藥物

19、，其出現(xiàn)使有機磷酸酯類中毒的治療獲得了新的現(xiàn)使有機磷酸酯類中毒的治療獲得了新的發(fā)展，它不但使單用阿托品所不能控制的發(fā)展，它不但使單用阿托品所不能控制的嚴重中毒病倒得到解救，而且顯著地縮短嚴重中毒病倒得到解救，而且顯著地縮短了一般中毒的病程。常用的有碘解磷定和了一般中毒的病程。常用的有碘解磷定和氯磷定。氯磷定。 二、抗膽堿藥二、抗膽堿藥 抗膽堿藥通常分為抗膽堿藥通常分為M受體拮抗劑和受體拮抗劑和N受體拮受體拮抗劑?？箘５谝还?jié) 影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物（一）（一）M受體拮抗劑受體拮抗劑 合成類合成類M受體拮抗劑：受體拮抗劑：苯海索、丙環(huán)定、比苯海索、丙環(huán)定、比哌立登哌立登 、溴丙胺太林溴丙胺太林

20、等。等。二、抗膽堿藥 顛茄生物堿是由茄科植物顛茄、曼陀羅、莨顛茄生物堿是由茄科植物顛茄、曼陀羅、莨菪、東莨菪及唐古特莨菪等植物中分離得到菪、東莨菪及唐古特莨菪等植物中分離得到的生物堿。的生物堿。 其臨床應用的代表物為阿托品（其臨床應用的代表物為阿托品（atropine）、）、山莨菪堿山莨菪堿 （anisodamine）、東莨菪堿）、東莨菪堿（scopolamine）和樟柳堿（）和樟柳堿（anisodine）等。等。 它們的化學結(jié)構(gòu)均為它們的化學結(jié)構(gòu)均為二環(huán)氨基醇二環(huán)氨基醇（亦稱（亦稱莨莨菪醇菪醇）與有機酸類組成的酯，其中東莨菪）與有機酸類組成的酯，其中東莨菪堿和樟柳堿的堿和樟柳堿的6，7位有一

21、個環(huán)氧基團；山位有一個環(huán)氧基團；山莨菪堿含莨菪堿含6-羥基。阿托品、山莨菪堿、東羥基。阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿結(jié)構(gòu)中有機酸部分是莨菪酸，樟柳莨菪堿結(jié)構(gòu)中有機酸部分是莨菪酸，樟柳堿中的則是樟柳酸。堿中的則是樟柳酸。 中樞作用：中樞作用：東莨菪堿東莨菪堿阿托品阿托品樟柳堿樟柳堿山莨菪堿山莨菪堿硫酸阿托品硫酸阿托品 Atropine Sulphate典型藥物典型藥物（一）M受體拮抗劑 C H3NOHO2,H2S O4H2O,O H化學名：化學名：-(羥甲基羥甲基)苯乙酸苯乙酸8-甲基甲基-8-氮氮雜二環(huán)雜二環(huán)321-3-辛醇酯硫酸鹽一水辛醇酯硫酸鹽一水合物合物硫酸阿托品硫酸阿托品 典型藥物 東莨菪

22、堿無此反應東莨菪堿無此反應 合成的M膽堿受體拮抗劑 半合成的半合成的M膽堿受體拮抗劑膽堿受體拮抗劑：阿托品等作：阿托品等作為解痙藥由于生理作用廣泛，常引起口干、為解痙藥由于生理作用廣泛，常引起口干、視力模糊、心悸等不良反應。視力模糊、心悸等不良反應。 將阿托品、東莨菪堿制成季氨鹽例如：溴將阿托品、東莨菪堿制成季氨鹽例如：溴甲阿托品甲阿托品 （Atropine Methobromide）、）、丁溴東莨菪堿丁溴東莨菪堿(Scopolamine Butylbromide)解痙作用增強，中樞副作解痙作用增強，中樞副作用降低。用降低。 全合成的M膽堿受體拮抗劑 對阿托品結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了全合成解痙藥，對阿托

23、品結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了全合成解痙藥，結(jié)構(gòu)類型包括：取代乙酸氨基醇酯類，氨結(jié)構(gòu)類型包括：取代乙酸氨基醇酯類，氨基酰胺類，和氨基醇類，氨基醚類四類?；０奉?，和氨基醇類，氨基醚類四類。 前兩類藥物例如溴丙胺太林為前兩類藥物例如溴丙胺太林為季銨化合物，季銨化合物，不易透過血腦屏障不易透過血腦屏障，中樞副作用小，臨床，中樞副作用小，臨床用作治療胃腸平滑肌痙攣。后兩類藥物親用作治療胃腸平滑肌痙攣。后兩類藥物親脂性強，易透過血腦屏障，例如鹽酸苯海脂性強，易透過血腦屏障，例如鹽酸苯海索索 用于治療帕金森氏病。用于治療帕金森氏病。 溴丙胺太林溴丙胺太林 Propantheline BromideH3COONCH3C

24、H3CH3CH3OBr_+典型藥物典型藥物（一）M受體拮抗劑 OCOONaOCOOH(Trihexyphenidyl Hydrochloride) 化學名化學名-環(huán)己基環(huán)己基-苯基苯基-1-哌啶丙醇鹽酸鹽。哌啶丙醇鹽酸鹽。 用途：抗膽堿藥。為用途：抗膽堿藥。為M膽堿受體拮抗劑。臨膽堿受體拮抗劑。臨床用作抗震顫麻痹藥。床用作抗震顫麻痹藥。 N受體拮抗劑受體拮抗劑可分為可分為N1受體拮抗劑和受體拮抗劑和N2受受體拮抗劑。體拮抗劑。2也被稱為神經(jīng)肌肉阻斷劑也被稱為神經(jīng)肌肉阻斷劑, N2受體受體存在骨骼肌細胞上，存在骨骼肌細胞上，N2受體拮抗劑受體拮抗劑可可使骨骼肌松弛，使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥臨

25、床作為肌松藥（skeletal muscular relaxants）用于輔助麻醉，與）用于輔助麻醉，與全麻藥結(jié)合用可減少全麻藥用量，在較淺的全麻藥結(jié)合用可減少全麻藥用量，在較淺的全身麻醉狀態(tài)下使肌肉松弛，便于手術(shù)進行。全身麻醉狀態(tài)下使肌肉松弛，便于手術(shù)進行。1被稱為神經(jīng)節(jié)阻斷劑，早被稱為神經(jīng)節(jié)阻斷劑，早期用于治療重癥高血壓。但因作用廣泛，期用于治療重癥高血壓。但因作用廣泛，不良反應多，現(xiàn)已少用。不良反應多，現(xiàn)已少用。二、抗膽堿藥 （二）（二）N受體拮抗劑受體拮抗劑 非去極化型藥物按非去極化型藥物按來源又可分為生物堿類來源又可分為生物堿類和合成類。和合成類。生物堿類生物堿類:氯化筒箭毒堿氯化筒

26、箭毒堿合成合成類類:泮庫溴銨泮庫溴銨氯琥珀膽堿氯琥珀膽堿二、抗膽堿藥 非去極化非去極化神經(jīng)肌肉阻斷劑神經(jīng)肌肉阻斷劑 較早用作肌松藥的氯化筒箭毒堿較早用作肌松藥的氯化筒箭毒堿(d-Tubocurarine chloride)是產(chǎn)于南美洲防己科植是產(chǎn)于南美洲防己科植物中的一種生物堿，肌松作用強、時間長，但有物中的一種生物堿，肌松作用強、時間長，但有使使 心律減慢，血壓下降及麻痹呼吸肌等副作用。心律減慢，血壓下降及麻痹呼吸肌等副作用。 我國開發(fā)的生物堿類肌松藥有漢肌松和傣肌我國開發(fā)的生物堿類肌松藥有漢肌松和傣肌松。松。 泮庫溴銨泮庫溴銨 Pancuronium Bromide2NCH3OH3COHH

27、HHNCH3OCH3O+Br_典型藥物典型藥物（二）N受體拮抗劑由于此類藥物過量時不能用溴新斯的明解救，由于此類藥物過量時不能用溴新斯的明解救，妨礙了其臨床應用。但氯化琥珀膽堿作用時間妨礙了其臨床應用。但氯化琥珀膽堿作用時間短，易于控制，尚在臨床應用。短，易于控制，尚在臨床應用。去極化肌松藥去極化肌松藥氯化琥珀膽堿氯化琥珀膽堿 Suxamethonium Chloride典型藥物典型藥物（二）N受體拮抗劑22,ClH2OCH3H3CCH3CH3H3CH3CNOONOO+_化學名：二氯化化學名：二氯化2,2-(1,4-二氧二氧-1,4-亞丁基亞丁基)雙雙(氧氧)雙雙N,N,N-三甲基乙銨三甲基乙

28、銨二水合物二水合物 與氯化鈷及亞鐵氰化鉀試液反應，顯持久與氯化鈷及亞鐵氰化鉀試液反應，顯持久的的翠綠色翠綠色。 與氫氧化鈉溶液共熱時，有與氫氧化鈉溶液共熱時，有三甲胺特異臭三甲胺特異臭生成。生成。 當與硫酸及間苯二酚加熱水解時，生成的當與硫酸及間苯二酚加熱水解時，生成的丁二酸與間苯二酚縮合，溶液經(jīng)堿化后顯丁二酸與間苯二酚縮合，溶液經(jīng)堿化后顯橙色并有橙色并有綠色熒光綠色熒光。 用途：骨骼肌松弛藥。在血漿中迅速被膽用途：骨骼肌松弛藥。在血漿中迅速被膽堿酯酶水解，起效快，持續(xù)時間短，易于堿酯酶水解，起效快，持續(xù)時間短，易于控制，但不良反應較多（引起呼吸麻痹）?？刂?，但不良反應較多（引起呼吸麻痹）。

29、第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 擬腎上腺素藥擬腎上腺素藥（adrenergic drugs）又稱腎）又稱腎上腺素受體激動劑，是一類直接與腎上腺素上腺素受體激動劑，是一類直接與腎上腺素受體結(jié)合或促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞受體結(jié)合或促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素的濃度，產(chǎn)質(zhì)，增加受體周圍去甲腎上腺素的濃度，產(chǎn)生與交感神經(jīng)興奮時相似效應的藥物生與交感神經(jīng)興奮時相似效應的藥物 。 部分藥物又有部分藥物又有兒茶酚兒茶酚結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)（鄰苯二酚結(jié)構(gòu)鄰苯二酚結(jié)構(gòu)），），故亦稱故亦稱擬交感胺擬交感胺（sympathomimetic amines）或）或兒茶酚胺兒茶酚胺（catecholami

30、nes）。）。第二節(jié) 影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 苯乙胺類腎上腺素能激動劑苯乙胺類腎上腺素能激動劑 腎上腺素腎上腺素(Epinephrine; Adrenaline)是腎上腺髓是腎上腺髓質(zhì)分泌的主要神經(jīng)遞質(zhì)，為最早發(fā)現(xiàn)的腎上腺素質(zhì)分泌的主要神經(jīng)遞質(zhì)，為最早發(fā)現(xiàn)的腎上腺素能激動劑。進一步研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)興奮時，能激動劑。進一步研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)興奮時，神經(jīng)末梢和髓質(zhì)釋放的主要遞質(zhì)是神經(jīng)末梢和髓質(zhì)釋放的主要遞質(zhì)是去甲腎上腺素去甲腎上腺素(Noradrenaline)。去甲腎上腺素在酶的作用下，。去甲腎上腺素在酶的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺素。以后又發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)變?yōu)槟I上腺素。以后又發(fā)現(xiàn)了多巴胺多巴胺(Dop

31、amine), 多巴胺是體內(nèi)生物合成去甲腎上腺多巴胺是體內(nèi)生物合成去甲腎上腺素和腎上腺素的前體。素和腎上腺素的前體。 三者都是內(nèi)源性物質(zhì)三者都是內(nèi)源性物質(zhì)，對傳出神經(jīng)系統(tǒng)的功能起，對傳出神經(jīng)系統(tǒng)的功能起著主要的介導作用。他們的結(jié)構(gòu)中都含有苯乙胺著主要的介導作用。他們的結(jié)構(gòu)中都含有苯乙胺結(jié)構(gòu)，苯環(huán)的結(jié)構(gòu)，苯環(huán)的3和和4位有羥基取代，因此稱為位有羥基取代，因此稱為兒茶兒茶酚胺類。酚胺類。 對其構(gòu)效關(guān)系的研究，認識到對其構(gòu)效關(guān)系的研究，認識到苯乙胺苯乙胺結(jié)構(gòu)是本類藥物結(jié)構(gòu)是本類藥物的基本結(jié)構(gòu)。通過對苯環(huán)上取代基、側(cè)鏈氨基上取代的基本結(jié)構(gòu)。通過對苯環(huán)上取代基、側(cè)鏈氨基上取代基的改變，發(fā)展了多種用于臨床

32、的腎上腺素能激動劑?；母淖儯l(fā)展了多種用于臨床的腎上腺素能激動劑。例如：去氧腎上腺素（例如：去氧腎上腺素（Phenylephrine）、異丙腎上腺）、異丙腎上腺素素(Isoprenaline)、克侖特羅（、克侖特羅（Clenbuterol）、沙丁）、沙丁胺醇胺醇 (Sulbutamol)、氯丙那林、氯丙那林(Clorprenaline)等。等。典型藥物典型藥物腎上腺素腎上腺素 AdrenalineCH3NOHHHOHOH一、擬腎上腺素藥 化學名：化學名：(R)-4-2-(甲氨基甲氨基)-1-羥基乙基羥基乙基-1,2-苯二酚苯二酚溶于稀鹽酸后，與過氧化氫試液反應被氧化，顯溶于稀鹽酸后，與過氧化

33、氫試液反應被氧化，顯血血紅色紅色。 在在pH3-3.5時與碘試液反應，再加硫代硫酸鈉試液時與碘試液反應，再加硫代硫酸鈉試液使過量碘的顏色消退，溶液呈使過量碘的顏色消退，溶液呈紅色紅色。 與三氯化鐵試液反應，即顯與三氯化鐵試液反應，即顯翠綠色翠綠色（酚羥基與鐵離（酚羥基與鐵離子絡(luò)合呈色）；再加氨試液后變?yōu)樽咏j(luò)合呈色）；再加氨試液后變?yōu)樽仙仙詈笞優(yōu)?，最后變?yōu)樽霞t色紫紅色。 用途：腎上腺素對用途：腎上腺素對和和受體均有較強的激動作用，受體均有較強的激動作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。管哮喘等。腎上腺素口服無效腎上腺素口服無

34、效，常用劑型為鹽酸腎，常用劑型為鹽酸腎上腺素注射液。上腺素注射液。鹽酸多巴胺鹽酸多巴胺(Dopamine Hydrochloride) 化學名：化學名：4-(2-氨基乙基氨基乙基)-1.2-苯二酚鹽酸鹽苯二酚鹽酸鹽用途：多巴胺為用途：多巴胺為和和受體激動劑；多巴胺受體激受體激動劑；多巴胺受體激動劑。臨床用于各種類型休克。動劑。臨床用于各種類型休克。 重酒石酸去甲腎上腺素重酒石酸去甲腎上腺素 Noradrenaline Bitartrate本品含有本品含有鄰苯二酚鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，具有較強的還原性，遇結(jié)構(gòu)，具有較強的還原性，遇光和空氣易變質(zhì)。故注射液加光和空氣易變質(zhì)。故注射液加抗氧劑焦亞硫酸鈉抗氧劑

35、焦亞硫酸鈉，并閉光保存，避免與空氣接觸。并閉光保存，避免與空氣接觸。典型藥物典型藥物一、擬腎上腺素藥 NH2OHHHOHOHOOHOOHOHOHH, H2O本品的水溶液，加本品的水溶液，加三氯化鐵三氯化鐵試液即顯試液即顯翠綠色翠綠色；再緩緩加碳酸氫鈉試液，即顯再緩緩加碳酸氫鈉試液，即顯藍色藍色，最后變成，最后變成紅色紅色。 本品加酒石酸氫鉀的飽和溶液溶解后，加碘本品加酒石酸氫鉀的飽和溶液溶解后，加碘試液，放置后，加硫代硫酸鈉試液，溶液為試液，放置后，加硫代硫酸鈉試液，溶液為無無色色或僅或僅顯微紅色顯微紅色或或淡紫色淡紫色（與腎上腺素或異丙（與腎上腺素或異丙腎上腺素的區(qū)別）。腎上腺素的區(qū)別）。

36、重酒石酸去甲腎上腺素重酒石酸去甲腎上腺素 典型藥物沙丁胺醇沙丁胺醇 SalbutamolNHOHOOHCH3CH3CH3H典型藥物典型藥物一、擬腎上腺素藥 化學名：化學名：1-(4-羥基羥基-3-羥甲基苯基羥甲基苯基)-2-(叔丁氨叔丁氨基基)乙醇硫酸鹽乙醇硫酸鹽苯異丙胺類腎上腺素能激動劑苯異丙胺類腎上腺素能激動劑 臨床常用的藥物有麻黃堿臨床常用的藥物有麻黃堿(Ephedrine)、偽、偽麻黃堿麻黃堿(Pseudoephedrine)、間羥胺、間羥胺(Metaraminol)、甲氧明、甲氧明(Methoxamine)等等 鹽酸麻黃堿鹽酸麻黃堿 Ephedrine Hydrochloride,

37、HClHCH3CH3OHHHN典型藥物典型藥物一、擬腎上腺素藥 化學名：化學名：(1R,2S)-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-醇鹽酸鹽醇鹽酸鹽 麻黃堿是從草麻黃等植物中分離出的一種生物麻黃堿是從草麻黃等植物中分離出的一種生物堿。堿。NCH3OHCH3HNOHCH3CH3HNCH3CH3OHHNCH3CH3OHHNCH3CH3OH（）（）-麻黃堿（）麻黃堿（）-偽麻黃堿偽麻黃堿 （）（）-麻黃堿麻黃堿 （）（）-偽麻黃堿偽麻黃堿 本品較穩(wěn)定，遇光、空氣、熱不易被破壞。本品較穩(wěn)定，遇光、空氣、熱不易被破壞。 本品的水溶液與堿性硫酸銅試液作用，本品的水溶液與堿性硫酸銅試液作用，仲仲胺基胺基與銅

38、離子形成與銅離子形成藍紫色藍紫色配合物；加乙醚振搖配合物；加乙醚振搖后，放置，乙醚層即顯后，放置，乙醚層即顯紫紅色紫紅色，水層變成，水層變成藍色藍色。 本品具有本品具有-羥基羥基-氨基結(jié)構(gòu)氨基結(jié)構(gòu)，可被高錳，可被高錳酸鉀、鐵氰化鉀等氧化生成苯甲醛和甲胺，酸鉀、鐵氰化鉀等氧化生成苯甲醛和甲胺，后者可使后者可使紅色的石蕊試紙變藍紅色的石蕊試紙變藍。 本品的水溶液顯本品的水溶液顯氯化物氯化物的鑒別反應。的鑒別反應。鹽酸麻黃堿鹽酸麻黃堿 典型藥物典型藥物 本品的作用與腎上腺素相似，對本品的作用與腎上腺素相似，對和和受受體都有激動作用，與腎上腺素比較，性質(zhì)較穩(wěn)體都有激動作用，與腎上腺素比較，性質(zhì)較穩(wěn)定、

39、口服有效、作用緩慢而溫和、持續(xù)時間較定、口服有效、作用緩慢而溫和、持續(xù)時間較長。主要用于治療支氣管哮喘、過敏性反應、長。主要用于治療支氣管哮喘、過敏性反應、鼻粘膜腫脹及低血壓等。鼻粘膜腫脹及低血壓等。腎上腺素能激動劑的構(gòu)效關(guān)系腎上腺素能激動劑的構(gòu)效關(guān)系 1、常用的擬腎上腺素藥都有一個苯環(huán)和氨基側(cè)鏈的基本結(jié)構(gòu)：、常用的擬腎上腺素藥都有一個苯環(huán)和氨基側(cè)鏈的基本結(jié)構(gòu)：苯環(huán)和氨基之間苯環(huán)和氨基之間相隔兩個碳原子時相隔兩個碳原子時作用最強，碳鏈增長則作作用最強，碳鏈增長則作用降低。用降低。 2、酚羥基酚羥基的存在一般使作用增強，但在體內(nèi)易代謝而作用時的存在一般使作用增強，但在體內(nèi)易代謝而作用時間縮短。如

40、含二個酚羥基的去甲腎上腺素的作用較含一個酚間縮短。如含二個酚羥基的去甲腎上腺素的作用較含一個酚羥基的間羥胺的作用增強；而不含酚羥基的麻黃堿的作用強羥基的間羥胺的作用增強；而不含酚羥基的麻黃堿的作用強度僅為含兩個酚羥基的腎上腺素的度僅為含兩個酚羥基的腎上腺素的1/100，但作用時間則比后，但作用時間則比后者長者長7倍，并可口服給藥。倍，并可口服給藥。 3、氨基側(cè)鏈的、氨基側(cè)鏈的-碳上的碳上的醇羥基醇羥基對活性的影響表現(xiàn)在立體異構(gòu)對活性的影響表現(xiàn)在立體異構(gòu)體間的差別。左旋體活性明顯高于右旋體。體間的差別。左旋體活性明顯高于右旋體。 4、氨基側(cè)鏈的、氨基側(cè)鏈的-碳上引入碳上引入甲基甲基時，則腎上腺素

41、受體激動作用時，則腎上腺素受體激動作用減弱，中樞興奮作用增強，作用時間延長，如麻黃堿。若引減弱，中樞興奮作用增強，作用時間延長，如麻黃堿。若引入其它烷基則活性降低或消失。入其它烷基則活性降低或消失。 5、氨基上有無取代基及取代基的大小對、氨基上有無取代基及取代基的大小對和和受體的選擇有影受體的選擇有影響。響。無取代基無取代基的去甲腎上腺素主要為的去甲腎上腺素主要為受體效應受體效應，對，對受體作受體作用微弱；用微弱；甲基甲基取代的腎上腺素，取代的腎上腺素，和和受體都有作用受體都有作用；異丙基異丙基取代取代的異丙腎上腺素則主要為的異丙腎上腺素則主要為受體效應受體效應，受體作用極弱。受體作用極弱。由

42、此可見由此可見氨基上隨著取代基的增大，氨基上隨著取代基的增大，受體效應減弱，受體效應減弱，受體受體效應增強。效應增強。二、腎上腺素受體拮抗劑二、腎上腺素受體拮抗劑 第二節(jié) 影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物（一）（一）受體拮抗劑受體拮抗劑 選擇性拮抗劑選擇性拮抗劑:哌唑嗪、特拉唑嗪哌唑嗪、特拉唑嗪 、多沙唑嗪、多沙唑嗪 本類藥物又可分為兩類：本類藥物又可分為兩類：選擇性拮抗劑和非選擇性拮抗劑和非選擇性拮抗劑選擇性拮抗劑。 二、腎上腺素受體拮抗劑二、腎上腺素受體拮抗劑NNNH3COH3COH2NNOO特拉唑嗪NNNH3COH3COH2NNOOONHN多沙唑嗪妥拉唑林NNNNH3COH3COH2NOO，H

43、Cl哌唑嗪哌唑嗪（哌唑嗪（Prazosin）是已知的第一個選擇）是已知的第一個選擇性性1-受體拮抗劑。該類藥物還包括特拉唑受體拮抗劑。該類藥物還包括特拉唑嗪、多沙唑嗪、吲哚拉明等。這類藥物都嗪、多沙唑嗪、吲哚拉明等。這類藥物都因選擇性阻斷因選擇性阻斷1-受體而產(chǎn)生抗高血壓作用。受體而產(chǎn)生抗高血壓作用。 非選擇性非選擇性受體拮抗劑：受體拮抗劑：酚妥拉明酚妥拉明 、 妥拉唑林妥拉唑林 。酚酚妥妥拉拉明明NNNH3CHOH妥妥拉拉唑唑林林NNH（一）（一）受體拮抗劑受體拮抗劑二、腎上腺素受體拮抗劑鹽酸哌唑嗪鹽酸哌唑嗪 Prazosin Hydrochloride典型藥物典型藥物NNNNH3COH3C

44、OH2NOO，HCl化學名為化學名為1-(4-氨基氨基-6，7-二甲氧基二甲氧基-1-喹唑啉喹唑啉基基)-4-(2-呋喃甲酰呋喃甲酰)哌嗪鹽酸鹽。哌嗪鹽酸鹽。甲磺酸酚妥拉明甲磺酸酚妥拉明 Phentolamine Mesylate典型藥物典型藥物NNNH3CHOH, CH3SO3H化學名為化學名為3-(4，5-二氫二氫-IH-咪唑咪唑-2-基基)甲基甲基(4-中基苯基中基苯基)氨基氨基苯酚。苯酚。本品有血管舒張作用，用于外周血管痙攣性疾本品有血管舒張作用，用于外周血管痙攣性疾病及室性早博等。病及室性早博等。酚妥拉明游離堿為白色或類白色結(jié)晶性粉酚妥拉明游離堿為白色或類白色結(jié)晶性粉末，末，mp.1

45、76181。其鹽酸鹽為具有苦。其鹽酸鹽為具有苦味的結(jié)晶，味的結(jié)晶，mp.239240，溶于水、乙，溶于水、乙醇、難溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯。本品醇、難溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯。本品鹽酸鹽水溶液易分解，不能儲藏。本品常鹽酸鹽水溶液易分解，不能儲藏。本品常與甲烷磺酸成鹽以供藥用。與甲烷磺酸成鹽以供藥用。（二）（二）受體拮抗劑受體拮抗劑 此類藥物可用于治療心絞痛、高血壓和心此類藥物可用于治療心絞痛、高血壓和心律失常。律失常。 受體拮抗劑分為三種類型：受體拮抗劑分為三種類型： 非選擇性非選擇性受體拮抗劑受體拮抗劑，如普萘洛爾。，如普萘洛爾。 選擇性選擇性1受體拮抗劑，受體拮抗劑，如阿替洛爾、美托如阿替

46、洛爾、美托洛爾等。洛爾等。 非典型的非典型的受體拮抗劑受體拮抗劑，兼有，兼有1和和受體拮受體拮抗作用。如拉貝洛爾?？棺饔?。如拉貝洛爾。 二、腎上腺素受體拮抗劑二、腎上腺素受體拮抗劑藥物名稱藥物名稱 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)(R R)作用特點作用特點納多洛爾納多洛爾Nadolol 非典型的非典型的-受受體阻斷劑體阻斷劑阿替洛爾阿替洛爾Atenolol 選擇性選擇性1-受受體阻斷劑體阻斷劑美托洛爾美托洛爾Metoprolol 選擇性選擇性1-受受體阻斷劑體阻斷劑比索洛爾比索洛爾Bisoprolol 選擇性選擇性1-受受體阻斷劑體阻斷劑拉貝洛爾拉貝洛爾Labetalol 非典型的非典型的-受體受體阻斷劑阻斷劑其中普

47、萘洛爾（其中普萘洛爾（Propranolol）具有很強）具有很強的的-受體阻滯作用，幾乎沒有內(nèi)在擬交感受體阻滯作用，幾乎沒有內(nèi)在擬交感作用，毒副作用也很小，被廣泛應用于治作用，毒副作用也很小，被廣泛應用于治療心律失常，后來又應用于高血壓及心絞療心律失常，后來又應用于高血壓及心絞痛的治療。痛的治療。第三節(jié)第三節(jié) 組胺組胺H1受體拮抗劑受體拮抗劑 當機體受到某種刺激引發(fā)當機體受到某種刺激引發(fā)抗原抗原抗體抗體反應反應時，引起肥大細胞的細胞膜通透性改變，時，引起肥大細胞的細胞膜通透性改變，釋放出釋放出組胺組胺，與組胺受體作用產(chǎn)生病理生，與組胺受體作用產(chǎn)生病理生理效應。理效應。 組胺作用于組胺作用于H1

48、受體受體，引起腸道、子宮、支，引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴重時引起支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴重時引起支氣管平滑肌痙攣而致呼吸困難。還可引起氣管平滑肌痙攣而致呼吸困難。還可引起毛細血管舒張，導致血管通透性增加，產(chǎn)毛細血管舒張，導致血管通透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，出現(xiàn)生水腫和癢感，出現(xiàn)過敏反應過敏反應的癥狀。的癥狀。第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物概述概述 H1受體拮抗劑受體拮抗劑包括經(jīng)典的包括經(jīng)典的H1受體拮抗劑受體拮抗劑（第一代抗組胺藥（第一代抗組胺藥 ）和非鎮(zhèn)靜性）和非鎮(zhèn)靜性H1受體拮受體拮抗劑（第二代抗組胺藥抗劑（第二代抗組胺藥 ）。）。 按化學結(jié)構(gòu)按化學結(jié)構(gòu)分類可分為乙二胺類、

49、氨基醚分類可分為乙二胺類、氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類、哌啶類等。類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類、哌啶類等。 除乙二胺類外，其他除乙二胺類外，其他5種結(jié)構(gòu)類型均種結(jié)構(gòu)類型均開發(fā)出了非鎮(zhèn)靜性開發(fā)出了非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。受體拮抗劑。乙二胺類乙二胺類 乙二胺類的結(jié)構(gòu)通式為乙二胺類的結(jié)構(gòu)通式為ArAr-N-(CH2)2-N-(CH3)2,第一個用于臨床的藥物是安體根第一個用于臨床的藥物是安體根(Antergen)。對其進行結(jié)構(gòu)改造衍生出系。對其進行結(jié)構(gòu)改造衍生出系列列 的的H1受體拮抗劑，例如受體拮抗劑，例如曲吡那敏曲吡那敏（Tripelenamine）等，將乙二胺類藥物）等，將乙二胺類藥物的兩個

50、氮原子再用一個乙基環(huán)合后演變出的兩個氮原子再用一個乙基環(huán)合后演變出哌嗪類藥物哌嗪類藥物,也具有抗過敏作用，也具有抗過敏作用， 這類藥物這類藥物最終發(fā)展出最終發(fā)展出西替利嗪西替利嗪(Cetirizine)等，作用等，作用強而持久，且無鎮(zhèn)靜作用。將乙二胺的氮強而持久，且無鎮(zhèn)靜作用。將乙二胺的氮原子構(gòu)成雜環(huán)，例如原子構(gòu)成雜環(huán)，例如安他唑啉安他唑啉 (Antazoline)。 氨基醚類氨基醚類 用用ArAr-CHO置換乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的置換乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的ArAr-N-得氨基醚類藥物得氨基醚類藥物,例如苯海拉明例如苯海拉明(Diphenhydramine)。為臨床常用的。為臨床常用的H1受受體體

51、 拮抗劑，除用作抗過敏藥外，也用于抗拮抗劑，除用作抗過敏藥外，也用于抗暈動病。為克服其嗜睡和中樞抑制副作用，暈動病。為克服其嗜睡和中樞抑制副作用，將將苯海拉明苯海拉明與中樞興奮藥與中樞興奮藥8-氯茶堿氯茶堿成鹽，成鹽，稱作稱作茶苯海明茶苯海明 （Dimenhydriate, 乘暈寧乘暈寧)是常用的抗暈動病藥物。是常用的抗暈動病藥物。 鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride典型藥物典型藥物ONCH3CH3,HCl本品為醚類化合物，化學性質(zhì)不活潑，純品對本品為醚類化合物，化學性質(zhì)不活潑，純品對光穩(wěn)定。當含有雜質(zhì)二苯甲醇時，在光穩(wěn)定。當含有雜質(zhì)二苯甲醇時

52、，在日光下漸日光下漸變色。變色。本品雖為醚類化合物，但由于自身結(jié)構(gòu)特本品雖為醚類化合物，但由于自身結(jié)構(gòu)特點，分子中有兩個苯環(huán)與同一個點，分子中有兩個苯環(huán)與同一個碳原子碳原子存在存在共軛效應共軛效應，比一般的醚，比一般的醚更易受酸的催更易受酸的催化而分解化而分解，生成二苯甲醇和二甲氨基乙醇，生成二苯甲醇和二甲氨基乙醇，二苯甲醇水溶性很小，分散在水層，呈二苯甲醇水溶性很小，分散在水層，呈白白色乳濁色乳濁，如加熱煮沸，則聚集成，如加熱煮沸，則聚集成油狀物油狀物，放冷，凝固成放冷，凝固成白色蠟狀固體白色蠟狀固體，紫外光也催，紫外光也催化這一分解反應。本品在堿性溶液中穩(wěn)定。化這一分解反應。本品在堿性溶液

53、中穩(wěn)定。 丙胺類丙胺類 用用ArAr-CH置換乙二胺藥物結(jié)構(gòu)中的置換乙二胺藥物結(jié)構(gòu)中的ArAr- N-得到丙胺類得到丙胺類H1受體拮抗劑。例如受體拮抗劑。例如氯苯那敏氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。此類藥等。此類藥物的脂溶性大于乙二胺類和氨基醚類，因物的脂溶性大于乙二胺類和氨基醚類，因此抗組胺作用強，作用時間長。此抗組胺作用強，作用時間長。 馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏(Chlorpheniramine Maleate) 典型藥物典型藥物馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏 Chlorphenamine MaleateNCH3NH3CClHHOHOHOO,化學名：化學名：N,N-二甲基

54、二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶丙吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏撲爾敏。本品具有升華性，升華物為特殊晶形，可本品具有升華性，升華物為特殊晶形，可與其他與其他H1受體拮抗劑區(qū)別。受體拮抗劑區(qū)別。本品分子中的馬來酸是較強的酸，故其水溶本品分子中的馬來酸是較強的酸，故其水溶液呈液呈酸性酸性。 本品分子結(jié)構(gòu)中有一個手性碳原子，存在一本品分子結(jié)構(gòu)中有一個手性碳原子，存在一對光學異構(gòu)體，右旋體（對光學異構(gòu)體，右旋體（S構(gòu)型）的活性強于構(gòu)型）的活性強于左旋體（左旋體（R構(gòu)型）構(gòu)型）,藥用為其外消旋體。藥用為其外消旋體。 本品的馬來酸結(jié)構(gòu)中有不飽和雙鍵，加稀硫本品的馬來酸結(jié)構(gòu)中有不

55、飽和雙鍵，加稀硫酸及高錳酸鉀試液，酸及高錳酸鉀試液，紅色褪去紅色褪去。本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，與枸櫞酸本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，與枸櫞酸-醋酐試液在水醋酐試液在水浴上加熱，呈浴上加熱，呈紅紫色紅紫色。 本品用量小，副作用小，適合小兒使用。主本品用量小，副作用小，適合小兒使用。主要用于過敏性鼻炎、蕁麻疹、各種過敏性皮要用于過敏性鼻炎、蕁麻疹、各種過敏性皮膚病等。膚病等。馬來酸氯苯那敏馬來酸氯苯那敏典型藥物三環(huán)類三環(huán)類 將上述的乙二胺類、氨基醚類、丙胺類藥將上述的乙二胺類、氨基醚類、丙胺類藥物的兩個芳雜環(huán)通過一個或二個原子聯(lián)接物的兩個芳雜環(huán)通過一個或二個原子聯(lián)接所得的化合物，也具有抗所得的化合物，也具有抗H1受

56、體活性，從受體活性，從而得到三環(huán)類而得到三環(huán)類H1受體拮抗劑。例如受體拮抗劑。例如 異丙嗪異丙嗪（Promethazine）和賽庚啶）和賽庚啶（Cyproheptadine）等。不過這類藥物往）等。不過這類藥物往往還有其它藥理作用，異丙嗪結(jié)構(gòu)與抗精往還有其它藥理作用，異丙嗪結(jié)構(gòu)與抗精神病藥氯丙嗪類神病藥氯丙嗪類 似，有明顯的鎮(zhèn)靜副作用。似，有明顯的鎮(zhèn)靜副作用。賽庚啶抗組胺作用較強，還有抗賽庚啶抗組胺作用較強，還有抗5-羥色胺羥色胺及抗膽堿作用。及抗膽堿作用。 鹽酸賽庚啶鹽酸賽庚啶 Cyproheptadine Hydrochloride12_1,HCl ,NCH3H2O本品臨床用于蕁麻疹、血管

57、性水腫、過敏性鼻本品臨床用于蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、其他過敏性瘙癢性皮膚病。炎、過敏性結(jié)膜炎、其他過敏性瘙癢性皮膚病。典型藥物典型藥物化學名：化學名：1-甲基甲基-4-(5H-二苯并二苯并a,d環(huán)庚三烯環(huán)庚三烯-5-亞基亞基)哌啶鹽酸鹽倍半水哌啶鹽酸鹽倍半水合物合物其水溶液顯其水溶液顯酸性酸性。 本品中含本品中含1.5分子結(jié)晶水，在溶解過程中溶液分子結(jié)晶水，在溶解過程中溶液有有乳化乳化現(xiàn)象。現(xiàn)象。本品具有本品具有叔胺叔胺結(jié)構(gòu)，與硫酸甲醛試液作用，顯結(jié)構(gòu)，與硫酸甲醛試液作用，顯灰灰綠色。綠色。本品結(jié)構(gòu)中含有本品結(jié)構(gòu)中含有不飽和雙鍵不飽和雙鍵，對光敏感，應遮，對光敏感，應遮光

58、，密封保存。光，密封保存。本品的飽和水溶液顯本品的飽和水溶液顯氯化物氯化物的鑒別反應的鑒別反應。哌嗪類哌嗪類 乙二胺的兩個氮原子在同一個環(huán)上構(gòu)成，乙二胺的兩個氮原子在同一個環(huán)上構(gòu)成，氯環(huán)嗪的甲基置換為羧甲氧乙基成為西替氯環(huán)嗪的甲基置換為羧甲氧乙基成為西替利嗪利嗪 (Cetirizine)，于，于1987年上市，作用強年上市，作用強而持久，具選擇性，又無鎮(zhèn)靜作用。是臨而持久，具選擇性，又無鎮(zhèn)靜作用。是臨床常用的抗過敏藥。床常用的抗過敏藥。 鹽酸西替利嗪鹽酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride應遮光密閉保存。應遮光密閉保存。典型藥物典型藥物, HClNNOHOOCl2組胺組胺

59、H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 H1受體拮抗劑的基本化學結(jié)構(gòu)可以歸納為受體拮抗劑的基本化學結(jié)構(gòu)可以歸納為如下通式：如下通式： R1-苯基。苯基。R2可以是苯基、苯甲基、吡啶基、可以是苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等。噻吩甲基等。R2可以有鹵素或甲基取代。可以有鹵素或甲基取代。 X可以是可以是O，C，或，或N。 n=23H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系可大致歸納如下：受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系可大致歸納如下：（1）距離要求距離要求芳環(huán)和叔氮原子之間的距離要求為芳環(huán)和叔氮原子之間的距離要求為56nm，即大約為，即大約為兩兩個碳原子個碳原子的距離，縮短或延長這個長度都將引起話性的的距離，縮短或延長這

60、個長度都將引起話性的降低。降低。 （2）不共平面要求不共平面要求只有當只有當H1受體拮抗劑的兩個芳雜環(huán)受體拮抗劑的兩個芳雜環(huán)R1和和R2不共平面不共平面時，時，藥物才具有較大的抗組胺活性，否則活性很低。藥物才具有較大的抗組胺活性，否則活性很低。（3）手性手性許多許多H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)中都存在手性碳原子。這些藥物受體拮抗劑結(jié)構(gòu)中都存在手性碳原子。這些藥物的光學異構(gòu)體之抗組胺活性有較大的差別。一般來說具的光學異構(gòu)體之抗組胺活性有較大的差別。一般來說具有立體選擇活性的藥物，有立體選擇活性的藥物，手性中心必須是位于臨近芳環(huán)手性中心必須是位于臨近芳環(huán)部位部位，其他的一些藥物手性中心則是臨近二甲氨基的部，