注射用鹽酸伊立替康說明書

1、注射用鹽酸伊立替康說明書核準(zhǔn)日期：2007年02月14日修改日期：2008年11月17日【藥品名稱】通用名稱：注射用鹽酸伊立替康英文名稱：IrinotecanHydrochlorideforInjection商品名稱：艾力【成份】本品主要成份是鹽酸伊立替康。其化學(xué)名稱為：（+）-（4S）-4,11-二乙基-4-羥基-9-（4-派呢基派噬）跋基-1H-叱喃并3,4:6,7呷咪嗪1,2b唾咻-3,14-（4H,12H）-二酮鹽酸鹽三水合物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子量：677.19其輔料為乳酸和甘露醇?！拘誀睢勘酒窞榈S色或黃色的疏松塊狀物或粉末【適應(yīng)癥】用于成人轉(zhuǎn)移性大腸癌的治療，對(duì)于經(jīng)含5-Fu化療失敗

2、的患者，本品可作為二線治療?！疽?guī)格】100mg（按C33H38N4O6?HC1計(jì)）?！居梅ㄓ昧俊勘酒吠扑]劑量為350mg/m2,靜脈滴注3090分鐘，每三周一次。劑量調(diào)整：對(duì)于無癥狀的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)500/mm3）,中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱或感染（體溫超過38C,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1000/mm3,或嚴(yán)重腹瀉（需靜脈輸液治療）的病人，下周期治療劑量應(yīng)從350mg/m2減至300mg/m2,若這一劑量仍出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥，或如上所述的與中性粒細(xì)胞減少相關(guān)的發(fā)熱及感染或嚴(yán)重腹瀉時(shí)，下一周期治療劑量可進(jìn)一步從300mg/m2減量至2250mg/m。延遲給藥：患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)未恢

3、復(fù)至1500mm3以上前請(qǐng)勿使用本品。當(dāng)患者曾出現(xiàn)過嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥或嚴(yán)重胃腸道的不良反應(yīng)如腹瀉、惡心和嘔吐時(shí)，本品的使用必須推遲到這些癥狀，尤其是腹瀉完全消失為止。療程：本藥應(yīng)持續(xù)使用直到出現(xiàn)客觀的病變進(jìn)展或難以承受的毒性時(shí)停藥。特殊人群：肝功能受損的患者：當(dāng)患者的膽紅素超過正常值上限由（ULN）的1.0-1.5倍時(shí)，發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少癥的可能性增加。對(duì)該人群應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。當(dāng)患者的膽紅素超過正常值上限1.5倍時(shí)，不可用本品治療。腎功能受損的患者：本品不宜用于腎功能不良的患者。老年人：未對(duì)老年人進(jìn)行過特殊藥代動(dòng)力學(xué)研究。但是，由于老年人各項(xiàng)生理功能，尤其是肝功能的減退機(jī)率很大

4、，選擇劑量時(shí)須謹(jǐn)慎。【不良反應(yīng)】1 .胃腸道：遲發(fā)性腹瀉：腹瀉（用藥24小時(shí)后發(fā)生）是本品的劑量限制性毒性反應(yīng)，在所有聽從腹瀉處理措施忠告的患者中20%發(fā)生嚴(yán)重腹瀉。出現(xiàn)第一次稀便的中位時(shí)間為滴注本品后第5天。有個(gè)別病例出現(xiàn)假膜性結(jié)腸炎，其中1例已被細(xì)菌學(xué)證實(shí)（難辨梭狀芽胞桿菌）。惡心與嘔吐：使用止吐藥后10%患者仍發(fā)生嚴(yán)重惡心及嘔吐。其他胃腸反應(yīng)：腹瀉及/或嘔吐伴隨脫水癥狀已有報(bào)導(dǎo)。少于10%的患者發(fā)生與本品治療有關(guān)的便秘。少見發(fā)生腸梗阻報(bào)道。其他輕微反應(yīng)如：厭食、腹痛及黏膜炎。2 .血液學(xué)：中性粒細(xì)胞減少是劑量限制性毒性。78.7%的患者均出現(xiàn)過中性粒細(xì)胞減少癥，嚴(yán)重者（中性粒細(xì)月fi計(jì)數(shù)

5、500/mm3占22.6%。在可評(píng)價(jià)白周期內(nèi)，18%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1000/mm3,其中7.6%中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)500/mm3,中性粒細(xì)胞減少癥是可逆的和非蓄積的，到最低點(diǎn)的中位時(shí)間為8天，通常在第22天完全恢復(fù)正常。6.2%的患者（按周期為1.7%）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥合并發(fā)熱。10.3%的患者（按周期為2.5%）出現(xiàn)感染；5.3%的患者（按周期為1.1%）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥引起的感染，2例死亡。貧血的發(fā)生率為58.7%（其中8%Hb8g/dl,0.9%Hb6.5g/dl）。7.4%的患者（按周期為1.8%）出現(xiàn)血小板減少癥（100000/mm3）,（其中0.9%血小板50000

6、/mm3,按周期為0.2%）。幾乎所有患者均在第22天恢復(fù)。在上市后使用中，曾報(bào)道1例因抗血小板抗體導(dǎo)致外周血小板減少癥的病例。3 .急性膽堿能綜合征：9%的患者出現(xiàn)短暫嚴(yán)重的急性膽堿能綜合征。主要癥狀為：早發(fā)性腹瀉及其他癥狀，如用藥后第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)發(fā)生：腹痛、結(jié)膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒張、出汗、寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小、流淚、流涎增多，以上癥狀于阿托品治療后消失。4 .其他作用：早期的反應(yīng)如呼吸困難、肌肉收縮、痙攣及感覺異常等均有報(bào)道。少于10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重乏力，其與使用本品的確切關(guān)系尚未闡明。常見脫發(fā)，為可逆的。I2%的患者在無感染或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的情況下出現(xiàn)發(fā)

7、熱。輕度皮膚反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)及注射部位的反應(yīng)盡管不常見，但也有報(bào)道。5 .實(shí)驗(yàn)室檢查：血清中短暫、輕至中度轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素水平升高的發(fā)生率分別為9.2%、8.1%和1.8%（指在無進(jìn)展性肝轉(zhuǎn)移的患者）。7.3%的患者出現(xiàn)短暫的輕至中度血清肌酐水平升高?！窘伞? .禁用于有慢性腸炎和/或腸梗阻的患者。2 .禁用于對(duì)鹽酸伊立替康三水合物或其輔料有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史的患者。3 .禁用于孕期和哺乳期婦女。4 .禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。5 .禁用于嚴(yán)重骨髓功能衰竭的患者。6 .禁用于WHO行為狀態(tài)評(píng)分2的患者?！咀⒁馐马?xiàng)】1 .本品應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用。2 .考慮到

8、不良反應(yīng)的性質(zhì)及發(fā)生率，對(duì)以下患者應(yīng)在充分權(quán)衡治療帶來的好處及可能發(fā)生的危險(xiǎn)后再選用本藥：患者具危險(xiǎn)因素，特別是WHO行為狀態(tài)評(píng)分=2。在一些罕見的情況下，患者被認(rèn)為不愿遵守有關(guān)不良反應(yīng)處理措施的忠告時(shí)（當(dāng)遲發(fā)性腹瀉一旦發(fā)生，需立即和持續(xù)給予大量液體及抗腹瀉治療）。建議醫(yī)院應(yīng)對(duì)這類患者嚴(yán)格管理。3 .本品不能靜脈推注，靜脈滴注時(shí)間亦不得少于30分鐘或超過90分鐘。4 .關(guān)于遲發(fā)性腹瀉：患者必須了解，在使用本品24小時(shí)后及在下周期化療前任何時(shí)間均有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險(xiǎn)。靜脈滴注本品后發(fā)生首次稀便的中位時(shí)間是第5天，一旦發(fā)生應(yīng)馬上通知醫(yī)生并立即開始適當(dāng)?shù)闹委?。既往接受過腹部/盆腔放療的患者基礎(chǔ)白細(xì)

9、胞升高及行為狀態(tài)評(píng)分2的患者，其腹瀉的危險(xiǎn)性增加。如治療不當(dāng)，腹瀉可能危及生命，尤其對(duì)于合并中性粒細(xì)胞減少癥的患者更是如此。一旦出現(xiàn)第一次稀便，患者需開始飲用大量含電解質(zhì)的飲料并馬上開始抗腹瀉治療。這種抗腹瀉治療應(yīng)由使用本品的單位來進(jìn)行。出院的患者應(yīng)攜帶一定數(shù)量的藥物以便腹瀉發(fā)生時(shí)及時(shí)治療。另外，當(dāng)腹瀉發(fā)生時(shí)，患者應(yīng)及時(shí)就診，目前，推薦的抗腹瀉治療措施為：高劑量的氯苯哌酰胺（2mg/2小時(shí)）這種治療需持續(xù)到最后一次稀便結(jié)束后12小時(shí)，中途不得更改劑量，本藥有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險(xiǎn)。故所有患者以此劑量用藥一方面不得少于12小時(shí)，但也不得連續(xù)使用超過48小時(shí)。除抗腹瀉治療外，當(dāng)腹瀉合并嚴(yán)重的中性粒

10、細(xì)胞減少癥（粒細(xì)胞計(jì)數(shù)500/mm3,時(shí)，應(yīng)用廣譜抗菌素預(yù)防性治療。除抗腹瀉治療外，當(dāng)出現(xiàn)以下癥狀時(shí)應(yīng)住院治療腹瀉：- 腹瀉同時(shí)伴有發(fā)熱；- 嚴(yán)重腹瀉（需靜脈補(bǔ)液）- 開始高劑量的氯苯哌酰胺治療48小時(shí)后仍有腹瀉發(fā)生。氯苯哌酰胺不應(yīng)用于預(yù)防性治療，甚至前一周期出現(xiàn)過遲發(fā)性腹瀉的患者也不應(yīng)如此。出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者，在下個(gè)周期用藥應(yīng)減量（見用法用量）。5 .血液學(xué)：在本品治療期間，每周應(yīng)查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，患者應(yīng)了解中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)性及發(fā)熱的意義，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（體溫超過38C,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1000/mm3）,應(yīng)立即住院靜脈滴注廣譜抗菌素治療。只有當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1500/mm3，方可恢

11、復(fù)使用本品治療。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重?zé)o癥狀的中性粒細(xì)胞減少癥（500/mm3）,發(fā)熱（體溫超過38C）或感染伴中性粒細(xì)胞減少（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1000/mm3）,應(yīng)減量（見用法用量部分），對(duì)出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者，因其感染的危險(xiǎn)性及血液學(xué)毒性會(huì)增加，應(yīng)做全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。6 .治療前及每周期化療前均檢查肝功能。肝功能不良患者（膽紅素在正常值上限的1.0-1.5倍，轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限的5倍時(shí)）出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的危險(xiǎn)性很大，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。本品禁用于膽紅素超過正常值上限1.5倍的患者。7 .每次用藥前應(yīng)預(yù)防性使用止吐藥。本藥引起惡心、嘔吐的報(bào)道很常見。嘔吐合并遲發(fā)性腹瀉的患者應(yīng)盡快住

12、院治療。8 .若出現(xiàn)急性膽堿能綜合征（早發(fā)性腹瀉及其他不同癥狀如出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎），應(yīng)使用硫酸阿托品治療（0.25mg皮下注射）。對(duì)氣喘的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎，對(duì)有急性、嚴(yán)重的膽堿能綜合征患者，下次使用本品時(shí)，應(yīng)預(yù)防性使用硫酸阿托品。9 .老年人由于各項(xiàng)生理功能的減退機(jī)率很大，尤其是肝功能減退，因此對(duì)老年患者選擇本品劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。10 .治療期間及治療結(jié)束后3個(gè)月應(yīng)采取避孕措施。11 .對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響：患者應(yīng)注意，在使用本品24小時(shí)內(nèi)，有可能出現(xiàn)頭暈及視力障礙，因此建議當(dāng)這些癥狀出現(xiàn)時(shí)請(qǐng)勿駕車或操作機(jī)器?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】由于本品在兔和大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性，

13、胎兒毒性及致畸性。因此，妊娠期間不能使用本品。育齡婦女在接受本品治療期間應(yīng)避免懷孕，且如一旦懷孕應(yīng)立即通知醫(yī)生。目前尚無法證實(shí)伊立替康是否會(huì)從人類乳汁分泌，但因?yàn)榭赡軐?duì)哺乳嬰兒造成的不良反應(yīng)，在使用本品治療期間應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。（見禁忌）?！緝和盟帯?jī)和褂冒踩行赃€未確定?！纠夏暧盟帯坑捎诶夏昊颊吒黜?xiàng)生理功能的減退機(jī)率很大，尤其是肝功能的減退，因此老年患者使用本品時(shí)劑量選擇應(yīng)慎重。【藥物相互作用】目前尚無藥物相互作用方面的報(bào)道，但伊立替康與神經(jīng)肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視，具有抗膽堿酯酶活性的藥物可延長(zhǎng)琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用，非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑可能被拮抗?！舅幬镞^量】目前尚無過

14、量報(bào)道。II期研究中，在嚴(yán)密觀察下劑量曾高達(dá)750mg/m2,最顯著的不良反應(yīng)是嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥和腹瀉。因而，為防使用過量，應(yīng)在?？漆t(yī)院使用。目前尚無已知的解毒劑?！舅幚矶纠怼克幚碜饔?伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物。喜樹堿可特異性地與拓?fù)洚悩?gòu)酶I結(jié)合，后者誘導(dǎo)可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)解旋；伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈的再連接?，F(xiàn)有研究提示，伊立替康的細(xì)胞毒作用歸因于DNA合成進(jìn)程中，復(fù)制酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA-伊立替康（或SN-38）三聯(lián)復(fù)合物相互作用，從而引起DNA雙鏈斷裂。哺乳動(dòng)物細(xì)胞不能有效地修復(fù)這種DNA雙鏈斷

15、裂。毒理研究：遺傳毒性：伊立替康和SN-38在Ames試驗(yàn)中均未顯示出致突變性。伊立替康在CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)中顯示了致斷裂作用。生殖毒性：在嚙齒動(dòng)物多次給藥試驗(yàn)中，可見雄性動(dòng)物生殖器官萎縮。雌性大鼠靜脈注射14C-伊立替康，其放射性可透過胎盤屏障，大鼠和家兔試驗(yàn)中，可見本品對(duì)胚胎和胎兒的毒性反應(yīng)。大鼠靜脈注射放射性標(biāo)記的伊立替康后5分鐘內(nèi)，可在其乳汁中檢測(cè)到放射性，給藥4小時(shí)后乳汁中藥物濃度可達(dá)到血藥濃度的65倍；雌性大鼠在圍產(chǎn)期靜脈注射本品可引起仔鼠學(xué)習(xí)能力和雌鼠仔鼠體重的下降。目前尚無足夠的和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料，若患者在孕期使用本品或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之

16、對(duì)胎兒的潛在危害。有生育可能的婦女在本品給藥期間應(yīng)避免懷孕；母親在接受本品治療期間應(yīng)停止哺乳。致癌性：尚未進(jìn)行伊立替康長(zhǎng)期給藥的致癌性研究，但進(jìn)行了大鼠連續(xù)三周、每周一次靜脈注射伊立替康2mg/kg和25mg/kg,然后恢復(fù)91周的試驗(yàn)（大鼠靜脈注射伊立替康25mg/kg后，其Cmax和AUC分別約相當(dāng)于人每周給藥125mg/m2后的7倍和1.3倍），結(jié)果顯示，子宮喇叭口處子宮內(nèi)膜間質(zhì)息肉和子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤發(fā)生率的增加有明顯的劑量依賴性?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，人體靜脈注射本品后，伊立替康的血漿濃度呈常指數(shù)消除。平均消除半衰期為6-12小時(shí)，活性代謝產(chǎn)物SN-38的消除半衰期為10-20小時(shí)。因?yàn)槠鋬?nèi)酯和羥基酸是化學(xué)平衡的，故活性內(nèi)酯和SN-38的半衰期與完整的伊立替康和SN-38的半衰期相近。在50-350mg/m2的劑量范圍內(nèi)，伊立替康吸收面積（AUC）與劑量呈線性遞增關(guān)系，SN-38的AUC增加要小于劑量的增加。在90分鐘內(nèi)靜脈滴注本品后l小時(shí)內(nèi)，活性代謝產(chǎn)物SN-38達(dá)到最大濃度。伊立替康與血漿蛋白的結(jié)合率為30%-68%，明顯低于SN-38與血漿蛋白的結(jié)合率（大約95%）。伊立替康主要在肝內(nèi)由羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38，后者代謝為葡萄糖甙酸，活性為SN-38的1