過濾器完整性測(cè)試

1、Celebrating over 65 Yearsof Connecting People, Science and RegulationSMSterilizing Filtration of LiquidsTechnical Report No. 26 (2008 Revision)完整性測(cè)試完整性測(cè)試 第第7.0節(jié)節(jié)液體的除菌過濾液體的除菌過濾Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 27.0 完整性測(cè)試完整性測(cè)試 內(nèi)容內(nèi)容 7.1 完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留之間的關(guān)系完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留之間的關(guān)系7.1.1 驗(yàn)證測(cè)試驗(yàn)證

2、測(cè)試7.1.2生產(chǎn)用過濾器的完整性測(cè)試生產(chǎn)用過濾器的完整性測(cè)試7.1.3 濾出液無(wú)菌保證濾出液無(wú)菌保證 7.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)完整性測(cè)試產(chǎn)品濕潤(rùn)完整性測(cè)試7.2.1產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)測(cè)試產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)測(cè)試起泡點(diǎn)值分析法起泡點(diǎn)值分析法 起泡點(diǎn)統(tǒng)計(jì)法起泡點(diǎn)統(tǒng)計(jì)法7.2.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試順流測(cè)試 7.3 完整性測(cè)試自動(dòng)儀器完整性測(cè)試自動(dòng)儀器Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 37.0 完整性測(cè)試完整性測(cè)試 內(nèi)容內(nèi)容 7.4 大濾殼多筒過濾器的完整性測(cè)試大濾殼多筒過濾器的完整性測(cè)試 7.

3、5 完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn) 7.6 什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過濾器進(jìn)行完整性測(cè)試什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過濾器進(jìn)行完整性測(cè)試7.6.1 連續(xù)過濾連續(xù)過濾7.6.2 使用前完整性測(cè)試的考慮因素使用前完整性測(cè)試的考慮因素7.6.3 過濾后完整性測(cè)試的考慮因素過濾后完整性測(cè)試的考慮因素 7.7 失敗分析失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題發(fā)現(xiàn)并解決問題7.7.1 不充分濕潤(rùn)的失敗分析不充分濕潤(rùn)的失敗分析Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 4過濾器的結(jié)構(gòu)過濾器的結(jié)構(gòu) 不規(guī)則形狀的孔不規(guī)則形狀的孔 有效的孔徑由截留決定有效的孔徑由截留決定 0

4、.2 m 過濾器的表面0.2 m 過濾器的截面Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 5 頂端和截面頂端和截面用每平方厘米用每平方厘米5 x 108 cfu B. diminuta 挑戰(zhàn)挑戰(zhàn)0.2 m 級(jí)的膜，這是膜的頂面和頂級(jí)的膜，這是膜的頂面和頂端端20 m橫截面。橫截面。20m用細(xì)菌挑戰(zhàn)用細(xì)菌挑戰(zhàn)0.2 m 膜膜* 通常膜的厚度是通常膜的厚度是160 m綠色圓圈標(biāo)注的是綠色圓圈標(biāo)注的是B. diminuta 細(xì)胞細(xì)胞* Osumi et al., PDA J. Pharma. Sci. & Technol., v

5、. 50: pp. 30-34, (1996)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 67.0完整性測(cè)試完整性測(cè)試 過濾器完整性測(cè)試的目標(biāo)過濾器完整性測(cè)試的目標(biāo) 細(xì)菌截留測(cè)試是破壞性的w不能用于鑒別生產(chǎn)中使用的過濾器 完整性測(cè)試是非破壞性的物理性測(cè)試 可以用于預(yù)測(cè)細(xì)菌截留的效果w發(fā)現(xiàn)影響濾出液無(wú)菌性的缺陷 并非僅僅 “發(fā)現(xiàn)過較大濾孔”w確認(rèn)過濾器等同于供應(yīng)商在標(biāo)準(zhǔn)條件下驗(yàn)證了細(xì)菌截留性能的過濾器。 過濾器廠商通過對(duì)過濾器就進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)，基于一系列測(cè)試數(shù)值為每個(gè)型號(hào)的過濾器設(shè)置物理測(cè)試要求。w確認(rèn)膜類似于在過程相關(guān)條件下經(jīng)過了細(xì)

6、菌截流驗(yàn)證的膜。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 7什么是膜的完整性什么是膜的完整性?完整的膜不完整的膜上游的污染物大于膜孔 下游存在污染物下游沒有污染物缺陷允許上游的污染物穿透Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 87.0 完整性測(cè)試完整性測(cè)試 過濾器完整性測(cè)試的原理過濾器完整性測(cè)試的原理在一系列壓力值下評(píng)估濕潤(rùn)過濾膜的氣流特性膜上所有的孔必須充分沾濕。氣體在較低壓力下引入膜的上游。毛細(xì)管力阻止液體離開孔。氣體溶入液體，在濕的膜上擴(kuò)散開。氣體在下游釋

7、放 通常在大氣壓下Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 97.0 完整性測(cè)試完整性測(cè)試 過濾器完整性測(cè)試的原理過濾器完整性測(cè)試的原理 由于上游的氣體壓力增加， 擴(kuò)散速度增加 在增加的上游氣體壓力下，較大濾孔克服了毛細(xì)管力, w液體從較大濾孔中排出w敞開的孔允許大的氣體流通過 大的氣體流 擴(kuò)散流 擴(kuò)散流和大的氣體流理論將在附錄A中進(jìn)一步討論。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 10Figure 7.0-1 氣體在濕潤(rùn)濾膜上擴(kuò)散氣體在濕潤(rùn)濾膜上擴(kuò)散圖7.0-

8、1 顯示了氣體在低壓下擴(kuò)散漫過濕潤(rùn)濾膜的孔，而液體在毛細(xì)管力的作用下留在孔里, 允許“擴(kuò)散流”通過Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 11圖圖 7.0-2 濕潤(rùn)濾膜的起泡點(diǎn)濕潤(rùn)濾膜的起泡點(diǎn)圖 7.0-2 顯示了氣流在較高壓力下穿過濕潤(rùn)濾膜的孔，液體被擠出較大濾孔，允許“大的氣流”通過。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 12圖圖 7.0-3 膜特性曲線圖膜特性曲線圖 測(cè)量氣體在壓力作用下的運(yùn)動(dòng)情況測(cè)量氣體在壓力作用下的運(yùn)動(dòng)情況 被測(cè)量的氣流穿過的濕潤(rùn)濾

9、膜的孔徑和分布都一樣，只是測(cè)量區(qū)域不同。被測(cè)量的氣流穿過的濕潤(rùn)濾膜的孔徑和分布都一樣，只是測(cè)量區(qū)域不同。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 13圖圖 7.0-3膜特性曲線圖膜特性曲線圖 上游低壓線性部分上游低壓線性部分 氣體擴(kuò)散穿過濕潤(rùn)濾膜孔里的液體 “擴(kuò)散流” 隨著壓力的增加，氣流不再呈線性隨著壓力的增加，氣流不再呈線性關(guān)系關(guān)系 從單純的擴(kuò)散流轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟮臍饬骱蛿U(kuò)散流混合體 “起泡點(diǎn)區(qū)”曲線圖的三個(gè)特征部分是膜過濾器完整性測(cè)試的基礎(chǔ)：曲線圖的三個(gè)特征部分是膜過濾器完整性測(cè)試的基礎(chǔ)：024681012141618202500

10、300035004000Pressure (mbar)Flow (ml/min)Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (5000 cm EFA)142 mm disc (100 cm EFA)Increasing PressureIncreasing Flowrate (mil/min)1 2 3Continued next slideCopyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 14圖圖7.0-3膜特性曲線圖膜特性曲線圖 在在“起泡點(diǎn)區(qū)起泡點(diǎn)區(qū)”以上，在高壓

11、作用以上，在高壓作用下又變成線性相關(guān)了下又變成線性相關(guān)了 大部分氣流是因?yàn)樽杂闪鲃?dòng)的氣體穿過了敞開的膜孔。 小部分氣流是因?yàn)闅怏w擴(kuò)散穿過依舊濕的膜孔。曲線圖的三個(gè)特征部分是膜過濾器完整性測(cè)試的基礎(chǔ)：曲線圖的三個(gè)特征部分是膜過濾器完整性測(cè)試的基礎(chǔ)：024681012141618202500300035004000Pressure (mbar)Flow (ml/min)Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (5000 cm EFA)142 mm disc (100 cm EFA)Increasing PressureIncr

12、easing Flowrate (mil/min)1 2 3Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 15氣流決定完整性氣流決定完整性完整的膜完整的膜 液體打濕的液體打濕的不完整的膜不完整的膜 液體打濕的液體打濕的使氣體壓力使氣體壓力 低于低于 起泡點(diǎn)區(qū)起泡點(diǎn)區(qū)氣體壓力使液體離開較較大濾孔或缺陷處大量氣流穿過膜大量氣流穿過膜液體停留在膜孔中，氣體溶解于液體中并擴(kuò)散 少量氣流穿過膜少量氣流穿過膜P使氣體壓力使氣體壓力位于或大于位于或大于 起泡點(diǎn)區(qū)起泡點(diǎn)區(qū)PCopyright 2008 Parenteral Drug Associa

13、tion, Inc. Page 167.1 完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系 物理完整性測(cè)試只有物理完整性測(cè)試只有 與過濾器截留特性結(jié)合起來(lái)才有意義 細(xì)菌截留驗(yàn)證需要細(xì)菌截留驗(yàn)證需要 進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)細(xì)菌的通過情況 細(xì)菌截留不能在生產(chǎn)用過濾器上進(jìn)行細(xì)菌截留不能在生產(chǎn)用過濾器上進(jìn)行 在實(shí)驗(yàn)室里把它和非破壞性的物理完整性測(cè)試聯(lián)系起來(lái)。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 177.1完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系 截留能力通過以下手段評(píng)估截留能力通過以下手段評(píng)估 在標(biāo)

14、準(zhǔn)測(cè)試條件下挑戰(zhàn)一個(gè)比一個(gè)更“緊實(shí)”的膜樣品 分析細(xì)菌通過的結(jié)果 觀察到的截留典型觀察到的截留典型 辨認(rèn)沒有細(xì)菌穿過情況下的物理測(cè)試值 聯(lián)系濾出液無(wú)菌性建立完整性測(cè)試要求。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 18圖圖7.1-1 氣流特征數(shù)值和濾出液無(wú)菌性氣流特征數(shù)值和濾出液無(wú)菌性 使用只有孔徑分布不同的一系列過濾器比較氣流特征使用只有孔徑分布不同的一系列過濾器比較氣流特征數(shù)值和的濾出液無(wú)菌性的關(guān)系數(shù)值和的濾出液無(wú)菌性的關(guān)系 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. P

15、age 19 用于證實(shí)除菌級(jí)過濾器完整性的典型非破壞性測(cè)試用于證實(shí)除菌級(jí)過濾器完整性的典型非破壞性測(cè)試: 起泡點(diǎn)測(cè)試 擴(kuò)散流/順流測(cè)試 壓力保持 /衰減測(cè)試擴(kuò)散流/順流變化測(cè)試 用于親水和疏水膜過濾器都可以。用于親水和疏水膜過濾器都可以。 可以人工實(shí)施，或使用完整性測(cè)試自動(dòng)工具進(jìn)行?？梢匀斯?shí)施，或使用完整性測(cè)試自動(dòng)工具進(jìn)行。7.1完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 20 起泡點(diǎn)測(cè)試起泡點(diǎn)測(cè)試 與膜上最大孔的有效直徑相關(guān)與膜上最大孔的有效直徑相關(guān) 截留作用的首要決

16、定因素截留作用還決定于膜厚度 + 孔扭曲度 + 吸附作用, 不能由起泡點(diǎn)直接決定 “起泡點(diǎn)起泡點(diǎn)”壓力的精確度隨著過濾面積的增加而壓力的精確度隨著過濾面積的增加而減小減小 根據(jù)觀察到的突增大氣流處的壓力來(lái)主觀決定 最好應(yīng)用于較小面積膜過濾器清晰的 “起泡點(diǎn)” 壓力可能被“起泡點(diǎn)區(qū)”的高度擴(kuò)散氣流弄得模糊。7.1完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 217.1完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系擴(kuò)散流擴(kuò)散流/順流測(cè)試順流測(cè)試 擴(kuò)散本身與孔的大小

17、沒有直接關(guān)系擴(kuò)散本身與孔的大小沒有直接關(guān)系 反映總的多孔性和膜的厚度。提供了以下量化的工具：提供了以下量化的工具： 建立最大氣流限制 制定的測(cè)試壓力小于最小起泡點(diǎn)值w由過濾器廠商建立細(xì)菌挑戰(zhàn)研究和長(zhǎng)期以來(lái)令人滿意的使用效果細(xì)菌挑戰(zhàn)研究和長(zhǎng)期以來(lái)令人滿意的使用效果 基于實(shí)驗(yàn)建立了可靠的聯(lián)系 應(yīng)用于較大面積膜過濾器最適宜小面積膜過濾器顯示低擴(kuò)散流量Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 22多點(diǎn)測(cè)試多點(diǎn)測(cè)試 繪制氣流圖繪制氣流圖 從低壓下的擴(kuò)散 到壓力增加后的起泡點(diǎn)區(qū) 結(jié)合了起泡點(diǎn)和單點(diǎn)擴(kuò)散流結(jié)合了起泡點(diǎn)和單點(diǎn)擴(kuò)散流/順流完整性測(cè)

18、試的優(yōu)點(diǎn)順流完整性測(cè)試的優(yōu)點(diǎn) 顯示了孔徑的分布 對(duì)于小面積膜過濾器來(lái)說由于較低的擴(kuò)散流/順流而受到限制。024681012141618202500300035004000Pressure (mbar)Flow (ml/min)Diffusive FlowBubble Point RegionBulk Flow10” Cartridge (5000 cmEFA)142 mm disc (100 cmEFA)Increasing PressureIncreasing Flowrate (mil/min)7.1 完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系完整性測(cè)試結(jié)果和細(xì)菌截留的關(guān)系Copyright 2008

19、 Parenteral Drug Association, Inc. Page 237.1.1驗(yàn)證測(cè)試驗(yàn)證測(cè)試 驗(yàn)證建立了完整性測(cè)試方法驗(yàn)證建立了完整性測(cè)試方法/數(shù)值和細(xì)菌截留之間的關(guān)系數(shù)值和細(xì)菌截留之間的關(guān)系。生產(chǎn)用過濾器單點(diǎn)完整性要求的基礎(chǔ)生產(chǎn)用過濾器單點(diǎn)完整性要求的基礎(chǔ) 起泡點(diǎn) 擴(kuò)散流 / 順流 壓力保持 / 衰減 多點(diǎn)擴(kuò)散流多點(diǎn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試顯示順流測(cè)試顯示 擴(kuò)散流/順流曲線的斜度 起泡點(diǎn)轉(zhuǎn)變區(qū) 不同的液體情況下的變化 過濾器廠商建立單點(diǎn)測(cè)試要求時(shí)使用Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 247.1.2 生產(chǎn)用過濾

20、器的完整性測(cè)試生產(chǎn)用過濾器的完整性測(cè)試 要得到可靠的結(jié)果，選擇測(cè)試的方法應(yīng)基于要得到可靠的結(jié)果，選擇測(cè)試的方法應(yīng)基于 過濾器的性質(zhì)，產(chǎn)品以及過程條件 公認(rèn)的測(cè)試包括公認(rèn)的測(cè)試包括 起泡點(diǎn) (單點(diǎn)) 擴(kuò)散流 / 順流 (單點(diǎn)) 壓力保持 / 衰減 (單點(diǎn)) 多點(diǎn)測(cè)試(擴(kuò)散流 / 順流 + 起泡點(diǎn)) 每一種都有長(zhǎng)處和限制每一種都有長(zhǎng)處和限制 根據(jù)特定的條件來(lái)評(píng)估 附錄附錄B包含更多關(guān)于過濾器完整性測(cè)試方法的討論。包含更多關(guān)于過濾器完整性測(cè)試方法的討論。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 25 除菌過濾器的完整性測(cè)試是無(wú)菌性保證

21、的基本要素除菌過濾器的完整性測(cè)試是無(wú)菌性保證的基本要素 但是僅靠完整性測(cè)試本身并不足以確保無(wú)菌。 另外兩個(gè)因素必須到位另外兩個(gè)因素必須到位: 生產(chǎn)控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)過濾器廠商用它來(lái)確保膜和成品過濾器的質(zhì)量和一致性。 特定產(chǎn)品的細(xì)菌截留研究證明由產(chǎn)品、過程條件和除菌級(jí)過濾器組成的特定組合能達(dá)到細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試的要求。7.1.3 濾出液的無(wú)菌性保證濾出液的無(wú)菌性保證Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 267.1.3 濾出液的無(wú)菌保證濾出液的無(wú)菌保證一旦這三個(gè)因素到位一旦這三個(gè)因素到位完整性測(cè)試與細(xì)菌截留相聯(lián)系過濾器生產(chǎn)控制和QA系

22、統(tǒng)特定產(chǎn)品細(xì)菌截留驗(yàn)證研究完整性測(cè)試的限制被最小化完整性測(cè)試的限制被最小化 前面提到的任何完整性測(cè)試都可以在適當(dāng)情況下使用。 1.過濾器廠商和使用者應(yīng)確保所有的因素都到位并將持過濾器廠商和使用者應(yīng)確保所有的因素都到位并將持續(xù)保持到位。續(xù)保持到位。 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 27使用一種恰當(dāng)?shù)臐駶?rùn)流體是取得持續(xù)而精確的合格使用一種恰當(dāng)?shù)臐駶?rùn)流體是取得持續(xù)而精確的合格/失敗完整性測(cè)試數(shù)值的關(guān)鍵失敗完整性測(cè)試數(shù)值的關(guān)鍵 通常來(lái)說使用過濾器廠商推薦的液體。 例如水或規(guī)定的酒精:水混合物。有些情況下，用產(chǎn)品作為濕潤(rùn)流體可能

23、是更恰當(dāng)?shù)挠行┣闆r下，用產(chǎn)品作為濕潤(rùn)流體可能是更恰當(dāng)?shù)?必須對(duì)照參照液的數(shù)值來(lái)決定適當(dāng)?shù)臏y(cè)試參數(shù)和要求。 與細(xì)菌截留建立間接的關(guān)聯(lián)。7.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)完整性測(cè)試產(chǎn)品濕潤(rùn)完整性測(cè)試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 28“產(chǎn)品濕潤(rùn)產(chǎn)品濕潤(rùn)” 指一種溶劑，不是水，也不是一種產(chǎn)品或過指一種溶劑，不是水，也不是一種產(chǎn)品或過程流體程流體“產(chǎn)品濕潤(rùn)產(chǎn)品濕潤(rùn)”測(cè)試的結(jié)果不同是因?yàn)闇y(cè)試的結(jié)果不同是因?yàn)?濕潤(rùn)流體的表面張力 也指濕潤(rùn)液體的粘性在擴(kuò)散流/順流的情況下 測(cè)試氣體的溶解性 測(cè)試氣體的擴(kuò)散能力(擴(kuò)散率). 7.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)完整性測(cè)試產(chǎn)

24、品濕潤(rùn)完整性測(cè)試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 29 驗(yàn)證驗(yàn)證 “產(chǎn)品濕潤(rùn)產(chǎn)品濕潤(rùn)”完整性測(cè)試數(shù)值完整性測(cè)試數(shù)值 1. 執(zhí)行最初研究執(zhí)行最初研究 2. 取得持續(xù)的產(chǎn)品屬性數(shù)據(jù)取得持續(xù)的產(chǎn)品屬性數(shù)據(jù) 定期測(cè)量產(chǎn)品表面張力 與一種已確立的標(biāo)準(zhǔn)相比較 定期測(cè)量起泡點(diǎn)值 避免過程流體與濕潤(rùn)流體相混合。 產(chǎn)品殘余或流體之間的反應(yīng)可能會(huì)妨礙徹底而穩(wěn)定地濕潤(rùn)過濾膜。 7.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)完整性測(cè)試產(chǎn)品濕潤(rùn)完整性測(cè)試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 30 決定多個(gè)批

25、次過濾器樣品的起泡點(diǎn)值決定多個(gè)批次過濾器樣品的起泡點(diǎn)值 用參考流體濕潤(rùn) 用測(cè)試產(chǎn)品濕潤(rùn) 起泡點(diǎn)值受以下影響起泡點(diǎn)值受以下影響 濕潤(rùn)流體的表面張力 濕潤(rùn)流體的溫度 還有濕潤(rùn)流體的粘性表面活性劑的吸附性 建立起泡點(diǎn)說明的兩個(gè)方法建議建立起泡點(diǎn)說明的兩個(gè)方法建議7.2.1產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)測(cè)試產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)測(cè)試關(guān)于起泡點(diǎn)測(cè)試的更多討論見附錄附錄B Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 31 選擇多個(gè)濾膜樣品選擇多個(gè)濾膜樣品 起泡點(diǎn)值與膜上最大的那部分孔相關(guān)。 可以使用濾盤 把膜盤放入適當(dāng)?shù)墓潭ㄆ靼涯けP放入適當(dāng)?shù)墓潭ㄆ?用測(cè)試流體沖洗用

26、測(cè)試流體沖洗 水或產(chǎn)品 為每個(gè)盤上的盤進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)為每個(gè)盤上的盤進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn) 去掉濕潤(rùn)流體去掉濕潤(rùn)流體 把膜弄干或用產(chǎn)品重新濕潤(rùn)或沖洗（如果易混合的話）膜。 執(zhí)行產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)測(cè)試執(zhí)行產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)測(cè)試 起泡點(diǎn)值的得出方法起泡點(diǎn)值的得出方法結(jié)果用于計(jì)算結(jié)果用于計(jì)算product-wet起泡點(diǎn)限值起泡點(diǎn)限值Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 32 使用下面的公式計(jì)算產(chǎn)品濕潤(rùn)膜的起泡點(diǎn)限值使用下面的公式計(jì)算產(chǎn)品濕潤(rùn)膜的起泡點(diǎn)限值:)WBPPBP(WBP=PBPavgavgminmin把產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)數(shù)據(jù)和最小

27、水濕潤(rùn)測(cè)試限值相聯(lián)系把產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)數(shù)據(jù)和最小水濕潤(rùn)測(cè)試限值相聯(lián)系(等式1)其中:PBPmin = 最小產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn) (經(jīng)過驗(yàn)證的最小產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn))WBPmin = 最小水濕潤(rùn)起泡點(diǎn) (細(xì)菌截流測(cè)試過濾器的最小水濕潤(rùn)起泡點(diǎn))PBPavg = 平均產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)WBPavg = 平均水濕潤(rùn)起泡點(diǎn) 起泡點(diǎn)值的得出方法起泡點(diǎn)值的得出方法Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 3 起泡點(diǎn)值的統(tǒng)計(jì)方法起泡點(diǎn)值的統(tǒng)計(jì)方法 計(jì)算改正后的產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)計(jì)算改正后的產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn) 用于生產(chǎn)中產(chǎn)品過濾的較低可接受

28、起泡點(diǎn) 包括在產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)測(cè)量基礎(chǔ)上估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)偏差 應(yīng)提供合理依據(jù) 指出產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)值由于以下原因有差異指出產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)值由于以下原因有差異 測(cè)量差異 過濾器之間以及不同批次過濾器之間的差異 產(chǎn)品批次之間的差異 使用學(xué)生們常用的使用學(xué)生們常用的T-分布法。分布法。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 34統(tǒng)計(jì)方法公式統(tǒng)計(jì)方法公式:stPBPCPBPdf,min(等式 1a)其中： CPBP = 改正后的產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn) (生產(chǎn)過濾器使用的起泡點(diǎn)限值)PBPmin = 最小產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn) (經(jīng)驗(yàn)證的最小產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn))t

29、,df = t 表中的t值 (與alpha的置信水以及自由度有關(guān))s = 標(biāo)準(zhǔn)偏差A(yù)ppendix C contains a corrected product-wetted bubble point example. 起泡點(diǎn)值的統(tǒng)計(jì)方法起泡點(diǎn)值的統(tǒng)計(jì)方法Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 35 兩步法兩步法: 決定產(chǎn)品濕潤(rùn)測(cè)試的壓力決定產(chǎn)品濕潤(rùn)測(cè)試的壓力 和產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)的方法相同 結(jié)果取決于流體和膜之間的相互作用 2. 決定產(chǎn)品的擴(kuò)散流決定產(chǎn)品的擴(kuò)散流/順流速度，與參考濕潤(rùn)流體相順流速度，與參考濕潤(rùn)流體相

30、對(duì)比。對(duì)比。7.2.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試順流測(cè)試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 36測(cè)試壓力公式測(cè)試壓力公式:)WBPPBP(MTP=TPavgavgWWPW其中:TPPW = 測(cè)試壓力, 產(chǎn)品濕潤(rùn) (因表面張力而不同)MTPWW = 廠商測(cè)試壓力，水濕潤(rùn) (或其他測(cè)試溶劑, 見附錄附錄B)PBPavg = 平均產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)WBPavg = 平均水濕潤(rùn)起泡點(diǎn)等式 27.2.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試順流測(cè)試Copyright 2008 Parenteral Drug Associ

31、ation, Inc. Page 37過濾組件要重復(fù)進(jìn)行幾次水濕潤(rùn)測(cè)試過濾組件要重復(fù)進(jìn)行幾次水濕潤(rùn)測(cè)試如果能精確地決定氣流，可以使用小規(guī)模的裝置采用過濾器廠商規(guī)定的壓力弄干過濾組件，用產(chǎn)品重新濕潤(rùn)弄干過濾組件，用產(chǎn)品重新濕潤(rùn)(或沖洗或沖洗)重復(fù)進(jìn)行幾次產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流重復(fù)進(jìn)行幾次產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試順流測(cè)試適當(dāng)時(shí)使用調(diào)整過的測(cè)試壓力使用下面的公式計(jì)算擴(kuò)散流使用下面的公式計(jì)算擴(kuò)散流/順流測(cè)試限值順流測(cè)試限值:7.2.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試順流測(cè)試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 38擴(kuò)散擴(kuò)散 / 順流

32、公式順流公式:)DFDF(DFL=DFLWWPWWWPW(等式 3)其中:DFL pw = 產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流限值DFL ww = 水濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流限值DFP w =產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流DF ww =水濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流7.2.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試順流測(cè)試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 39 擴(kuò)散流擴(kuò)散流/順流測(cè)試壓力順流測(cè)試壓力 (和起泡點(diǎn)和起泡點(diǎn)) 受以下影響受以下影響: 濕潤(rùn)流體和過濾膜之間的相互作用 表面張力，溫度和接觸濕潤(rùn)角度 擴(kuò)散流擴(kuò)散流/順流限值受以下影響順流限值受以下影響: 測(cè)試

33、氣體在濕潤(rùn)流體中的溶解性 穿過濕潤(rùn)流體的擴(kuò)散率 不受流體與過濾器之間相互作用的影響 可以使用一個(gè)可以使用一個(gè) (或更多或更多)過濾器決定流量過濾器決定流量 測(cè)試結(jié)果的差異可以通過重復(fù)幾次地將一個(gè)（或更多）過濾器用參考流體(如水）濕潤(rùn)后測(cè)試，接著重復(fù)幾次地將相同的過濾器用產(chǎn)品濕潤(rùn)后測(cè)試，取平均值。7.2.2 產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流產(chǎn)品濕潤(rùn)擴(kuò)散流/順流測(cè)試順流測(cè)試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 407.3 完整性測(cè)試自動(dòng)儀器完整性測(cè)試自動(dòng)儀器 人工完整性測(cè)試需要下游的操作人工完整性測(cè)試需要下游的操作 可能影響下游系統(tǒng)的無(wú)菌性 自動(dòng)

34、完整性測(cè)試裝置從過濾器的上游自動(dòng)完整性測(cè)試裝置從過濾器的上游(非無(wú)菌非無(wú)菌)開始執(zhí)開始執(zhí)行完整性測(cè)試行完整性測(cè)試 確保無(wú)菌性在測(cè)試過程中不受影響 自動(dòng)儀器必須經(jīng)過確認(rèn)自動(dòng)儀器必須經(jīng)過確認(rèn)w包括硬件和軟件 (Section 7.5) 向儀器廠商索要向儀器廠商索要 w文件w關(guān)于確認(rèn)的信息Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 41 相比人工測(cè)試的優(yōu)點(diǎn)相比人工測(cè)試的優(yōu)點(diǎn): 敏感度更高 w壓力傳感器，流量表 操作人員可變性最小化 結(jié)果的重復(fù)性更高 測(cè)試結(jié)果可打印存檔 軟件安全性好 確保系統(tǒng)無(wú)菌 w只接觸上游7.3 完整性測(cè)試自動(dòng)儀器完

35、整性測(cè)試自動(dòng)儀器Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 427.4大濾殼多筒過濾器的完整性測(cè)試大濾殼多筒過濾器的完整性測(cè)試 無(wú)論擴(kuò)散流無(wú)論擴(kuò)散流/順流測(cè)試和起泡點(diǎn)測(cè)試都可以用于測(cè)試小型順流測(cè)試和起泡點(diǎn)測(cè)試都可以用于測(cè)試小型的或大型的過濾器。的或大型的過濾器。 對(duì)于大型過濾組件對(duì)于大型過濾組件 30” 過濾器或多個(gè)濾筒 擴(kuò)散流的積累增加可能會(huì)減小完整性測(cè)試的實(shí)際有效性。 對(duì)于這些情況的各種解決辦法改裝系統(tǒng)，改變測(cè)試要求 基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估征求過濾器廠商的建議Copyright 2008 Parenteral Drug Associat

36、ion, Inc. Page 437.4大濾殼多筒過濾器的完整性測(cè)試大濾殼多筒過濾器的完整性測(cè)試需要考慮的各點(diǎn)需要考慮的各點(diǎn) 起泡點(diǎn)測(cè)試起泡點(diǎn)測(cè)試 當(dāng)接近最小起泡點(diǎn)壓力時(shí)，總積累氣流可能會(huì)掩蓋某個(gè)單個(gè)邊緣不完整模塊的起泡點(diǎn)轉(zhuǎn)化。 整個(gè)組件的明顯起泡點(diǎn)可能比最低起泡點(diǎn)濾筒的起泡點(diǎn)高，有可能導(dǎo)致氣流的不通過，從而不能檢查出不完整過濾器。Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 447.4大濾殼多筒過濾器的完整性測(cè)試大濾殼多筒過濾器的完整性測(cè)試需要考慮的各點(diǎn)需要考慮的各點(diǎn) 擴(kuò)散擴(kuò)散 / 順流測(cè)試順流測(cè)試 總積累氣流在規(guī)定測(cè)試壓力下同樣

37、可能掩蓋某個(gè)單個(gè)不完整過濾器的氣流的增加。 總擴(kuò)散流可能低于用單個(gè)模塊最大擴(kuò)散流限值乘以組件中模塊的個(gè)數(shù)得到的限值（線性倍增限值). 這有可能導(dǎo)致氣流的不通過從而不能檢查出不完整過濾器。 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 457.4大濾殼多筒過濾器的完整性測(cè)試大濾殼多筒過濾器的完整性測(cè)試 一個(gè)辦法是得出一個(gè)低于線性倍增限值的組件特定值一個(gè)辦法是得出一個(gè)低于線性倍增限值的組件特定值 線性限值 = 單個(gè)模塊限值 x n個(gè)模塊 非線性限值 = 線性限值 安全限度減少氣流不通過的風(fēng)險(xiǎn) 由于整體組件的掩蓋作用不能檢查出位于邊緣的不

38、完整模塊。 為使該方法更具合理性，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為使該方法更具合理性，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 非線性限值可能增加失敗的風(fēng)險(xiǎn)如果組件的擴(kuò)散氣流超過了修正后的限值，可以測(cè)試單個(gè)的過濾器來(lái)證實(shí)完整性Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 467.5 完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn) 與其他測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)類似。與其他測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)類似。 涉及確認(rèn)和設(shè)備開發(fā)文件涉及確認(rèn)和設(shè)備開發(fā)文件 由設(shè)備廠商建立 文件為過濾器使用者確認(rèn)文件包的一部分 操作確認(rèn)操作確認(rèn) (OQ) 應(yīng)覆蓋設(shè)備的主要功能 可以不覆蓋所有的功能和構(gòu)造組合。 Copyrigh

39、t 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 477.5完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括 檢查設(shè)備主要功能的步驟 檢查錯(cuò)誤的條件和信息 數(shù)據(jù)的控制: 正確的數(shù)據(jù)輸入和輸出，避免錯(cuò)誤輸入 測(cè)量本身的確認(rèn)精確度和限值 測(cè)量壓力和測(cè)量壓力和/或氣流的完整性測(cè)試設(shè)備應(yīng)該或氣流的完整性測(cè)試設(shè)備應(yīng)該 用相關(guān)的校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn) 根據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)建立記錄 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 487.5完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn) 典型的確認(rèn)活動(dòng)典型的確

40、認(rèn)活動(dòng): 方案評(píng)估測(cè)試參數(shù)，測(cè)試方法為裝置和測(cè)試制定方案 裝置敏感性評(píng)估 裝置啟動(dòng) 裝置校準(zhǔn) 執(zhí)行完整性測(cè)試w起泡點(diǎn)，擴(kuò)散流/順流，壓力保持 完整性測(cè)試執(zhí)行評(píng)估(接下張幻燈片)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 497.5完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn)完整性測(cè)試設(shè)備的確認(rèn) 典型的確認(rèn)活動(dòng)典型的確認(rèn)活動(dòng): 測(cè)試其他功能w決定體積w失敗模式w拒絕無(wú)效輸入 測(cè)試打印評(píng)估 計(jì)算機(jī)軟件評(píng)估 口令保密確認(rèn) 次要功能評(píng)估w日期/時(shí)間, 記憶, 清潔Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. P

41、age 50 當(dāng)過濾器的目的是除菌時(shí)，應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試當(dāng)過濾器的目的是除菌時(shí)，應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試 選擇在線測(cè)試還是外部測(cè)試取決于過程 在線測(cè)試同樣確保裝置的完整性 建議進(jìn)行使用前和過濾后（使用后）完整性測(cè)試建議進(jìn)行使用前和過濾后（使用后）完整性測(cè)試 GMP要求使用后測(cè)試 對(duì)使用前測(cè)試的監(jiān)管要求因地區(qū)而不同 使用前和使用后測(cè)試的目的不同 7.6什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過濾器進(jìn)行完整性測(cè)試什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過濾器進(jìn)行完整性測(cè)試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 51 使用前完整性測(cè)試使用前完整性測(cè)試 高度模仿細(xì)菌截留研究中使用的測(cè)試條件

42、測(cè)試數(shù)值與那些研究中得到的數(shù)據(jù)高度相關(guān) 可以在滅菌前進(jìn)行，更推薦在滅菌后（使用前）進(jìn)行滅菌前測(cè)試能確定過濾器完整、孔徑大小適合，在濾殼中的安裝適當(dāng)。 滅菌后完整性測(cè)試還能顯示滅菌器是否在滅菌過程中遭受了損害。 進(jìn)行滅菌后完整性測(cè)試時(shí)確保系統(tǒng)的下游保持無(wú)菌7.6什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過濾器進(jìn)行完整什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過濾器進(jìn)行完整性測(cè)試性測(cè)試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 52 使用后使用后 (過濾后過濾后)完整性測(cè)試完整性測(cè)試檢查過濾過程中可能出現(xiàn)的泄漏或穿孔。 可能受濕潤(rùn)特征變化的影響可能受大量顆粒介入的影響由于明顯的堵塞和涌

43、量減弱導(dǎo)致多孔性發(fā)生變化？7.6什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過濾器進(jìn)行完整什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過濾器進(jìn)行完整性測(cè)試性測(cè)試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 53 使用前（過濾后）完整性測(cè)試使用前（過濾后）完整性測(cè)試與過濾前完整性測(cè)試數(shù)值相比較濕潤(rùn)變化導(dǎo)致起泡點(diǎn)降低或擴(kuò)散流/順流增加？多孔性降低導(dǎo)致擴(kuò)散流/順流減弱?大孔的堵塞導(dǎo)致起泡點(diǎn)值升高？不要放過發(fā)現(xiàn)災(zāi)難性錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)如果不做使用前測(cè)試，那么如果在過濾前過濾器出現(xiàn)多孔性的改變或大孔的堵塞，可能會(huì)掩蓋膜的缺陷，導(dǎo)致非無(wú)菌過濾7.6什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過濾器進(jìn)行完整什么時(shí)候?qū)Τ?jí)過濾器進(jìn)行完整

44、性測(cè)試性測(cè)試Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 54 如果一個(gè)過濾器已經(jīng)過驗(yàn)證對(duì)某個(gè)產(chǎn)品除菌如果一個(gè)過濾器已經(jīng)過驗(yàn)證對(duì)某個(gè)產(chǎn)品除菌 它必須成功地通過使用后完整性測(cè)試 如果需要連續(xù)過濾，并且已經(jīng)過驗(yàn)證對(duì)某個(gè)產(chǎn)品除如果需要連續(xù)過濾，并且已經(jīng)過驗(yàn)證對(duì)某個(gè)產(chǎn)品除菌菌 該過濾器組合被認(rèn)為是滅菌裝置 其中的所有滅菌級(jí)過濾器必須成功通過使用后完整性測(cè)試7.6.1 連續(xù)過濾連續(xù)過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 55 對(duì)兩個(gè)過濾器連續(xù)進(jìn)行滅菌后使用前完整性測(cè)試可

45、對(duì)兩個(gè)過濾器連續(xù)進(jìn)行滅菌后使用前完整性測(cè)試可能比較困難能比較困難 測(cè)試第二個(gè)過濾器時(shí)可能影響第一個(gè)過濾器下游的無(wú)菌性。 咨詢過濾器廠商的建議。7.6.1 連續(xù)過濾連續(xù)過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 56 冗余過濾冗余過濾 在過濾器組合中放入一個(gè)額外的滅菌級(jí)過濾器，以確保避免產(chǎn)品的損失。在主除菌過濾器完整性失敗情況下發(fā)揮作用 該額外過濾器不需要使用后完整性測(cè)試，除非主過濾器失敗。 w如果第二個(gè)(冗余)過濾器通過了使用后完整性測(cè)試，該批產(chǎn)品可以作為無(wú)菌產(chǎn)品放行。 w主過濾器位于過濾組合的頂端7.7.1連續(xù)過濾連續(xù)過濾

46、 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 57 對(duì)于要求連續(xù)完整性測(cè)試的過程對(duì)于要求連續(xù)完整性測(cè)試的過程 (如兩個(gè)過濾器連續(xù)滅菌的如兩個(gè)過濾器連續(xù)滅菌的情況下情況下) 滅菌過程中所有的閥門都必須完全打開，以允許蒸汽穿透。 每個(gè)過濾器必須單獨(dú)測(cè)試。每個(gè)過濾器必須單獨(dú)測(cè)試。 可能需要維持兩個(gè)過濾器之間液體通道的無(wú)菌性可能需要維持兩個(gè)過濾器之間液體通道的無(wú)菌性 預(yù)防措施包括利用更多的除菌過濾器預(yù)防措施包括利用更多的除菌過濾器 放出來(lái)自第一個(gè)過濾器的完整性測(cè)試氣體 將測(cè)試氣體用于第二個(gè)過濾器的完整性測(cè)試(接下張幻燈片) 7.7.1連續(xù)

47、過濾連續(xù)過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 58 要測(cè)試第二個(gè)過濾器要測(cè)試第二個(gè)過濾器 在第一個(gè)過濾器和第二個(gè)過濾器之間使用閥門 關(guān)閉該閥門使第二個(gè)過濾器與第一個(gè)過濾器隔絕 在第二個(gè)過濾器濾殼的完整性測(cè)試點(diǎn)上安裝完整性測(cè)試軟管（氣壓） 關(guān)閉放氣閥 (測(cè)試第一個(gè)過濾器時(shí)是開放的） 正常測(cè)試第二個(gè)過濾器 所有步驟必須在無(wú)菌情況下執(zhí)行使用的氣體必須經(jīng)過過濾器除菌，以避免兩個(gè)過濾器之間連接處不被污染。7.7.1連續(xù)過濾連續(xù)過濾 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc.

48、Page 59 測(cè)試前應(yīng)用液體沖洗過濾器以使膜濕潤(rùn)測(cè)試前應(yīng)用液體沖洗過濾器以使膜濕潤(rùn) 7.6.2 使用前完整性測(cè)試考慮因素使用前完整性測(cè)試考慮因素 滅菌前測(cè)試滅菌前測(cè)試 最好在過程中（在線）測(cè)試過濾器也可能有出于過程的考慮需要線下測(cè)試的情況 滅菌后滅菌后 避免影響無(wú)菌性 必須在無(wú)菌條件下收集濕潤(rùn)流體 加壓和測(cè)量在過濾器的上游進(jìn)行 過濾器起無(wú)菌屏障的作用Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 60 對(duì)于連續(xù)對(duì)于連續(xù) (冗余冗余) 過濾器裝置，應(yīng)該濕潤(rùn)第一個(gè)過濾器過濾器裝置，應(yīng)該濕潤(rùn)第一個(gè)過濾器 如果該過濾器失敗，可以測(cè)試第二個(gè)過

49、濾器 如果兩個(gè)過濾器之間的空間需要維持無(wú)菌（測(cè)試氣體必須無(wú)菌），就更復(fù)雜了 如果通過第一個(gè)過濾器測(cè)試第二個(gè)過濾器，如果通過第一個(gè)過濾器測(cè)試第二個(gè)過濾器， 首先必須超過第一個(gè)過濾器的起泡點(diǎn)從大孔擠出液體 第一個(gè)過濾器必須允許測(cè)試氣體的自由流動(dòng)7.6.2 使用前完整性測(cè)試考慮因素使用前完整性測(cè)試考慮因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 61 完整性測(cè)試基于過濾膜之間的壓差完整性測(cè)試基于過濾膜之間的壓差 下游一側(cè)應(yīng)該向大氣開放 或者必須空間足夠大，以避免壓力增加 或者下游一側(cè)的壓力可以控制，上游壓力隨之調(diào)整，以保持特定的壓差如

50、果下游壓力顯著增加則測(cè)試沒有意義7.6.2 使用前完整性測(cè)試考慮因素使用前完整性測(cè)試考慮因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 62 過濾后測(cè)試的時(shí)間過濾后測(cè)試的時(shí)間過濾后完整性測(cè)試應(yīng)該盡快完成。過濾后完整性測(cè)試應(yīng)該盡快完成。 或者把過濾器貯存在避免細(xì)菌生產(chǎn)的條件下，如冷藏 如果把過濾器冷藏了，在進(jìn)行完整性測(cè)試前要使其與周圍溫度達(dá)到一致。 然后盡快進(jìn)行完整性測(cè)試 避免使過濾器上的產(chǎn)品殘留干燥避免使過濾器上的產(chǎn)品殘留干燥 不要讓膜干掉 盡可能在存貯前去除產(chǎn)品使用一種適當(dāng)?shù)娜軇_洗使用后過濾器(接下張幻燈片)7.6.3 過濾后

51、完整性測(cè)試考慮因素過濾后完整性測(cè)試考慮因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 63過濾后測(cè)試的時(shí)間過濾后測(cè)試的時(shí)間(續(xù)續(xù))完整性測(cè)試后不要丟棄過濾器，直到測(cè)試結(jié)果經(jīng)過了檢完整性測(cè)試后不要丟棄過濾器，直到測(cè)試結(jié)果經(jīng)過了檢查。查。 貯存條件和時(shí)間應(yīng)適當(dāng)，避免產(chǎn)生不良影響貯存條件和時(shí)間應(yīng)適當(dāng)，避免產(chǎn)生不良影響 過濾器的完整性 完整性測(cè)試結(jié)果7.6.3 過濾后完整性測(cè)試考慮因素過濾后完整性測(cè)試考慮因素Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 647.7失敗分析失敗分

52、析/發(fā)現(xiàn)并解決問題發(fā)現(xiàn)并解決問題 如果一個(gè)除菌過濾器在完整性測(cè)試中失敗如果一個(gè)除菌過濾器在完整性測(cè)試中失敗 它可能遭受了損害，或者 可能有其他原因 這些原因包括這些原因包括 組裝不正確 (封閉不完全) 濕潤(rùn)不完全 (見第7.7.1節(jié)) 應(yīng)在操作程序中寫明過濾器失敗調(diào)查或重新測(cè)試的方應(yīng)在操作程序中寫明過濾器失敗調(diào)查或重新測(cè)試的方案案Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 657.7 失敗分析失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題發(fā)現(xiàn)并解決問題 要把過濾器損害與測(cè)試問題或操作問題區(qū)別開來(lái)，可要把過濾器損害與測(cè)試問題或操作問題區(qū)別開來(lái)，可以采取以

53、下核實(shí)步驟以采取以下核實(shí)步驟: 選擇了恰當(dāng)?shù)耐暾詼y(cè)試 應(yīng)用了正確的測(cè)試參數(shù) 采用了正確的濕潤(rùn)流體和濕潤(rùn)程序 測(cè)試系統(tǒng)沒有泄漏 測(cè)試過程中液體和周圍溫度在規(guī)定范圍內(nèi) 設(shè)備經(jīng)過了適當(dāng)校準(zhǔn) 測(cè)試裝置組裝恰當(dāng)，功能正常 安裝了正確的過濾器Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 667.7 失敗分析失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題發(fā)現(xiàn)并解決問題 要確認(rèn)糾正措施有效，可以采取重復(fù)測(cè)試步驟要確認(rèn)糾正措施有效，可以采取重復(fù)測(cè)試步驟 根據(jù)要求重新濕潤(rùn)過濾器 重復(fù)完整性測(cè)試 如果過濾器完整性測(cè)試又一次失敗，可以采用更具如果過濾器完整性測(cè)試又一次失敗，可

54、以采用更具侵略性的濕潤(rùn)條件侵略性的濕潤(rùn)條件, 增加沖洗量/時(shí)間 增加壓力差和/或 應(yīng)用背壓 進(jìn)行完整性測(cè)試進(jìn)行完整性測(cè)試 (不是不是 “重復(fù)測(cè)試重復(fù)測(cè)試”)(接下張幻燈片接下張幻燈片)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 677.7 失敗分析失敗分析/發(fā)現(xiàn)并解決問題發(fā)現(xiàn)并解決問題 果過濾器完整性測(cè)試又一次失敗，可以采取以下步驟果過濾器完整性測(cè)試又一次失敗，可以采取以下步驟: 用一種表面張力更低的參考流體來(lái)進(jìn)行完整性測(cè)試 獨(dú)立于過濾器完整性評(píng)估過濾器的可濕性變化 如果過濾器使用參考流體失敗如果過濾器使用參考流體失敗 過濾器完整

55、性測(cè)試失敗 (不完整) 如果過濾器在失敗分析過程中的任何一點(diǎn)通過了完整如果過濾器在失敗分析過程中的任何一點(diǎn)通過了完整性測(cè)試性測(cè)試 可以認(rèn)為其是完整的，能夠得到無(wú)菌的液體。圖7.7-1提供了一個(gè)可以用于評(píng)估完整性測(cè)試失敗的決策樹Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 68圖圖 7.7-1 完整性測(cè)試失敗完整性測(cè)試失敗 分析決策樹分析決策樹 1/3 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 69Figure 7.7-1 完整性測(cè)試失敗完整性測(cè)試失敗 分析決策樹分析決

56、策樹 2/3 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 70Figure 7.7-1 完整性測(cè)試失敗完整性測(cè)試失敗 分析決策樹分析決策樹 3/3 Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 717.7.1 不充分濕潤(rùn)失敗分析不充分濕潤(rùn)失敗分析 過濾器完整性測(cè)試失敗通常是由過濾器濕潤(rùn)不充分過濾器完整性測(cè)試失敗通常是由過濾器濕潤(rùn)不充分引起的引起的 測(cè)試物理性質(zhì)要求有濕潤(rùn)的液體層 所有的濾孔都必須被液體完全潤(rùn)濕 潤(rùn)濕不完全可能會(huì)導(dǎo)致以下情況：潤(rùn)濕不完全可能會(huì)導(dǎo)致以下情況：

57、 不充分的沖洗，無(wú)法潤(rùn)濕所有濾孔 吸附疏水性的污染物 吸附其他配方中的成分 濾膜的濕潤(rùn)特性發(fā)生改變可能會(huì)影響完整性測(cè)試的濾膜的濕潤(rùn)特性發(fā)生改變可能會(huì)影響完整性測(cè)試的結(jié)果結(jié)果 例如：上游的管材可能會(huì)濾入產(chǎn)品物流中濾膜的吸附作用會(huì)影響濕潤(rùn)特性可能會(huì)導(dǎo)致完整性測(cè)試失敗Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 727.8.1 不充分濕潤(rùn)失敗分析不充分濕潤(rùn)失敗分析 下列因素對(duì)濾膜的濕潤(rùn)有影響：下列因素對(duì)濾膜的濕潤(rùn)有影響： 濾膜聚合物濾膜聚合物 一些聚合物較其他聚合物更容易濕潤(rùn) 膜材料的臨界濕潤(rùn)表面張力 濾孔尺寸濾孔尺寸 小的濾孔濕潤(rùn)更困難

58、 潤(rùn)濕液潤(rùn)濕液 一些潤(rùn)濕液會(huì)與過濾器的聚合物發(fā)生不利的相互作用 產(chǎn)品殘留產(chǎn)品殘留 可以改變膜表面的濕潤(rùn)性（親水性） 對(duì)潤(rùn)濕液或較小的表面張力有排斥作用(接下張幻燈片)Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 737.8.1 不充分濕潤(rùn)失敗分析不充分濕潤(rùn)失敗分析下列因素對(duì)濾膜的濕潤(rùn)有影響：下列因素對(duì)濾膜的濕潤(rùn)有影響： 壓力條件，比如背壓壓力條件，比如背壓 用過濾器廠商推薦的壓力條件濕潤(rùn)濾膜矩陣 溫度條件溫度條件 溫度對(duì)潤(rùn)濕液的表面張力有影響 污染物污染物 表面活性對(duì)膜的濕潤(rùn)性會(huì)有不利影響（與產(chǎn)品殘留相同）Copyright 200

59、8 Parenteral Drug Association, Inc. Page 747.8.1 不充分濕潤(rùn)失敗分析不充分濕潤(rùn)失敗分析為了避免濕潤(rùn)性的問題，應(yīng)遵循過濾器廠商推薦的條件為了避免濕潤(rùn)性的問題，應(yīng)遵循過濾器廠商推薦的條件 一些工藝和應(yīng)用可能未包含在廠商的使用說明中 要對(duì)這些情況進(jìn)行根本的原因分析和失敗調(diào)查，以避免將來(lái)再次發(fā)生同樣的問題 故障排除的步驟在第 7.7節(jié)中講述過 圖7.7-1提供了決策樹 其他故障排除資料見附錄D 為執(zhí)行指定的濕潤(rùn)程序以及人工或自動(dòng)的完整性測(cè)試為執(zhí)行指定的濕潤(rùn)程序以及人工或自動(dòng)的完整性測(cè)試，工作人員需要經(jīng)過充分培訓(xùn)，工作人員需要經(jīng)過充分培訓(xùn) Copyrigh

60、t 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 7510. 附錄附錄 附錄A: 擴(kuò)散流 (完整性測(cè)試)理論 附錄B: 完整性測(cè)試的無(wú)損物理方法 附錄C: 根據(jù)計(jì)算得到的產(chǎn)品濕潤(rùn)起泡點(diǎn)進(jìn)行 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)調(diào)整 附錄D: 完整性測(cè)試故障分析指南Copyright 2008 Parenteral Drug Association, Inc. Page 76附錄附錄A: 完整性測(cè)試?yán)碚撏暾詼y(cè)試?yán)碚?測(cè)試氣體對(duì)大氣壓的擴(kuò)散量，是所用測(cè)試壓力的測(cè)試氣體對(duì)大氣壓的擴(kuò)散量，是所用測(cè)試壓力的函數(shù)函數(shù)“擴(kuò)散方程擴(kuò)散方程” (Fick定律定律):其中：其中：N = 測(cè)試氣體的擴(kuò)散量D