胰島素和口服降糖藥

1、胰島素和口服降血糖藥 王素軍王素軍廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院廣東藥學(xué)院藥科學(xué)院2學(xué)習(xí)目的與要求掌握：胰島素制劑的作用、機(jī)理、用途。甲磺丁脲、氯磺丙脲的作用、作用機(jī)理、用途。熟悉：胰島素制劑、甲磺丁脲、氯磺丙脲的不良反應(yīng)。第二代碘酰脲類藥格列本脲及格列美脲等的作用特點(diǎn)。了解：苯乙雙胍和二甲雙胍的作用機(jī)理、作用、用途及不良反應(yīng)。-葡萄糖苷酶抑制劑和胰島素增效劑的作用特點(diǎn)。 3重點(diǎn)胰島素的藥理作用及作用機(jī)制，體內(nèi)過(guò)程與臨床.應(yīng)用，不良反應(yīng)及其防治?？诜笛撬幍乃幚碜饔锰攸c(diǎn)、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。常用藥物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、甲福明、苯乙福林、阿卡波糖、羅格列酮、瑞格列奈的特點(diǎn)。難點(diǎn)胰島

2、素降低血糖的作用機(jī)制?？诜笛撬幍淖饔脵C(jī)制，與胰島素的作用機(jī)制有何不同及與臨床應(yīng)用的關(guān)系。4 糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）定義：是一種以血糖升高為特征的，最常見的內(nèi)分泌代謝綜合征。 病因與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素改變有關(guān)； 分類型型(胰島素依賴型胰島素依賴型, IDDM),占10%, 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 細(xì)細(xì)胞破壞，胞破壞，胰島素分泌絕對(duì)缺乏胰島素分泌絕對(duì)缺乏。型型(非胰島素依賴型胰島素依賴型, NIDDM),占90%,胰島素受體數(shù)目減少胰島素受體數(shù)目減少/敏感性降低、 、胰島素抵抗、胰島素抵抗(INR)，血中胰島素不低，血中胰島素不低，胰島胰島素相對(duì)缺

3、乏素相對(duì)缺乏。其中約。其中約20%多的患者仍需胰島素治療，大多數(shù)多的患者仍需胰島素治療，大多數(shù)用口服降用口服降糖藥即可。藥即可。56降糖藥分類降糖藥分類l 胰島素胰島素l口服降血糖藥口服降血糖藥 磺酰脲類磺酰脲類 雙胍類雙胍類 葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑胰島素增敏劑 其他其他7胰島素（Insulin） 胰島是胰腺腺泡之間存在的細(xì)胞團(tuán)，占胰腺總體積 的1% 2%。胰島素（insulin）是胰島細(xì)胞分泌的一種相對(duì)分子質(zhì)量為56103酸性protein，由2條多肽鏈組成（A、B），通過(guò)2個(gè)二硫鍵以共價(jià)相聯(lián)。藥用胰島素一般多由豬、牛胰腺提得。目前可通過(guò)重組DNA技術(shù)利用大腸桿菌合成

4、胰島素，還可將豬胰島素鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替而獲得人胰島素 。8胰島素的生成胰島素的生成1.前胰島素原在N端脫去部分氨基酸，形成兩個(gè)二硫鍵，產(chǎn)生胰島素原。2.胰島素原在多肽鏈上，將C鏈分裂下來(lái)，形成含有A、B鏈的胰島素。3.最后胰島素貯存在胰島的分泌顆粒中1239生理分泌過(guò)程生理分泌過(guò)程胰島素當(dāng)血糖升高時(shí)，由胰島中的細(xì)胞所分泌開始，通過(guò)GLUT2轉(zhuǎn)運(yùn)通道攝取葡萄糖。葡萄糖的分解磷酸化作用引起ATPADP比率增高這使鉀通道關(guān)閉，使細(xì)胞膜去極化，引起鈣通道的開放，細(xì)胞內(nèi)鈣增加最后引起使貯存在顆粒中的胰島素釋放123410胰島素體內(nèi)過(guò)程胰島素體內(nèi)過(guò)程易被消化酶破壞 ，Po無(wú)效，故必須注射給藥

5、，Sc吸收快代謝快，主要在肝、腎滅活，t1/2為910 min，作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)為延長(zhǎng)胰島素的作用時(shí)間，可制成中效及長(zhǎng)效制劑為延長(zhǎng)胰島素的作用時(shí)間，可制成中效及長(zhǎng)效制劑用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（7.37.3）；加入微量）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定鋅使制劑穩(wěn)定中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射。中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射。1112藥理作用藥理作用代謝作用糖代謝脂肪代謝：增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少游離脂肪酸和酮體的生成 。蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解。鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)激活鈉、鉀- ATP酶，促進(jìn)K+內(nèi)流，增高細(xì)胞內(nèi)K+

6、濃度。促生長(zhǎng)作用胰島素的結(jié)構(gòu)與IGF(胰島素樣生長(zhǎng)因子 )相似, 可與IGF-1受體結(jié)合發(fā)揮促生長(zhǎng)作用 胰島胰島素素降血糖降血糖作用作用 l 糖代謝糖代謝：降血糖：降血糖 胰胰島島素素使使血血糖糖利用增加利用增加來(lái)源減少來(lái)源減少l促進(jìn)細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加外周促進(jìn)細(xì)胞膜對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加外周 組織對(duì)糖的攝取。組織對(duì)糖的攝取。l誘導(dǎo)葡萄糖激酶、丙酮酸脫氫酶等，誘導(dǎo)葡萄糖激酶、丙酮酸脫氫酶等， 加速葡萄糖的酵解和氧化。加速葡萄糖的酵解和氧化。l促進(jìn)糖原的合成和貯存，同時(shí)又抑制促進(jìn)糖原的合成和貯存，同時(shí)又抑制糖原分解和異生。糖原分解和異生。 血糖血糖降低降低14作用機(jī)制作用機(jī)制-胰島素受體胰島

7、素受體15胰島素的作用機(jī)制胰島素的作用機(jī)制胰島素與特異性受體結(jié)合，引起一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終引起葡萄糖載體(GLUT4)激活，將葡萄糖攜帶入細(xì)胞內(nèi)16臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 糖尿?。簩?duì)胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。1型糖尿??；一般輕型病例，每日給胰島素20U以下，重癥者40U以上，中型者介于二者之間2型糖尿病經(jīng)飲食和口服降血糖藥治療未獲良好控制；糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖時(shí)；合并重癥感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿?。蝗认偾谐鸬睦^發(fā)性糖尿病。細(xì)胞內(nèi)缺鉀與葡萄糖、氯化鉀聯(lián)合組成GIK （Ins+G+KCl)極化液，糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀，防治心肌梗死時(shí)的心

8、律失常。17不良反應(yīng)不良反應(yīng)低血糖最常見多由于胰島素過(guò)量，注射胰島素未及時(shí)進(jìn)餐或活動(dòng)過(guò)度所致。注意“無(wú)警覺(jué)性低血糖昏迷”的發(fā)生18過(guò)敏反應(yīng)，臨床表現(xiàn)有蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，紫癜少數(shù)病人可發(fā)生過(guò)敏性休克。多為使用牛胰島素所致機(jī)制：刺激機(jī)體產(chǎn)生IgE等相應(yīng)抗體。癥狀：一般輕微而短暫，偶見過(guò)敏性休克。治療：必要時(shí)用H1受體阻斷藥和糖皮質(zhì)激素治療19胰島素耐受性糖尿病患者應(yīng)用超過(guò)常用量的胰島素后未出現(xiàn)明顯的低血糖反應(yīng)，即發(fā)生胰島素耐受。分類：急性和慢性耐受性：誘因；機(jī)制；處理方法脂肪萎縮 胰島素注射部位皮下脂肪萎縮，改用高純度胰島素可減少該反應(yīng)。局部副作用有局部紅、腫、熱和瘙癢發(fā)硬20藥物相互作用藥

9、物相互作用 抑制內(nèi)源性胰島素分泌噻嗪類、呋塞米、二氮嗪（diazoxide）等降低胰島素的作用糖皮質(zhì)激素、雌激素、口服避孕藥、甲狀腺激素、腎上腺素、苯妥英鈉等增強(qiáng)胰島素的作用同化激素、雄激素、單胺氧化酶抑制劑；磺胺類、抗凝血藥、甲氨蝶呤、水楊酸鹽等；避免與受體阻斷劑合用增加：低血糖危險(xiǎn)性21口服降血糖藥磺酰脲類磺酰脲類甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特雙胍類雙胍類甲福明、苯乙福明葡萄糖苷酶抑制藥葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇胰島素增敏藥胰島素增敏藥羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、恩格列酮其他類其他類餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈分類分類1.2.3.4.5.2

10、2磺脲類（Sulfonylureas）磺酰脲類 藥動(dòng)學(xué)口服吸收較好，除氯磺丙脲外大多數(shù)藥物吸收較快。血漿蛋白結(jié)合率較高。多數(shù)藥物經(jīng)肝代謝成無(wú)活性代謝產(chǎn)物。氯磺丙脲大部分以原形經(jīng)腎排出，易在體內(nèi)蓄積而致低血糖。本類藥物除氯磺丙脲t1/2較長(zhǎng)外，多數(shù)消除較快。23格列齊特和格列吡嗪有抑制血小板粘附性和聚集性作用，故具有減輕和改善糖尿病微血管病變作用。24藥理作用藥理作用降低血糖降低血糖有降血糖作用有降血糖作用 25抗利尿作用氯磺丙脲、格列本脲可促進(jìn)抗利尿激素分泌并增強(qiáng)其作用。影響凝血功能格列齊特和格列波脲可抑制血小板黏附、刺激纖溶酶原合成、恢復(fù)纖溶酶活性，降低微血管對(duì)血管活性胺類的敏感性26臨床應(yīng)

11、用糖尿病用于胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。?型糖尿?。┣覇斡蔑嬍晨刂茻o(wú)效者。尿崩癥 氯磺丙脲治療尿崩癥。27不良反應(yīng)低血糖較少見。氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖。皮膚過(guò)敏反應(yīng)（皮疹或紅斑等）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)等血液系統(tǒng)反應(yīng)白細(xì)胞和血小板減少、溶血性貧血等消化道反應(yīng)反應(yīng)厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。偶見肝功能損害和郁滯性黃疸等28藥物相互作用水楊酸類、保泰松、吲哚美辛、磺胺藥、青霉素、雙香豆素、氯貝丁酯均有較高的血漿蛋白結(jié)合力，可以置換與血漿蛋白結(jié)合的口服降糖藥，而易引起低血糖。其它氧化酶抑制劑、普萘洛爾、同化激素、胍乙啶、乙醇等均能加強(qiáng)磺脲類的降糖作用。29雙胍

12、類（Biguanides）常用藥物二甲雙胍（甲福明）、苯乙雙胍藥代動(dòng)力學(xué)：甲福明作用短，體內(nèi)不與蛋白結(jié)合，不被代謝，從尿中排出，半衰期為23小時(shí)。作用機(jī)制它主要作用于肝臟，減少肝糖原異生進(jìn)而降低高血糖。降低食物吸收、促進(jìn)組織攝取葡萄糖等。臨床用途主要用于輕、中度II型糖尿病患者，尤其是有胰島素耐受的肥胖病患者。30不良反應(yīng)消化道癥狀、口中有金屬味、皮膚過(guò)敏反應(yīng)。抑制維生素B12吸收，產(chǎn)生巨幼紅細(xì)胞性貧血。苯乙雙胍易引起乳酸性酸中毒，腎損害時(shí)禁用31口服降血糖藥口服降血糖藥葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑該類藥物包括：該類藥物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。列醇

13、等。 藥理作用藥理作用: : 抑制小腸中各種抑制小腸中各種-葡萄糖苷酶，阻葡萄糖苷酶，阻止止1 1，4-4-糖苷鍵水解。糖苷鍵水解。延緩葡萄糖進(jìn)入血液的速延緩葡萄糖進(jìn)入血液的速度，使飯后血糖不至于升的過(guò)高。度，使飯后血糖不至于升的過(guò)高。不良反應(yīng)不良反應(yīng): : 主要為胃腸道反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用: : 由于降血糖作用較弱，主要用于輕、由于降血糖作用較弱，主要用于輕、中度中度2 2型糖尿病病人，尤其適用于老年患者。型糖尿病病人，尤其適用于老年患者。 32胰島素增敏劑胰島素增敏劑-噻唑烷二酮（Thiazolidinediones ）常用藥物羅格列酮（rosiglitazone）、匹格

14、列酮（pioglitazone）作用機(jī)制作用靶點(diǎn)是激活PPAR （核過(guò)氧化物酶體增殖子激活受體 ）該類藥通過(guò)增加許多靶器官內(nèi)的胰島素敏感性來(lái)改善血糖控制，并使組織對(duì)內(nèi)源性胰島素的反應(yīng)更有效而不增加胰腺細(xì)胞的胰島素分泌。33藥理作用降血糖作用: 改善胰島素抗性；降低血中高胰島素和三酰甘油水平；增加肌肉及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性。 改善脂肪代謝紊亂激活外周組織游離脂肪酸代謝的調(diào)控基因；糾正胰島素抵抗患者的脂質(zhì)代謝異常。34臨床用途適用于2型糖尿病的治療，可持久控制血糖，同時(shí)明顯降低高胰島素血癥和血漿游離脂肪酸水平，減少其它心血管危險(xiǎn)因素。尤其是適用于胰島素抵抗者?？蓡为?dú)應(yīng)用，也可與磺酰脲類或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)低血糖發(fā)生率低。常見嗜睡、水腫、頭痛、胃腸道刺激癥狀等。自從曲格列酮因肝毒性而撤出市場(chǎng)后，近又發(fā)現(xiàn)羅格列酮與心血管不良反應(yīng)有關(guān)。35代表藥物代表藥物：瑞格列奈瑞格列奈（Repaglinide，諾和龍），諾和龍），為為美格列脲（美格列脲（Meglitinides）類藥物）類藥物，是新型是新型的非磺酰脲類口服降糖藥。的非磺酰脲類口服降糖藥。作用機(jī)制作用機(jī)制：通過(guò)刺激有功能的胰腺：通過(guò)刺激有功能的胰腺 細(xì)胞釋放細(xì)胞釋放胰島素降低血糖。胰島