多發(fā)性硬化灰質(zhì)病變研究進展

1、多發(fā)性硬化灰質(zhì)病變的研究進展多發(fā)性硬化灰質(zhì)病變的研究進展 蔣艷蔣艷 2006.9概述概述lBrownell & Hughes 早在1962年就對22例MS病人的病灶進行分析，總共找到1,594個病灶，26在灰質(zhì)中。（17%位于皮層白質(zhì)交界處，5 位于皮層，4位于深部灰質(zhì)）lLumsden等也在1970年報道60例MS病人中有93%灰質(zhì)受累。l多發(fā)性硬化既往長期被認(rèn)為是一種腦白質(zhì)疾病，近些年對于腦灰質(zhì)的研究增多，原因在于越來越多的證據(jù)顯示灰質(zhì)的病變與多發(fā)性硬化者的軀體癥狀，認(rèn)知功能，情感，記憶等等的相關(guān)性大。灰質(zhì)病變灰質(zhì)病變l 尸檢的結(jié)果顯示，除了軸索外，神經(jīng)元同樣是多發(fā)性硬化的靶目標(biāo)，并且它們

2、的功能缺失是引起臨床上功能殘疾的重要原因。l可分為皮層灰質(zhì)及深部灰質(zhì)病變。皮層灰質(zhì)病變特點：皮層灰質(zhì)病變特點：l Peterson等在2001年報道了多發(fā)性硬化大腦皮層病變特征為脫髓鞘、軸突和樹突的的橫斷及神經(jīng)元的凋亡。l皮層脫髓鞘性病變病理可以分為4型（BO. et al） ：型主要是同時累及灰質(zhì)和白質(zhì)的病變（第三位）；型主要是部位局限于大腦皮層內(nèi)，不累及腦表面及皮層下白質(zhì)的病變（病灶大小最小，最少見）；型主要是軟腦膜下病變(伸入深部皮層，但不累及皮層全層) （最多見），不累及皮層下白質(zhì)。特征是長條狀的軟腦膜下脫髓鞘，往往累及多個相鄰的腦回；型主要是貫穿大腦皮層全層但沒有累及皮層下白質(zhì).J

3、Neuropathol Exp Neurol, Vol 62, July, 2003皮層灰質(zhì)病變特點：皮層灰質(zhì)病變特點：l大腦皮層脫髓鞘的位置以齒狀回，顳葉，島葉較為多見。l軟腦膜下皮層區(qū)域的脫髓鞘病變，這種類型被稱為“全面性軟腦膜下皮層脫髓鞘”（general cortical subpial demyelination，GSD），包括了型和型，在早發(fā)的和重型的MS病人中可見。皮層灰質(zhì)病變特點：皮層灰質(zhì)病變特點： l皮層脫隨鞘與疾病的進展關(guān)系：少許的脫髓鞘在復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化中相當(dāng)常見 長期病程的患者和繼發(fā)進展型的多發(fā)性硬化患者皮層脫髓鞘的程度相對比較重 l皮層脫隨鞘與腦萎縮的關(guān)系：皮層的

4、病變以額顳皮層的萎縮為主，在病程長的病人中，還可以發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)皮層的萎縮，但是，并未發(fā)現(xiàn)這些皮層灰質(zhì)的減少與EDSS、疾病病程或病變負(fù)荷之間的相關(guān)性 Chen等2004年報道皮層灰質(zhì)的厚度（特別是前中央及頂葉皮層）和病程長于1年的病人的殘疾進展程度成顯著相關(guān) 這種萎縮性的程度并不反映脫髓鞘的程度。 皮層灰質(zhì)可能機制：皮層灰質(zhì)可能機制：l免疫組化結(jié)果顯示，多發(fā)性硬化患者皮層神經(jīng)元凋亡明顯，特別是第3到5層的大錐體細胞多見 。l機制：繼發(fā)于白質(zhì)軸索的損傷l既往認(rèn)為，多發(fā)性硬化病人灰質(zhì)的減少可能的機制主要為華勒變性和逆行性神經(jīng)軸突變性。這種觀點不能夠解釋多發(fā)性硬化病人中視神經(jīng)通路病變常見，但臨床上卻很

5、少看到繼發(fā)的枕葉皮層的灰質(zhì)減少 。 lDutta等在2006年報道認(rèn)為多發(fā)性硬化皮層非脫髓鞘神經(jīng)元內(nèi)線粒體功能的減退可能是白質(zhì)脫髓鞘性病變的繼發(fā)反應(yīng)。caspase-3在凋亡過程中發(fā)揮了重要作用。 直接的炎癥損害l這些炎癥往往來源于靠近皮層的多發(fā)性發(fā)硬化病灶及灰質(zhì)內(nèi)部的已知多發(fā)性硬化病灶。 深部灰質(zhì)深部灰質(zhì) l除了皮層灰質(zhì)的研究之外，對于深部灰質(zhì)的病變也有相關(guān)的報道，特別是胼胝體、丘腦灰質(zhì)組織的缺失和軸突數(shù)量的減少。lPrinster等發(fā)現(xiàn)在RRMS病人中，深部灰質(zhì)的減少與全腦的病變負(fù)荷/病變負(fù)載相關(guān)病變負(fù)荷/負(fù)載（lesion load，LL）：異常白質(zhì)體積。深部灰質(zhì)病變特點：深部灰質(zhì)病變特

6、點：l尾狀核的萎縮在多發(fā)性硬化病人中另一個重要的灰質(zhì)減少部位，它往往導(dǎo)致了側(cè)腦室的擴大，與LL相關(guān)。lWylezinska等通過彌散張量成像和MRS發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)緩解型MS中丘腦結(jié)構(gòu)的萎縮與LL之間并沒有這種關(guān)聯(lián)。這種選擇性的相關(guān)提示基底節(jié)與皮層相比有不同的機制，基底節(jié)與皮層的廣泛區(qū)域有聯(lián)系，特別是基底節(jié)-丘腦-皮層環(huán)路，它可能與疾病進展過程的累計效應(yīng)相聯(lián)系。目前，神經(jīng)毒性因子對于易感區(qū)域的直接選擇靶向性和/或選擇敏感性的假說還沒有得到證實。 病變的不對稱性病變的不對稱性lPrinster等發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化病人灰質(zhì)丟失的不對稱性，往往左側(cè)半球更加明顯。l依據(jù)：左側(cè)額顳葉代謝和腦脊液的減少與認(rèn)知功能有關(guān)

7、，特別是優(yōu)勢半球受影響導(dǎo)致了語言的流暢性和語言記憶的缺損左側(cè)額葉和顳頂區(qū)事件相關(guān)誘發(fā)電位P600的組成成分的改變左側(cè)NAA較對側(cè)相應(yīng)區(qū)域明顯減少l這種病變的不對稱性還表現(xiàn)在不同類型的多發(fā)性硬化病人中，復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化相對于進展型的多發(fā)性硬化病人中表現(xiàn)得更加明顯 灰質(zhì)與白質(zhì)微觀病變的比較灰質(zhì)與白質(zhì)微觀病變的比較 l炎癥細胞：灰質(zhì)病變相對炎癥性較輕，淋巴細胞、巨噬細胞浸潤的浸潤比較少抗原遞呈在灰質(zhì)中主要是激活的小膠質(zhì)細胞，而在白質(zhì)中，主要是吞噬型巨噬細胞。l補體的激活：在單純性皮層型多發(fā)性硬化中沒有發(fā)現(xiàn)白質(zhì)中常見的補體的激活，提示補體的激活在多發(fā)性硬化的脫髓鞘中不一定是必須的 。影像學(xué)影像學(xué)

8、l傳統(tǒng)的磁共振對單純性皮層損害有35的敏感性，對深部腦灰質(zhì)損害有1040的敏感性。所以磁共振表現(xiàn)為正常的腦灰質(zhì)（NAGM, Normal appearance grey matter）可能存在病變。l原因：(i) 病灶小 (ii)它們的馳豫特性與周圍正常灰質(zhì)對比性差 (iii) 腦脊液的部分容積效應(yīng)l這些缺點可以通過非傳統(tǒng)的磁共振技術(shù)，包括MTR （Magnetisation transfer ratio） ，彌散成像，MRS等來解決。NAGM特點特點l細胞外水增多，擴散不受限， Cho，tNAA和Glx都減低。lNAGM的病變在皮層灰質(zhì)比深部灰質(zhì)更明顯。l原發(fā)或繼發(fā)進展型MS中，NAGM損害

9、更常見，在復(fù)發(fā)緩解型MS中也存在，甚至CIS（Clinical isolated syndrome）中也有，提示疾病早期就開始有NAGM病變，它們與疾病的進展相關(guān)。l復(fù)發(fā)緩解型MS病人中發(fā)現(xiàn)腦實質(zhì)的萎縮與NAGM病變有關(guān)，特別是病程短的病人中更是如此。l在復(fù)發(fā)緩解型和原發(fā)進展型MS中，MTR值在NAWM和NAGM中都有有衰減，多元回歸分析顯示NAGM 改變盡管非常輕微，但是它比斑塊和NAWM的改變對功能殘疾（EDSS評分）的影響更大。灰質(zhì)灰質(zhì)T2低信號（低信號（Black T2，BT2） l近來發(fā)現(xiàn)，T2WI上灰質(zhì)低信號（Black T2，BT2）可能提示鐵的沉積，它與皮層和皮層下灰質(zhì)的病變相

10、關(guān)。l最常見的出現(xiàn)BT2的部位是丘腦，其次為殼核，尾狀核，有時小腦皮層也有。l在 114例 MS 病人中，丘腦出現(xiàn)BT2的占 57%，殼核出現(xiàn)BT2的占 42%，尾狀核出現(xiàn)BT2的占24%，中央回附近皮層的占8。 （R. Bakshi et al. Journal of the Neurological Sciences 2001）灰質(zhì)灰質(zhì)T2低信號（低信號（Black T2，BT2）lBT2和殘疾的程度，疾病病程，臨床過程相關(guān), BT2和MS的重要標(biāo)志白質(zhì)斑塊及腦萎縮有關(guān)。BT2與萎縮的相關(guān)性比T1或者T2斑塊與之的相關(guān)性更大。萎縮的原因可能與組織破壞引起的神經(jīng)元的丟失和異常的鐵聚集有關(guān)。l

11、鐵的沉積通過可能通過自由基發(fā)揮損傷細胞膜的作用，這在MS病理生理過程中發(fā)揮的作用若能夠進一步明確，則可以在MS治療通過自由基清除基，鐵獒合劑，神經(jīng)保護藥物發(fā)揮作用。MRS和和PETlChard等在2002年通過一項MRS分析研究提出：與正常對照相比較，皮層灰質(zhì)的Cho，tNAA和Glx都減低，且這種變化與病灶大小無關(guān)。Cho的減少往往提示細胞密度和代謝活躍程度的減少tNAA的減少也提示了重要的神經(jīng)元功能改變，包括細胞的丟失和/或代謝的紊亂Glx的減少標(biāo)志著代謝的紊亂和神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)的缺失。Ins的水平?jīng)]有顯著減少提示神經(jīng)膠質(zhì)的丟失并不是一個主要的改變。lPET的運用有利于在活體的情況下通過腦

12、血流或葡萄糖代謝的方式來研究。功能影像學(xué)的方法顯示在海馬，扣狀回，視皮層，前額葉皮層和后枕葉皮層代謝的低下。l近來有人提出一個新的概念“皮層型多發(fā)性硬化”，其特征就是顯著的或者廣泛的皮層病理表現(xiàn)伴隨著神經(jīng)行為癥狀，例如抑郁，遺忘或者直接的皮層癥狀。l它是多發(fā)性硬化的一種變異類型，符合McDonald的診斷標(biāo)準(zhǔn)，涵蓋了典型的多發(fā)性硬化的所有臨床類型：原發(fā)進展型、繼發(fā)進展型和復(fù)發(fā)緩解型。l皮層型多發(fā)性硬化的診斷基于神經(jīng)行為學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和實驗室檢查結(jié)果。皮層型多發(fā)性硬化皮層型多發(fā)性硬化l發(fā)作的定義：(I)見于MS患者的不同類型的神經(jīng)功能缺損；(2)主觀敘述或者客觀觀察發(fā)現(xiàn)；(3)至少持續(xù)24 h；

13、(4)排除假性發(fā)作或者單次發(fā)作性表現(xiàn)；(5)兩次發(fā)作開始時間的間隔至少30 d；lMRI空間多發(fā)性的解釋(下列中至少具備3項)：(1)1個Gd強化病灶或9個長T2信號病灶(腦部病灶)；(2)1個或更多幕下病灶；(3)1個或更多接近皮質(zhì)的病灶；(4)3個或更多側(cè)腦室旁病灶(1個脊髓病灶等同于1個腦部病灶)；lMRI在時間上多發(fā)性的解釋：在臨床發(fā)作后至少第3個月行MRI檢查，在不同的部位出現(xiàn)Gd強化病灶或如果前3個月無Gd強化病灶出現(xiàn)，再過3個月行MRI檢查出現(xiàn)Gd強化病灶或者新發(fā)T2病灶；l腦脊液檢查結(jié)果陽性指寡克隆區(qū)帶陽性或IgG 24 h合成率增高；皮層型多發(fā)性硬化皮層型多發(fā)性硬化lMS灰質(zhì)

14、病變往往與認(rèn)知功能和行為缺陷密切相關(guān)，主要包括：抑郁：可為首發(fā)癥狀，MS病人約25有抑郁。記憶缺損：轉(zhuǎn)換癥狀：其他的直接的皮層癥狀：例如共濟失調(diào)、失語、局灶起源的癲癇等等。l82的皮層型多發(fā)性硬化病人視覺誘發(fā)電位表現(xiàn)出顯著的延遲。腦電圖表現(xiàn)為彌漫的慢波。l與MS疲勞癥狀密切相關(guān)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)記憶缺損記憶缺損lMS最常見的記憶缺損是注意力的缺損有相當(dāng)多的病人最后發(fā)展成為皮層下癡呆，其癥狀包括近記憶、注意力、信息處理進程、視覺空間能力的缺損，而其它高級功能如語言功能往往保存。很小一部分比例的病人發(fā)展為類似AD的皮層型癡呆，這些病人表現(xiàn)為顯著的詞語記憶功能缺損。l不同MS類型記憶缺損也各有側(cè)重，如

15、原發(fā)和繼發(fā)進展型的MS主要是語言記憶的缺損，而復(fù)發(fā)緩解型MS主要是視覺空間的記憶缺損。l所以對MS病人記憶功能的評估相當(dāng)重要，有一部分病人可以早期用藥如多奈哌齊或者早期認(rèn)知功能康復(fù)治療。轉(zhuǎn)換癥狀轉(zhuǎn)換癥狀l多發(fā)性硬化病人有一部分表現(xiàn)為癔癥的轉(zhuǎn)換癥狀，如不典型的感覺和運動癥狀，這些表現(xiàn)特別在早期的多發(fā)性硬化患者中非常容易誤診，功能影像學(xué)的研究有時能夠發(fā)現(xiàn)皮層皮層下的異常。MS灰質(zhì)病變與疲勞灰質(zhì)病變與疲勞l多發(fā)性硬化性疲勞是一種主觀的癥狀，直接來源于肌肉的乏力，常和疼痛癥狀合并存在，包括生理上的和精神上的（心理和認(rèn)知），它是一種病理性的疲勞，影響到日?；顒印其發(fā)生目前認(rèn)為有多種機制，功能影像學(xué)技術(shù)

16、如(fMRI, PET)發(fā)現(xiàn)前額葉、丘腦和基底節(jié)區(qū)域的低代謝。提示可能存在著局部灰質(zhì)病理改變引起疲勞的可能。 Only a third of cortical lesions extends into the juxtacortical region and therefore becomes visible with conventional MRI. Juxtacortical lesions are shown by arrows. a f are examples of brain MRI scan of six patients that the author has persona

17、lly seen and diagnosed as having multiple sclerosis. c shows severe cortical atrophy in a patient with several years of neurobehavioural impairment. Diagnosis in these patients were based on history, clinical examination, existence of oligoclonal bands in CSF, delayed VEPs and exclusion of any other

18、 cause for the findings (such as cerebral vasculitis). MRIJournal of the Neurological Sciences， 2006 ， 53 58實驗室檢查實驗室檢查在目前報道的皮層型MS病例中82 %在MRI上有異常，其中半數(shù)表現(xiàn)為白質(zhì)的異常，其他一半表現(xiàn)為腦萎縮。83% 病例CSF寡克隆帶陽性（一般報道的MS病人OB陽性率為83-94），實際的皮層型MS病人陽性率可能更低，因為文獻報道的可能都是比較重的病例。82皮層型MS 病例有視覺誘發(fā)電位的延遲。實驗室檢查實驗室檢查進一步研究方向進一步研究方向l皮層型MS的發(fā)病機制病

19、理研究手段（免疫組化、染色方法）對皮層微觀病灶的研究。免疫學(xué)方面的研究（炎癥細胞、抗原遞呈、補體激活等方面）。l新的影像學(xué)技術(shù)開發(fā)運用于顯示皮層病灶。l功能影像學(xué)技術(shù)與神經(jīng)行為學(xué)結(jié)合，研究對認(rèn)知功能、某些臨床癥狀（如慢性疲勞綜合癥）的影響。l治療方面，特別是現(xiàn)有免疫抑制劑、干擾素對皮層病灶、認(rèn)知功能的影響。主要參考文獻：主要參考文獻： 1. Zarei. M. Clinical characteristics of cortical multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2006; 245(1-2):53-58.2.Bo L, Geurts JJ, Mork SJ

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