細胞外基質與腫瘤細胞侵蝕

1、細胞外基質與腫瘤細胞侵蝕細胞外基質與腫瘤細胞侵蝕王思遠 3701140204細胞外基質細胞外基質p細胞外基質(extracellular matrixc,ECM),是由動物細胞合成并分泌到胞外、分布在細胞表面或細胞之間的大分子， 主要是一些多糖和蛋白， 或蛋白聚糖。這些物質構成復雜的網架結構，支持并連接組織結構、調節(jié)組織的發(fā)生和細胞的生理活動。細胞外基質是動物組織的一部分,不屬于任何細胞。它決定結締組織的特性，為細胞的生存及活動提供適宜的場所，并通過信號轉導系統(tǒng)影響細胞的形狀、代謝、功能、遷移、增殖和分化。細胞外基質細胞外基質p細胞外基質的分類：細胞外基質結構蛋白：如膠原、彈性蛋白等專一蛋白：

2、如纖維蛋白等蛋白聚糖細胞外基質細胞外基質p細胞外基質的生物作用：p1影響細胞的存活、生長與死亡p不同的細胞外基質對細胞增殖的影響不同。例如，成纖維細胞在纖粘連蛋白基質上增殖加快，在層粘連蛋白基質上增殖減慢；而上皮細胞對纖粘連蛋白及層粘連蛋白的增殖反應則相反。腫瘤細胞的增殖喪失了定著依賴性，可在半懸浮狀態(tài)增殖。p2決定細胞的形狀p3控制細胞的分化細胞外基質細胞外基質p4參與細胞的遷移p細胞外基質可以控制細胞遷移的速度與方向，并為細胞遷移提供“腳手架”。例如，纖粘連蛋白可促進成纖維細胞及角膜上皮細胞的遷移；層粘連蛋白可促進多種腫瘤細胞的遷移。細胞的趨化性與趨觸性遷移皆依賴于細胞外基質。這在胚胎發(fā)育

3、及創(chuàng)傷愈合中具有重要意義。細胞的遷移依賴于細胞的粘附與細胞骨架的組裝。細胞粘附于一定的細胞外基質時誘導粘著斑的形成，粘著斑是聯(lián)系細胞外基質與細胞骨架“鉚釘”。腫瘤侵蝕腫瘤侵蝕p腫瘤細胞的侵蝕分為三階段p1.腫瘤細胞之間的解黏附和腫瘤細胞與ECM之間的黏附p2.ECM的降解:腫瘤細胞和宿主細胞分泌的蛋白水解酶 , 使腫瘤細胞周圍的 ECM發(fā)生降解p3.運動:腫瘤細胞被生長因子及趨化因子誘導, 向縱深運動細胞之間的相互作用和黏著細胞之間的相互作用和黏著轉移過程中首先是細胞黏著特性的改變 ,細胞間黏著分子改變了腫瘤細胞和ECM以及間質細胞之間的結合腫瘤微環(huán)境的調整以及腫瘤微環(huán)境的調整以及ECM的水解

4、的水解 腫瘤周圍微環(huán)境包括纖維細胞、內皮細胞、免疫細胞及ECMp腫瘤細胞降解基質蛋白是局部侵襲和轉移的必需步驟, 而降解的基質蛋白對腫瘤細胞的生長增殖有幫助。腫瘤侵蝕腫瘤侵蝕p降解ECM和細胞之間黏著蛋白的酶主要有：p1.基質金屬蛋白酶 (matrixmetaloproteinase, MMP)p2.組織絲氨酸蛋白水解酶 , 包括尿激酶型纖溶酶原激活系統(tǒng) (urokinase-typeplasminogenacti-vatorsystem, u-PA)、纖溶酶 、凝血酶等p3.ADAM (adamalysin-relatedmembraneproteases)家族分子p4.骨形態(tài)發(fā)生蛋白1型金

5、屬蛋白酶 (BMP-1 - typemetaloproteinase)p5.乙酰肝素酶 (heparanase)p6.組織蛋白酶 (cathepsin)腫瘤侵蝕腫瘤侵蝕p 1.在腫瘤侵襲過程中, 腫瘤細胞首先與基底膜表面受體如纖連蛋白(FN)和層粘連蛋白 (LN)結合 ,然后分泌 MMP等降解酶或誘導基質細胞分泌酶類, 降解基底膜和基質 ,最終腫瘤細胞沿基底膜缺損和基質空隙向周圍生長p2.尿激酶型纖溶酶原激活系統(tǒng)已經證明在許多腫瘤中 , u-PA和它的調節(jié)系統(tǒng)參與了腫瘤的轉移。 p3.乙酰肝素酶和硫酸乙酰肝素聚糖硫酸乙酰肝素聚糖(heparansulfateproteoglycan, HSPG

6、)是在機體中廣泛存在的生物大分子,在維持組織的屏障、維持 ECM及許多生物分子穩(wěn)定性中發(fā)揮作用。 它也是許多生物分子與細胞表面以及ECM結合的橋梁。乙酰肝素酶對硫酸乙酰肝素的剪切影響了組織的完整性和功能 ,導致腫瘤細胞在變化的微環(huán)境中發(fā)生遷移p4.組織蛋白酶分布在腫瘤細胞外圍 ,且可以激活能夠降解 ECM 的尿激酶型纖溶酶原激活物、MMP等。因此認為 組織蛋白酶 B在腫瘤細胞向深部組織浸潤和遠處 轉移的過程中起重要作用腫瘤血管腫瘤血管 、淋巴管生成與腫瘤轉移、淋巴管生成與腫瘤轉移p侵襲和轉移雖然是惡性腫瘤最基本的特征,但脈管系統(tǒng)在腫瘤的生長和轉移方面有著重要的作用。血管生成血管生成p腫瘤血管生

7、成是指從已存在的血管床中產生出新生血管系統(tǒng) ,包括血管內皮細胞增殖、繼續(xù)增 殖提供充足的氧氣和營養(yǎng)物質 ,受控于多種血管生 成因子。正常的血管生成被嚴格控制于某些暫定 的、特定的生理過程, 如生殖過程、發(fā)育過程和傷口 愈合過程,而持續(xù)的血管生成是某些病理改變如腫 瘤生長的特性。事實上,血管生成不但是腫瘤生長 所必需的,而且腫瘤細胞與新生血管系統(tǒng)的接觸還是導致遠處轉移的原因。血管生成血管生成p腫瘤血管生成是一個連續(xù)的過程 ,其主要步驟如下:p腫瘤血管內皮細胞釋放出多種血管生成因子;p血管內皮細胞 (EC)因血管生成因子的作用而出現(xiàn)形態(tài)改變, 包括各種細胞器數(shù)目和大小的增加以及偽足的出現(xiàn);pEC和

8、腫瘤細胞釋放蛋白酶以降解毛細血管基底膜和周圍ECM, 繼而引起 ECM重塑;pEC從毛細血管后微靜脈遷徙出來形成血管新芽;pEC增殖 ;p腫瘤微血管分化和成型。淋巴管生成淋巴管生成p淋巴管作為血管系統(tǒng)的補充, 形成了一個循環(huán) 網絡系統(tǒng);淋巴管網由樹樣結構的脈管構成 , 它收 集組織液、代謝產物、從毛細血管中漏出的大分子 以及細胞成分, 并將其轉運回血液循環(huán)。淋巴管不 但起著維持正常組織液的平衡和機體的免疫監(jiān)視 作用 ,而且為許多惡性腫瘤提供了轉移的通道。細胞黏著分子細胞黏著分子p1.鈣黏著蛋白家族(cadherins)p鈣黏著蛋白由多個家族成員組成,根據(jù)組織分 布的不同分為 E、P、N、V、M

9、等多種亞型 ,利用其胞外結構序列來識別和介導同種細胞間的黏著反應。 p2.整聯(lián)蛋白(integrins)家族p整聯(lián)蛋白及其家族在人體各組織中表達 ,它介導細胞與細胞、細胞與基質之間的反應, 參與細胞信號傳遞、細胞黏著、遷移 ,控制細胞分化、增殖以及凋亡等各種生理過程p3.免疫球蛋白大家族 (immunoglobulinsuperfamily)p免疫球蛋白大家族的 CAM 介導非離子依賴的同嗜性和異嗜性相互作用 ,同時 也是整聯(lián)蛋白及ECM蛋白的受體細胞黏著分子細胞黏著分子p4.選擇蛋白家族和透明質酸受體家族p透明質酸受體是一種多功能的細胞表面跨膜蛋白質, 主要與 ECM中的透明質酸結合 ,也能

10、與膠原蛋白、層粘連 蛋白、纖連蛋白等結合,參與細胞和基質的黏著。MMP促進腫瘤細胞生長的機制促進腫瘤細胞生長的機制p1)蛋白酶作用使得腫瘤細胞周圍由基質分 子如膠原、LN、FN等形成的物理屏障被破壞p2) MMP可以重塑細胞間黏附力, 以便腫瘤細胞向周圍生長p3)MMP作用于基質成分后 , 激發(fā)其他一些潛在的生物活動, 如 MMP-2分解 LN-5后可產生具催化作用的可溶性片段 ,參與腫瘤的免疫過程u-PApu-PA主要通過結合位于細胞表面的 u-PA受體發(fā)揮作用 ,兩者結合后, u-PA能夠水解剪切無活性的絲氨酸纖溶酶原,將其轉變成有活性的纖溶酶 ,纖溶酶能降解 ECM蛋白 ,包括纖連蛋白、 透明玻連蛋白 (vitronectin), 層粘連蛋白、纖維蛋 白、纖溶酶原激活膠原酶前體。 u-PA和纖溶酶還 能激活許多生長因子前體分子 ,包括 SF/HGF、bF-GF、TGF-等乙酰肝素酶乙酰肝素酶p乙酰肝素酶是哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的 第一個能降解硫酸乙酰肝素分子的酶,主要表達于 腫瘤細胞和腫瘤病灶中, 并且與許多腫瘤的轉移表 型密切相關 ,這些腫瘤包括前列腺癌、膽囊癌、胰腺 癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌等。乙酰肝素酶的另一個功能是促進血管生成因子釋放進 ECM, 加速腫瘤內血管的生成。無轉移能力的細胞株轉化 乙酰肝素酶后能獲得轉移能力 ,而抑制乙酰肝素酶的活性就能減少實