多發(fā)性硬化的診斷和治療

1、多發(fā)性硬化的診斷和治療李海峰山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科定義 中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)白質(zhì)的炎癥性脫髓鞘性疾病，由自身免疫反應(yīng)所致。具有空間的多發(fā)性和時(shí)間的多發(fā)性。發(fā)病機(jī)制 遺傳因素 環(huán)境因素 病毒感染 緯度越高發(fā)病率越高。 分子模擬機(jī)制可能是誘發(fā)環(huán)節(jié)。 炎癥反應(yīng)、水腫、脫髓鞘、軸索損害等共同構(gòu)成了MS不同階段的病理生理機(jī)制。病理學(xué) 白質(zhì)內(nèi)多發(fā)性脫髓鞘斑塊，伴有反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生。 多位于側(cè)腦室周圍，亦可累及大腦白質(zhì)、脊髓、腦干、小腦和視神經(jīng)。 邊界清楚。 活動(dòng)性病灶中細(xì)胞浸潤明顯，多在血管周圍。臨床表現(xiàn) 2040歲起病，女性多于男性。 亞急性起病。 時(shí)間和空間的多發(fā)性：多次發(fā)作，可在同一部位或不同部位，

2、即使一次發(fā)作，可累及一個(gè)或多個(gè)部位。 體征多于癥狀。 肢體無力，常不對(duì)稱，偏癱、截癱或四肢癱，腹壁反射喪失。 感覺異常，淺感覺異常，亦可伴有深感覺異常。 單眼視力下降，復(fù)視，眼肌麻痹。 共濟(jì)失調(diào)：Charcot三聯(lián)征（眼球震顫、意向性震顫和吟詩樣語言）。 發(fā)作性癥狀：痛性痙攣、Lhermitte征。 智能障礙。 括約肌癥狀。輔助檢查 腦脊液 通常白細(xì)胞數(shù)50106/L。 IgG指數(shù)增高，且會(huì)在治療后隨著臨床改善而下降。 IgG鞘內(nèi)合成率增高，且會(huì)在治療后隨著臨床改善而下降。 寡克隆區(qū)帶（oligoclonal band），治療后通常不會(huì)消失，但近期有那他珠單抗治療后OB消失的報(bào)道。 誘發(fā)電位

3、VEP SEP BAEP 波幅基本上正常，而潛伏期延長。* 顯示波幅和潛伏期；該圖反映的不是MS的典型改變。 MRI T1加權(quán)相：急性低信號(hào)（脫髓鞘和水腫），增強(qiáng)反應(yīng)（炎癥反應(yīng)，活動(dòng)性，血腦屏障破壞），慢性低信號(hào)（組織壞死和膠質(zhì)化）。 T2加權(quán)相：高信號(hào)（脫髓鞘和水腫）。 Flair相：高信號(hào)。 類圓形T1低信號(hào)T2高信號(hào)病灶，長軸與腦室邊緣垂直，信號(hào)新舊各異。診斷 Poser標(biāo)準(zhǔn) McDonald標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)作/復(fù)發(fā)：癥狀持續(xù)24小時(shí)以上，兩次發(fā)作之間至少30天。臨床確診MS（clinical definite MS, CDMS）病程中兩次發(fā)作和兩個(gè)分離病灶臨床證據(jù)；病程中兩次發(fā)作，一處病變臨床

4、證據(jù)和另一部位亞臨床證據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查支持確診MS（laboratory supported definite MS, LSDMS）病程中兩次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)，CSF OB/IgG（+）；病程中一次發(fā)作，兩個(gè)分離病灶臨床證據(jù)，CSF OB/IgG（+）；病程中一次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)和另一病變亞臨床證據(jù)，CSF OB/IgG（+）臨床可能MS（clinical probable MS, CPMS）病程中兩次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)；病程中一次發(fā)作，兩個(gè)不同部位病變臨床證據(jù)；病程中一次發(fā)作，一處病變臨床證據(jù)和另一部位病變亞臨床證據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查支持可能MS（laboratory supported

5、 probable MS, LSPMS）病程中兩次發(fā)作，CSF OB/IgG，兩次發(fā)作需累及CNS不同部位臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)診斷診斷MS需要的附加證需要的附加證據(jù)據(jù)2次臨床發(fā)作a；2個(gè)病灶的客觀臨床證據(jù)或1個(gè)病灶的客觀臨床證據(jù)并有1次先前發(fā)作的合理證據(jù)b無2次臨床發(fā)作a；1個(gè)病灶的客觀臨床證據(jù)空間的多發(fā)性需具備下列2項(xiàng)中的任何一項(xiàng)： 4個(gè)CNS典型病灶區(qū)域（腦室旁、近皮層、幕下和脊髓）中至少2個(gè)區(qū)域有1個(gè)T2病灶； 等待累及CNS不同部位的再次臨床發(fā)作1次臨床發(fā)作a；2個(gè)病灶的客觀臨床證據(jù)時(shí)間的多發(fā)性需具備下列3項(xiàng)中的任何一項(xiàng)： 任何時(shí)間MRI檢查同時(shí)存在無癥狀的釓增強(qiáng)和非增強(qiáng)病灶； 隨訪MRI

6、檢查有新發(fā)T2病灶和/或釓增強(qiáng)病灶，不管與基線MRI掃描的間隔時(shí)間長短； 等待再次臨床發(fā)作1次臨床發(fā)作a；1個(gè)病灶的客觀臨床證據(jù)（臨床孤立綜合征）空間的多發(fā)性需具備下列2項(xiàng)中的任何一項(xiàng)： 4個(gè)CNS典型病灶區(qū)域（腦室旁、近皮層、幕下和脊髓）中至少2個(gè)區(qū)域有1個(gè)T2病灶； 等待累及CNS不同部位的再次臨床發(fā)作；時(shí)間的多發(fā)性需具備以下3項(xiàng)中的任何一項(xiàng)： 任何時(shí)間MRI檢查同時(shí)存在無癥狀的釓增強(qiáng)和非增強(qiáng)病灶； 隨訪MRI檢查有新發(fā)T2病灶和/或釓增強(qiáng)病灶，不管與基線MRI掃描的間隔時(shí)間長短； 等待再次臨床發(fā)作提示MS的隱襲進(jìn)展性神經(jīng)功能障礙（PPMS）回顧或前瞻研究證明疾病進(jìn)展1年并具備下列3項(xiàng)中的

7、2項(xiàng)： MS典型病灶區(qū)域（腦室旁、近皮層或幕下）有1個(gè)T2病灶以證明腦內(nèi)病灶的空間多發(fā)性； 脊髓內(nèi)有2個(gè)T2病灶以證明脊髓病灶的空間多發(fā)性； CSF陽性結(jié)果（等電聚焦電泳證據(jù)有寡克隆區(qū)帶和/或IgG指數(shù)增高）鑒別診斷 與其他脫髓鞘疾病鑒別 急性播散性腦脊髓炎 視神經(jīng)脊髓炎 Balo病 Schilder病 與內(nèi)科疾病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)鑒別 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 干燥綜合征 神經(jīng)白塞病 與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病鑒別 腦血管炎 多發(fā)性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄 腦干和脊髓血管畸形 熱帶痙攣性截癱 脊髓型頸椎病 脊髓壓迫癥 Arnold-Chiari畸形 與功能性疾病鑒別臨床分型 RRMS SPMS PPMS PRMSMS的自然

8、史 從RRMS到SPMS被認(rèn)為是不同階段，而非獨(dú)立的模式。 其中的病理生理包括 炎癥因子的生理作用和水腫反應(yīng) 脫髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞為基礎(chǔ)的髓鞘再生 軸索功能障礙和軸索變性 膠質(zhì)細(xì)胞變性和功能障礙 組織代償（如離子通道重新分布） CNS代償 臨床復(fù)發(fā)前26周即可見MRI增強(qiáng)病灶。 復(fù)發(fā)時(shí)通?？梢奣2病灶、T1急性黑洞以及增強(qiáng)病灶的混合。 強(qiáng)化通常持續(xù)24周，個(gè)別到3個(gè)月。 T2病灶4周達(dá)到最大，68周內(nèi)因水腫消退和髓鞘再生而病灶縮小。大多數(shù)T2新病灶殘留小的T2病灶。 部分黑洞是急性病灶，可增強(qiáng)，半數(shù)在數(shù)月消失。水腫逐漸消失使T1黑洞減小，稱作亞急性黑洞。慢性“黑洞”是T2可見同時(shí)不可增強(qiáng)的T1

9、低信號(hào)病灶，持續(xù)6個(gè)月以上且信號(hào)強(qiáng)度低于或等于灰質(zhì)。 RRMS早期：即使同一次復(fù)發(fā)，不同病灶的恢復(fù)不同，大多數(shù)恢復(fù)完全，但一些恢復(fù)不完全，因有CNS代償，慢性功能障礙很少表現(xiàn)。 RRMS后期：恢復(fù)不完全者增多，軸索變性和膠質(zhì)細(xì)胞異常逐漸增加，功能障礙開始累積。 SPMS階段：早期還有少量復(fù)發(fā)和MRI新病灶），軸索對(duì)髓鞘的營養(yǎng)作用喪失，膠質(zhì)細(xì)胞障礙使髓鞘和軸索更加容易受損，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞喪失，CNS功能代償耗盡，功能障礙持續(xù)進(jìn)展。急性發(fā)作對(duì)功能障礙進(jìn)展的影響 RRMS早期 嚴(yán)重的復(fù)發(fā)會(huì)造成后遺癥，恢復(fù)不完全者更早介入進(jìn)展性階段。 復(fù)發(fā)次數(shù)越多進(jìn)入進(jìn)展性階段越早。 RRMS后期和SPMS階段

10、 復(fù)發(fā)次數(shù)對(duì)進(jìn)入進(jìn)展性階段的早晚影響已不明顯。 因此希望在RRMS早期盡可能減少復(fù)發(fā)和促進(jìn)每次復(fù)發(fā)時(shí)的恢復(fù)。 急性復(fù)發(fā)后的功能障礙并非完全恢復(fù) 在臨床試驗(yàn)的對(duì)照組，每3個(gè)月一次觀察EDSS改變，分成發(fā)作前、發(fā)作期和發(fā)作后（發(fā)作至少30天后評(píng)價(jià)）。 發(fā)作后平均133天時(shí)，仍然有36.5的患者比復(fù)發(fā)前的EDSS高，EDSS改變的構(gòu)成也提示功能障礙穩(wěn)定存在。 提示一些患者的功能障礙可階梯樣發(fā)生。 臨床研究發(fā)現(xiàn)早期的干預(yù)對(duì)EDSS進(jìn)展的意義重要。 PRISMS試驗(yàn) GA的10年研究 均發(fā)現(xiàn)原來用安慰劑的患者在轉(zhuǎn)化使用活性藥物后其EDSS一直不如開始就用活性藥物者。 機(jī)不可失！治療的內(nèi)容 急性復(fù)發(fā)期的治

11、療 緩解期的治療 對(duì)癥治療 康復(fù)治療 RRMS急性復(fù)發(fā)的治療 急性復(fù)發(fā)的判定 出現(xiàn)新癥狀/體征或原有癥狀/體征重現(xiàn)，臨床試驗(yàn)多數(shù)要求至少EDSS增加1分以上或FS受累增加。 癥狀持續(xù)24小時(shí)以上，但臨床試驗(yàn)多數(shù)要求在48小時(shí)。 排除感染、發(fā)熱、應(yīng)激、勞累以及藥物（抗痙攣藥物、三環(huán)類、鎮(zhèn)靜劑等）。 注意：57天后還不恢復(fù)的癥狀加重很可能是真性復(fù)發(fā)。 一些部位的癥狀需要排除其他疾病。 休息 經(jīng)驗(yàn)表明休息充分情況下病情容易穩(wěn)定。 2001年發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)造成EAE動(dòng)物的脫髓鞘和軸索損害加重，支持急性期休息。 皮質(zhì)激素 IVMP沖擊治療：500mg/d，連續(xù)35天，然后口服強(qiáng)的松60mg/d，逐漸減量，在4

12、6周后停用 強(qiáng)的松：80mg/d，逐漸減量，46周后停用 血漿置換 作為升級(jí)治療，通常在2個(gè)IVMP療程（共10天）仍然無效時(shí)盡早開始。 置換11.5倍血漿體積，隔日一次，可達(dá)7次。 療效 已有證據(jù)表明激素治療有助于減輕急性復(fù)發(fā)期病情的嚴(yán)重程度，但僅為中度。復(fù)發(fā)時(shí)相對(duì)較嚴(yán)重者激素的療效越明顯。 目前尚無充分證據(jù)提示盡早激素治療的療效優(yōu)于治療較晚者，也有研究報(bào)告盡早激素治療有助于病情改善。 個(gè)別MS患者甚至急性復(fù)發(fā)23個(gè)月后采用激素治療仍然有效，但需要注意是否誤診為MS（如結(jié)締組織疾病）。 激素治療在多次復(fù)發(fā)后再次急性復(fù)發(fā)時(shí)療效下降，表現(xiàn)為起效時(shí)間延遲療效減弱，甚至不出現(xiàn)療效。 可能與受損的髓鞘

13、和軸索更加容易受到炎癥反應(yīng)的損傷有關(guān)。 亦可能與多次復(fù)發(fā)后中樞神經(jīng)功能代償減少有關(guān)，功能代償較好時(shí)，激素減輕炎癥反應(yīng)改善傳達(dá)的作用容易表現(xiàn)出來。 僅有輕微癥狀加重，需要了解是否為真性復(fù)發(fā)，切不可盲目采用增加稍微口服激素劑量的辦法。 一些患者和醫(yī)生認(rèn)為這時(shí)靜脈注射中等劑量激素幾天再繼續(xù)稍微增加口服強(qiáng)的松的劑量即可。實(shí)際上，急性復(fù)發(fā)有些就是很輕微的，激素劑量稍微增加也可能使癥狀暫時(shí)減輕，但很容易在激素減量后再次表現(xiàn)出來。中小劑量激素的作用不足以完全抑制新發(fā)生的免疫反應(yīng)，癥狀稍微改善則掩蓋真正的復(fù)發(fā)。 如果僅小劑量激素治療，雖然癥狀暫時(shí)稍微改善，但炎癥反應(yīng)造成的損害，特別是軸索損害就已經(jīng)發(fā)生了。等到

14、發(fā)現(xiàn)中小劑量激素沒有取得很好療效時(shí)，也許已經(jīng)經(jīng)過數(shù)周，這時(shí)即使大劑量激素的療效也比較差了。一個(gè)一個(gè)25歲近期發(fā)作且未給予免疫調(diào)節(jié)劑治療的歲近期發(fā)作且未給予免疫調(diào)節(jié)劑治療的RRMS患者每月一次掃描患者每月一次掃描結(jié)果。第結(jié)果。第2個(gè)月時(shí)再次發(fā)作，出現(xiàn)下肢無力和復(fù)視，給予個(gè)月時(shí)再次發(fā)作，出現(xiàn)下肢無力和復(fù)視，給予5天天IVMP治療。治療。 MRI在急性發(fā)作期前后的意義 排除其他疾病，如占位、腦血管病、脊髓壓迫癥、脊髓硬膜動(dòng)靜脈瘺等。 癥狀輕微但病灶較大者也應(yīng)該給予治療。 治療后23周左右復(fù)查看病灶縮小情況有助于判斷療效，以及判斷癥狀改善不顯著的原因。 激素用多長時(shí)間？ ONTT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一個(gè)療程的沖擊

15、治療僅在2年內(nèi)對(duì)ON發(fā)展成CDMS有延緩作用，無減少復(fù)發(fā)的長期作用，在RRMS的小樣本研究也并未發(fā)現(xiàn)有減少復(fù)發(fā)的長期作用。 如果考慮以激素作為平臺(tái)治療則需要較長時(shí)間，有定期沖擊的方法，不良反應(yīng)較持續(xù)小劑量用藥少，也有一定療效。 僅作為急性期治療，則可在1個(gè)月停藥，這樣在沖擊治療后有23個(gè)月的時(shí)間開始使用免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑。 僅有病灶無臨床癥狀者是否激素治療？ 病灶是MS引起的嗎？ 治療病人而非MRI病灶。 如果病灶不斷增加，則需要免疫抑制劑為基礎(chǔ)的平臺(tái)治療。 一個(gè)療程沖擊治療后是否需要再次沖擊？ 一次沖擊治療后（以開始治療時(shí)計(jì)算），通常在35天停止加重，開始改善發(fā)生在710天。在4周左右達(dá)

16、到最大程度。 可通?？紤]再次沖擊則應(yīng)該在第一個(gè)沖擊療程結(jié)束后馬上開始。 也有間隔2周再次沖擊治療有效者，但很難判斷是再次沖擊還是首次沖擊的療效。緩解期治療 治療目的和策略 免疫調(diào)節(jié)劑包括干擾素、共聚物和單抗，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的蛋白質(zhì)合成和表達(dá)；而免疫抑制劑干擾DNA和RNA合成。 在復(fù)發(fā)緩解階段和進(jìn)展性階段早期仍有炎癥反應(yīng)時(shí)，有效的免疫治療可減少復(fù)發(fā)從而延緩功能障礙進(jìn)展。但復(fù)發(fā)減少，MRI所見炎癥反應(yīng)越來越少時(shí)，免疫調(diào)節(jié)劑療效則喪失。 移植少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞以及神經(jīng)生長因子的試驗(yàn)均未取得肯定的臨床療效。故MS應(yīng)該盡可能早期給予免疫治療。 臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論IFN-、GA還是那他珠單抗，其作用在M

17、S早期最強(qiáng)，安慰劑組患者進(jìn)入開放階段后再使用它們，在各個(gè)時(shí)點(diǎn)上的療效仍然不如一直使用它們的患者。 因此有學(xué)者提出MS治療也存在“時(shí)間窗”，只是這個(gè)時(shí)間窗遠(yuǎn)比缺血性腦血管病的時(shí)間窗長，但這個(gè)概念也強(qiáng)調(diào)了不能過晚開始免疫調(diào)節(jié)劑治療。 平臺(tái)治療：采用免疫調(diào)節(jié)劑持續(xù)治療，副作用小。 根據(jù)MS自然史研究，除了良性MS復(fù)發(fā)率較低外，通常RRMS的年復(fù)發(fā)率為1.1次，如果超過1次/年或之前2年內(nèi)2次，則需要長期免疫治療。 復(fù)發(fā)率達(dá)不到以上要求，但MRI隨訪發(fā)現(xiàn)新病灶大量增加者也需要長期免疫治療（MRI病灶增加越多者臨床復(fù)發(fā)的次數(shù)也越多，提示免疫活躍狀態(tài)）。 緩解期的平臺(tái)治療在出現(xiàn)急性復(fù)發(fā)時(shí)并不減量或停藥，可

18、聯(lián)合激素沖擊治療。 升級(jí)治療 一種免疫調(diào)節(jié)劑療效達(dá)不到預(yù)想。 或在最初達(dá)到預(yù)期療效后逐漸喪失療效（“癥狀突破breakthrough”）。 可加大原有藥物劑量或縮短給藥間隔，但要考慮到劑量增加后副作用也相應(yīng)增加。 亦可采用聯(lián)合治療，尤其是機(jī)制互補(bǔ)的藥物聯(lián)合。 免疫抑制劑通常作為免疫調(diào)節(jié)劑無效后或病情迅速加重時(shí)的選擇。 療效評(píng)價(jià) 臨床：復(fù)發(fā)率、緩解期的時(shí)間、復(fù)發(fā)時(shí)的嚴(yán)重程度、恢復(fù)情況和功能障礙的進(jìn)展,后者可采用EDSS和MSFC。通常每6個(gè)月檢查一次。 MRI：比臨床指標(biāo)更加敏感,包括T2加權(quán)相新病灶數(shù)目、原有病灶的擴(kuò)大、病灶負(fù)載（病灶總?cè)莘e）和增強(qiáng)病灶數(shù)目。前3個(gè)指標(biāo)反映病變的進(jìn)展，后1個(gè)指標(biāo)反映血腦屏障的破壞,可提示疾病的活動(dòng)性。通常每36個(gè)月檢查一次。 FDA共批準(zhǔn)了8種藥物 1993年IFN-1b（Betaseron ） 1996年IFN-1a（Avonex ） 2002年IFN-1a（Rebif ） 1997年醋酸格拉泰咪爾 2004年那他珠單抗 2011年芬戈莫德 2012年特立氟胺 以上免疫調(diào)節(jié)劑均被批準(zhǔn)用來治療RRMS，而SPMS和PPMS尚未獲得批準(zhǔn)。 2000年米托蒽醌：SPMS和其他治療無效不斷惡化的R