肝纖維化課件

1、肝纖維化肝 纖 維 化安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬(fsh)醫(yī)院感染病科李鴻賓第一頁，共五十頁。肝纖維化前言(qin yn) 眾所周知，我國是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)。慢性肝炎 肝硬化 肝癌是乙肝發(fā)展(fzhn)的三部曲。除乙肝外其它如血吸蟲性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝及自身免疫性肝病等肝臟疾病在我國的發(fā)生率也有逐年上升的趨勢。這些患者最終可能發(fā)展(fzhn)為肝硬化、肝衰竭甚至肝癌而死亡。 第二頁，共五十頁。肝纖維化前言(qin yn) 下表中的公開數(shù)據(jù)顯示了在沒有治療的情況下，慢性(mn xng)乙肝病毒感染者疾病進(jìn)展的發(fā)生率結(jié)果人群年發(fā)生率肝硬化非肝硬化2.16失代償性肝硬化代償性肝硬化35肝癌肝

2、硬化非肝硬化1.58.104生存率（5年）代償性肝硬化失代償性肝硬化8 0851457Chu CM and Liaw YF. Hepatitis B virus related cirrhosis：nature history and treatment. Seminars in Liver Disease,2006；26（2）：142152第三頁，共五十頁。肝纖維化前言(qin yn) 肝纖維化（hepatic fibrosis, HF）是繼發(fā)于各種原因引起的肝臟炎癥(ynzhng)或損傷后組織修復(fù)的代償反應(yīng)，是多種慢性肝病進(jìn)展至肝硬化之前的中間過程。第四頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生

3、(fshng)機(jī)制o肝星形細(xì)胞（Hepatic stellate cells, HSC）是肝纖維化時(shí)過量的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM） 的主要來源，是肝纖維化的主要效應(yīng)細(xì)胞，HSC的活化是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)。 o正常狀態(tài)下, HSC位于(wiy)竇周間隙 （ Disse 間隙）, 其形態(tài)不規(guī)則, 胞體呈卵圓形或不規(guī)則形, 常有數(shù)個(gè)星狀突起并嵌入相鄰肝細(xì)胞的凹陷內(nèi), 其突起包繞肝竇邊界的內(nèi)皮細(xì)胞, 胞質(zhì)內(nèi)富含維生素A (VitA) 和甘油三酯,在正常肝中, 與肝細(xì)胞之比為1 20 , 其總體積占肝體積1.4 %。第五頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fsh

4、ng)機(jī)制o肝臟在受到各種損傷因素影響后，原處于靜止期的HSC受同類細(xì)胞或其它細(xì)胞（如枯否氏細(xì)胞）分泌的細(xì)胞因子的影響，在旁分泌和自分泌的作用下被激活，發(fā)生表型改變 ，其轉(zhuǎn)化規(guī)律是HSC 轉(zhuǎn)化細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞。激活后的HSC 丟失Vit A 脂滴, 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或核糖體擴(kuò)張?jiān)錾? 細(xì)胞增殖、游動、收縮(shu su)能力增強(qiáng)同時(shí)大量合成細(xì)胞因子和ECM。第六頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fshng)機(jī)制o肝細(xì)胞損傷時(shí)，ECM大量產(chǎn)生，同時(shí)，肝內(nèi)的金屬(jnsh)蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）活性下降，金屬(jnsh)蛋白酶抑制劑（tissue inh

5、ibitor of Metalloproteinase, TIMP）產(chǎn)生過多，使得ECM的降解減少，導(dǎo)致ECM在肝臟中的大量沉積 。如果損傷持續(xù)，可最終發(fā)展成肝硬化。Arthur MJ. Fibrogenesis . Metalloproteinases and their inhibitors in liver fibrosis. AM J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000;279:G245-9. 第七頁，共五十頁。肝纖維化 變異的FN（即早期ECM的改變） 肝 內(nèi)皮細(xì)胞 無活性TGF1 活化(huhu)型TGF1 損 枯否細(xì)胞 PDGF 啟動H

6、SC的活化 （ 轉(zhuǎn)錄活化：如NF-B； 傷 誘導(dǎo)HSC產(chǎn)生PDGF-R 信號分子活化：酪氨酸激酶 誘導(dǎo)早期結(jié)構(gòu)基因表達(dá)： 產(chǎn)生 如CK、GF受體表達(dá)） 肝細(xì)胞及 脂質(zhì)過氧化 炎癥細(xì)胞 產(chǎn)生 血小板 PDGF、TGF1、EGF 圖 HSC活化啟動階段的旁分泌作用第八頁，共五十頁。肝纖維化第九頁，共五十頁。肝纖維化 參與(cny)肝纖維化的細(xì)胞成分o竇周的肝細(xì)胞(xbo)(HC)、肝星狀細(xì)胞(xbo)（HSC）、內(nèi)皮細(xì)胞(xbo)(SEC)、枯否細(xì)胞(xbo)(KC)o 肝間質(zhì)的成纖維細(xì)胞、膽管細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞o血循環(huán)移入肝內(nèi)的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性白細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血小板(PLT)第十頁，共五

7、十頁。肝纖維化肝纖維化時(shí)作用肝纖維化時(shí)作用(zuyng)(zuyng)于于HSCHSC的細(xì)胞因子（的細(xì)胞因子（1 1）作用 細(xì)胞來源增殖 血小板衍生生長因子（PDGF） HSC、KC、PLT 內(nèi)皮素-1（ET-1） HSC 肝細(xì)胞生長因子（HGF） HSC、EC、KC 成纖維生長因子（FGF） ？ 胰島素樣生長因子（IGF-1） HC 血栓素（Thrombin） HC 血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） HC、基質(zhì)細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞收縮(shu su) 內(nèi)皮素-1 HSC 一氧化氮（NO） HSC、HC、KC 血管加壓素 ？纖維形成 轉(zhuǎn)化生長因子1（TGF-1） HSC、KC、HC 腫瘤壞死因子-（TN

8、F-） KC 抗纖維化因子（IL-10） HSC第十一頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化時(shí)作用肝纖維化時(shí)作用(zuyng)(zuyng)于于HSCHSC的細(xì)胞因子（的細(xì)胞因子（2 2）作用 細(xì)胞來源基質(zhì)降解 腫瘤壞死(hui s)因子-（TNF-） KC 白介素-10（IL-10） HSC 抑制性降解：轉(zhuǎn)化生長因子1（TGF-1） HSC、KC、HC、PLT 趨化性 血小板衍生生長因子（PDGF） HSC、KC、PLT 單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1） HSC維生素丟失血小板衍生生長因子（PDGF） HSC、KC、PLT第十二頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fshng)機(jī)制o幾種主要的細(xì)胞

9、因子在肝纖維化中的作用o轉(zhuǎn)化生長因子 轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor , TGF)是促肝纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，TGF有6 個(gè)亞型，哺乳動物僅有TGF1、TGF2 和TGF3。TGF受體(TGF receptor, TR)至少有3種亞型，TGF的、型受體屬于跨膜的Ser/ Thr激酶(jmi)受體家族，TR除遞呈TGF給TR外，還能促進(jìn)自身磷酸化的TR與TR形成復(fù)合體。 第十三頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fshng)機(jī)制轉(zhuǎn)化生長因子 活性TGF與TR結(jié)合，形成復(fù)合物，這時(shí)TGF的構(gòu)象改變，被TR識別(shbi)，形成TGF-TR-TR三聚體，其中的T

10、R被TR磷酸化而活化?；罨腡R通過Smads錨著蛋白(Smad anchor for receptor activation, SARA) 等募集Smads或直接結(jié)合絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK) 等信號分子, 并使之磷酸化, 使信號在胞內(nèi)逐級轉(zhuǎn)遞直至轉(zhuǎn)位細(xì)胞核內(nèi), 調(diào)控目的基因表達(dá)。 第十四頁，共五十頁。肝纖維化第十五頁，共五十頁。肝纖維化TGF1在肝纖維化形成(xngchng)所起的中心作用o刺激ECM合成n增加I、III、IV型膠原、 FNn誘致HSC合成膠原 調(diào)節(jié)細(xì)胞增生n抑制(yzh)HSC增生，但刺激其轉(zhuǎn)化o

11、抑制基質(zhì)降解n減少M(fèi)MPS合成n增加TIMPS的合成并調(diào)節(jié)自身活性型的改變o受體表達(dá)增強(qiáng)nTGF輔助受體合成n刺激其他生長因子受體（PDGF、TGF）表達(dá)及整合素家族受體第十六頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fshng)機(jī)制血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor, PDGF） PDGF由A、B兩條肽鏈構(gòu)成，形成PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB三種亞型。其中PDGF-BB對HF的發(fā)生起到了重要的作用。在有損傷因素存在(cnzi)時(shí)，巨噬細(xì)胞、血小板、浸潤的炎癥細(xì)胞、受損的內(nèi)皮細(xì)胞及活化的HSC均可分泌PDGF，是重要的促肝纖維化的因子

12、 。 Czochra P, Klopcic B, Meyer E, Herkel J, Garcia-Lazaro JF, Thieringer F, Schirmacher P,Biesterfeld S, Galle PR, Lohse AW, Kanzler S. Liver fibrosis induced by hepatic overexpression of PDGF-B in transgenic mice. J Hepatol Sep 2006;45(3):419-28.第十七頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fshng)機(jī)制血小板衍生生長因子（PDGF） PDGF受體分

13、子由和兩種亞單位組成。PDGFR-與三種亞型的PDGF均可結(jié)合，PDGFR-僅與PDGF-AB、PDGF-BB結(jié)合。HSC激活過程中的HSC增殖反應(yīng)主要(zhyo)受PDGF-受體調(diào)節(jié) 。在PDGF的信號傳導(dǎo)中，包含了多種途徑。多種信號傳導(dǎo)分子可以作為PDGFR的底物與其自磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，啟動下游信號。其中包括：Ras/ERK、PI-3K、JAK/STAT等 。第十八頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的發(fā)生(fshng)機(jī)制血小板衍生生長因子（PDGF） PDGF 與其受體結(jié)合后，主要促進(jìn)HSC的增殖和遷移，使其聚集在炎癥區(qū)。 其它 除上面所提到的兩種細(xì)胞因子(ynz)外，肝纖維化還受核因子(yn

14、z)B（NF-B） 、胰島素樣生長因子(ynz)(IGF) 、瘦素（leptin）、整合素（integrin）、激活素、促肝細(xì)胞生長因子(ynz)（HGF）、腫瘤壞死因子(ynz)（TNF）、白介素家族（IL）、內(nèi)皮素-1（ET1）、表皮生長因子(ynz)、一氧化氮等多種因子(ynz)的調(diào)節(jié)。 第十九頁，共五十頁。肝纖維化ECM的組成(z chn)及主要功能o組成：蛋白質(zhì)（膠原、彈力纖維）、糖蛋白及蛋白多糖(du tn)o功能： 1、支撐及維持組織結(jié)構(gòu)、形態(tài)與修復(fù) 2、細(xì)胞接觸面及半選擇性彌散屏障 3、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、移行及信息傳遞 4、參與調(diào)節(jié)微循環(huán)、代謝及免疫反應(yīng)第二十頁，共五十頁。肝

15、纖維化ECM 的膠原蛋白質(zhì)間質(zhì)性膠原（纖維形成膠原）： I、III型：為肝內(nèi)主要膠原成分，各占33%，I / III比例為1:1；V型：分布(fnb)于血竇周圍和門脈區(qū)，作為核心使I、III型膠原形 成粗大的纖維；VI型：分布于I、III、V型膠原形成的纖維素之間起粘附作用； 基底膜膠原（非纖維形成膠原）： IV型：主要分布于肝血竇內(nèi)皮下，是肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功 能性基底膜的主要成分；第二十一頁，共五十頁。肝纖維化ECM 的非膠原糖蛋白o(hù)纖維連接素（FN)：在肝纖維化早期時(shí)增多，作為以后膠原沉積的支架；o層粘素(LN)：和IV型膠原一起構(gòu)成基底膜的主要成分，對于維持細(xì)胞的分化狀態(tài)有重要(zhng

16、yo)意義； o粗纖維調(diào)節(jié)素（undulin） ：主要分布于緊密排列的I、III型膠原纖維中,對于維持膠原的超分子結(jié)構(gòu)起重要作用；o副層粘蛋白（entactin/nidogen）：主要分布于基底膜，調(diào)節(jié)層粘蛋白與其受體的結(jié)合；o細(xì)胞粘合素（tenascins）：分布于竇周間隙、肝竇，可能在早期ECM的沉積中起作用o玻璃體連接素（vitronectin）：具有結(jié)合膠原的功能，血漿VN水平和肝纖維化程度有一定相關(guān)性o血栓粘合素（thrombinspond）：能結(jié)合肝素、V型膠原、 FN等，防止細(xì)胞擴(kuò)散第二十二頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化時(shí)ECM發(fā)生4方面(fngmin)改變o總體ECM增加38倍

17、oECM亞群不相稱增高o形成微異質(zhì)性ECM分子結(jié)構(gòu)oECM局部解剖重分布n早期(zoq)主要在Disse內(nèi)皮下沉積形成竇周纖維化第二十三頁，共五十頁。肝纖維化影響(yngxing)ECM降解的因素o細(xì)胞內(nèi) 細(xì)胞壞死、炎癥及肝內(nèi)循環(huán)紊亂可影響組織蛋白酶降解o細(xì)胞外nMMPs（膠原酶、明膠酶及基質(zhì)(j zh)分解素）的產(chǎn)生、異質(zhì)性及敏感性改變nTIMPs表達(dá)上調(diào)n降解酶活性：2M、TGF1、雌激素、巰基阻斷劑、鐵、銅、維甲酸、膠原-血清蛋白復(fù)合物、變性基質(zhì)、糖蛋白、疤痕組織、腫瘤衍生因子等第二十四頁，共五十頁。肝纖維化 肝纖維化形成的基本(jbn)動力學(xué)改變肝細(xì)胞壞死、損壞(snhui) 炎癥 K

18、C激活 釋放介質(zhì) HSC激活 ECM的合成及降解 ECM過度沉積 第二十五頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化診斷評估肝纖維化診斷評估(pn )內(nèi)容內(nèi)容n病原學(xué)病原學(xué)n臨床評估臨床評估(pn )n血清生化學(xué)非創(chuàng)傷性診斷血清生化學(xué)非創(chuàng)傷性診斷n影像學(xué)影像學(xué)n綜合診斷綜合診斷n組織病理學(xué)組織病理學(xué) 創(chuàng)傷性診斷創(chuàng)傷性診斷第二十六頁，共五十頁。肝纖維化組織組織(zzh)病理學(xué)診斷病理學(xué)診斷o肝活檢標(biāo)本組織學(xué)檢查是纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)肝活檢標(biāo)本組織學(xué)檢查是纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)o常規(guī)常規(guī)(chnggu)組織形態(tài)學(xué)評估組織形態(tài)學(xué)評估o特殊的組織學(xué)檢查特殊的組織學(xué)檢查o肝纖維化組織學(xué)半定量評估系統(tǒng)肝纖維化組織學(xué)半定量評

19、估系統(tǒng)o計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)第二十七頁，共五十頁。肝纖維化幾種肝纖維化分期半定量幾種肝纖維化分期半定量(dngling)評估系統(tǒng)評估系統(tǒng)評分評分 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 0 無纖維化無纖維化 無纖維化無纖維化 無纖維化無纖維化 無纖維化無纖維化 1 匯管區(qū)擴(kuò)大匯管區(qū)擴(kuò)大 有些有些PF短纖維隔短纖維隔 匯管區(qū)擴(kuò)大匯管區(qū)擴(kuò)大 PF無纖維隔無纖維隔 2 多數(shù)多數(shù)PF短纖維隔短纖維隔 PF，纖維隔形成，纖維隔形成 PF，少量間隔，少量間隔 3 橋接纖維化橋接纖維化 多數(shù)多數(shù)PF，偶有，偶有P-P 纖維隔伴小葉纖維隔伴小葉 間隔纖維化間隔纖維化 P-P

20、/P-C 結(jié)構(gòu)紊亂結(jié)構(gòu)紊亂 4 肝硬化肝硬化 PF伴明顯伴明顯P-P和和P-C 可能可能(knng)或肯定肝硬化或肯定肝硬化 肝硬化肝硬化 5 明顯明顯P-P/P-C偶有結(jié)節(jié)偶有結(jié)節(jié) 6 可能或肯定肝硬化可能或肯定肝硬化注：注：PF為匯管區(qū)纖維化；為匯管區(qū)纖維化；P-P匯管橋接纖維化；匯管橋接纖維化；P-C為匯管為匯管-中央橋接纖維化中央橋接纖維化第二十八頁，共五十頁。肝纖維化組織組織(zzh)病理學(xué)診斷的局限性病理學(xué)診斷的局限性o創(chuàng)傷性，有一定嚴(yán)重合并癥，難反復(fù)活檢創(chuàng)傷性，有一定嚴(yán)重合并癥，難反復(fù)活檢o病變不均勻性影響，如病變不均勻性影響，如NASH、血色病、膽道系統(tǒng)病變等、血色病、膽道系統(tǒng)

21、病變等o半定量分期系統(tǒng)可誤差半定量分期系統(tǒng)可誤差1-2期，難區(qū)分期，難區(qū)分F2-F1及及F2-F3o標(biāo)本錯(cuò)誤標(biāo)本錯(cuò)誤(cuw)n長度不夠，長度不夠，20mm，含，含40歲，感染年限、長期飲酒（歲，感染年限、長期飲酒（ 40g/d）、）、長期免疫抑制、長期免疫抑制、BMI、脂肪肝、病毒載量、混合、脂肪肝、病毒載量、混合(hnh)(hnh)感染、感染、鐵負(fù)荷、對抗病毒藥無應(yīng)答鐵負(fù)荷、對抗病毒藥無應(yīng)答oALDALD肝纖維進(jìn)展的臨床相關(guān)因素肝纖維進(jìn)展的臨床相關(guān)因素n 飲酒量男飲酒量男 40g/d， 女女 20g/d，飲酒年限，飲酒年限5年，鐵負(fù)荷、年，鐵負(fù)荷、BMI，血糖，血糖，伴有的代謝綜合征的組分

22、及其程度，伴有的代謝綜合征的組分及其程度oNASHNASH肝纖維進(jìn)展的臨床相關(guān)因素肝纖維進(jìn)展的臨床相關(guān)因素n女性，女性，年齡年齡4歲，肥胖史歲，肥胖史年，糖尿病史年，糖尿病史15年，年， BMI ，伴有代謝綜合征的組分及其程度，伴有代謝綜合征的組分及其程度第三十一頁，共五十頁。肝纖維化理想理想(lxing)的血清指標(biāo)應(yīng)具備的血清指標(biāo)應(yīng)具備o肝臟特異性，與其他組織器官無明確相關(guān)性肝臟特異性，與其他組織器官無明確相關(guān)性o不受肝腎及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞廓清影響不受肝腎及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞廓清影響o明確是病變肝組織中何種細(xì)胞產(chǎn)生明確是病變肝組織中何種細(xì)胞產(chǎn)生o具有明確的代謝半衰期及分泌途徑具有明確的代謝半衰

23、期及分泌途徑o能反映能反映ECM沉著和降解沉著和降解o助于診斷助于診斷HF、監(jiān)視進(jìn)程、監(jiān)視進(jìn)程(jnchng)及治療反應(yīng)及治療反應(yīng)o檢測方法敏感、快速、簡便，如檢測方法敏感、快速、簡便，如ELASAo由參考實(shí)驗(yàn)室作標(biāo)化并有室間和室內(nèi)質(zhì)控，以保證結(jié)果的可比由參考實(shí)驗(yàn)室作標(biāo)化并有室間和室內(nèi)質(zhì)控，以保證結(jié)果的可比性性第三十二頁，共五十頁。肝纖維化用于評估用于評估(pn )HF的血液學(xué)指標(biāo)的血液學(xué)指標(biāo)（Blood markers）o血常規(guī)及血清生化學(xué)指標(biāo)血常規(guī)及血清生化學(xué)指標(biāo)n血小板計(jì)數(shù)（血小板計(jì)數(shù)（PLT） 、凝血酶原時(shí)間（、凝血酶原時(shí)間（PT）、球蛋白、）、球蛋白、A/G、總膽紅素、總膽紅素、AL

24、T、AST、GGT、APOA1、膽固醇、甘油三酯、膽固醇、甘油三酯、胰島素抵抗（胰島素抵抗（IR）指數(shù)、鐵蛋白、肝珠蛋白（）指數(shù)、鐵蛋白、肝珠蛋白（HPT）o血清肝纖維化標(biāo)志物血清肝纖維化標(biāo)志物nIII型前膠原蛋白型前膠原蛋白(PIIINP)、IV型膠原（型膠原（CIV）、基質(zhì)金）、基質(zhì)金屬蛋白酶（屬蛋白酶（MMPS）及其抑制）及其抑制(yzh)物（物（TIMPS）、透明）、透明質(zhì)酸（質(zhì)酸（HA）、層粘素（）、層粘素（CN）、轉(zhuǎn)化生長因子（）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）1、YKL-40（38KD糖蛋白）糖蛋白）第三十三頁，共五十頁。肝纖維化血清血清(xuqng)肝纖維化標(biāo)志物診斷的局限性肝纖維化標(biāo)

25、志物診斷的局限性o非肝臟特異性非肝臟特異性o主要反映基質(zhì)更新而非其沉積主要反映基質(zhì)更新而非其沉積o肝內(nèi)外肝內(nèi)外(niwi)炎癥活動影響其水平炎癥活動影響其水平o肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能不全及膽道排泄受阻可影響其清除率肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能不全及膽道排泄受阻可影響其清除率o單一血清肝纖維化標(biāo)志物的診斷意義有限單一血清肝纖維化標(biāo)志物的診斷意義有限第三十四頁，共五十頁。肝纖維化B超超/CT/MRI的診斷的診斷(zhndun)評估評估o輔助診斷作用，此三項(xiàng)檢查對提高肝硬化診斷準(zhǔn)確性有互補(bǔ)價(jià)值輔助診斷作用，此三項(xiàng)檢查對提高肝硬化診斷準(zhǔn)確性有互補(bǔ)價(jià)值o超聲總積分超聲總積分n陳煜等：肝實(shí)質(zhì)、肝表面、肝邊緣、肝靜脈陳煜等：

26、肝實(shí)質(zhì)、肝表面、肝邊緣、肝靜脈(jngmi)、脾面積，、脾面積，每項(xiàng)以每項(xiàng)以1-3積分，積分，10分診斷肝硬化的分診斷肝硬化的Sens為為86%，Spec為為95%nNishura等：低頻（等：低頻（2-5MHz）和高頻（）和高頻（5-12MHz）探頭）探頭測定肝表面、肝邊緣、肝實(shí)質(zhì)評分，測定肝表面、肝邊緣、肝實(shí)質(zhì)評分，6.5分診斷肝硬化分診斷肝硬化Sens為為100%第三十五頁，共五十頁。肝纖維化Fibroscan(FS)超聲瞬時(shí)彈性超聲瞬時(shí)彈性(tnxng)測定測定(transient elastrography)oFS為用于對肝臟為用于對肝臟(gnzng)硬度測定硬度測定(LSM)的專用

27、超聲儀的專用超聲儀oFS判別各期纖維化判別各期纖維化(METAVIR系統(tǒng)系統(tǒng))LSM的的Kpa中位數(shù)中位數(shù)nF0-1為為5.5，F(xiàn)2為為6.6，F(xiàn)3為為10.3，F(xiàn)4為為30.8n診斷診斷F2 的的 Cutoff值為值為8.7，F(xiàn)4為為17.5nAUC在在F2為為0.79，F(xiàn)4為為0.97第三十六頁，共五十頁。肝纖維化Fibroscan診斷診斷(zhndun)的評估的評估o準(zhǔn)確性高重復(fù)性好，操作相對容易整個(gè)檢查準(zhǔn)確性高重復(fù)性好，操作相對容易整個(gè)檢查(jinch)不到不到5分鐘分鐘o和其他和其他AUC0.8非創(chuàng)傷性診斷方法比較有很好的一致性非創(chuàng)傷性診斷方法比較有很好的一致性o探查的肝內(nèi)范圍相當(dāng)于

28、肝活檢標(biāo)本大小探查的肝內(nèi)范圍相當(dāng)于肝活檢標(biāo)本大小100倍以上倍以上o需進(jìn)一步探查的相關(guān)問題需進(jìn)一步探查的相關(guān)問題n各期各期kpa值重疊，值重疊，cutoff值劃分不一值劃分不一n肥胖，肋間隙狹小，腹水可導(dǎo)致檢查失敗肥胖，肋間隙狹小，腹水可導(dǎo)致檢查失敗n需進(jìn)一步提供病種、年齡、性別等相關(guān)資料需進(jìn)一步提供病種、年齡、性別等相關(guān)資料n肝內(nèi)實(shí)質(zhì)的大血管改變、壞死炎癥的影響肝內(nèi)實(shí)質(zhì)的大血管改變、壞死炎癥的影響n和其他非創(chuàng)傷性檢測方法的聯(lián)合應(yīng)用前景和其他非創(chuàng)傷性檢測方法的聯(lián)合應(yīng)用前景第三十七頁，共五十頁。肝纖維化非創(chuàng)傷性綜合指標(biāo)診斷模型具備非創(chuàng)傷性綜合指標(biāo)診斷模型具備(jbi)的優(yōu)勢特的優(yōu)勢特點(diǎn)點(diǎn)o有多變

29、量回歸有多變量回歸(hugu)分析所獲取的函數(shù)判別式分析所獲取的函數(shù)判別式oAUC0.8o指標(biāo)易從臨床實(shí)踐中獲取指標(biāo)易從臨床實(shí)踐中獲取o先后經(jīng)臨床先后經(jīng)臨床-病理驗(yàn)證有一致性較高的病理驗(yàn)證有一致性較高的DA、PPV、NPVo對判別對判別CSF和肝硬化有較好的評估價(jià)值和肝硬化有較好的評估價(jià)值第三十八頁，共五十頁。肝纖維化上海肝纖維化組（上海肝纖維化組（SLFG）模型）模型(mxng)o參數(shù)(cnsh)：A2M、年齡、年齡、GGT、HAo預(yù)測模型：13.9953.220 log（2MA）3.096 log（年齡）（年齡）2.254 log（GGT）2.437 log（HA） o病理診斷：Scheu

30、ers標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)oAUC：建模組建模組0.84；驗(yàn)證組；驗(yàn)證組0.77Hepatology 2005;42:1437-1445第三十九頁，共五十頁。肝纖維化Fibroscan與非創(chuàng)傷性診斷與非創(chuàng)傷性診斷模型模型(mxng)的聯(lián)合檢查的聯(lián)合檢查o目前非創(chuàng)傷性診斷模型仍不能代替組織病理學(xué)診斷，模型建立的判別值難目前非創(chuàng)傷性診斷模型仍不能代替組織病理學(xué)診斷，模型建立的判別值難與組織學(xué)各分期診斷有等價(jià)效應(yīng)與組織學(xué)各分期診斷有等價(jià)效應(yīng)o模型可使模型可使1/3-半數(shù)半數(shù)CLD患者避免或減少肝活檢的次數(shù)患者避免或減少肝活檢的次數(shù)o聯(lián)合聯(lián)合(linh)應(yīng)用應(yīng)用2個(gè)模型的有關(guān)指標(biāo)或個(gè)模型的有關(guān)指標(biāo)或Fibrosc

31、an聯(lián)合聯(lián)合(linh)1或或2個(gè)個(gè)模型的指標(biāo)可進(jìn)一步減少肝活檢的需要，并提高對模型的指標(biāo)可進(jìn)一步減少肝活檢的需要，并提高對F3及肝硬化的診斷價(jià)及肝硬化的診斷價(jià)值值第四十頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的治療肝纖維化的治療(zhlio)(zhlio)（1 1）o治療目的治療目的(md)(md)：減輕肝纖維化的程度、延緩其減輕肝纖維化的程度、延緩其發(fā)展或使肝纖維化逆轉(zhuǎn)，防止進(jìn)一步向肝硬化發(fā)發(fā)展或使肝纖維化逆轉(zhuǎn)，防止進(jìn)一步向肝硬化發(fā)展。展。o治療原則：去除原發(fā)病因、抗肝纖維化和對治療原則：去除原發(fā)病因、抗肝纖維化和對癥治療。癥治療。o治療策略：治療策略：由以前的抗炎為主，轉(zhuǎn)變?yōu)榭褂梢郧暗目寡诪橹鳎D(zhuǎn)

32、變?yōu)榭笻SCHSC活化、促進(jìn)膠原降解、藥物靶向治療等活化、促進(jìn)膠原降解、藥物靶向治療等新思路新思路第四十一頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的治療肝纖維化的治療(zhlio)(zhlio)（2 2）o去除病因：去除病因：病毒性肝炎的抗病毒治療酒精性肝病患者戒除乙醇攝 入血色病患者靜脈(jngmi)放血治療Wilsons病患者的祛銅治療o保護(hù)肝細(xì)胞：保護(hù)肝細(xì)胞： 抗氧化劑：抗氧化劑： 脂氧酶抑制劑：脂氧酶抑制劑： 鈣通道阻斷劑：鈣通道阻斷劑： 其它：其它：甘草甜素和UDCA等。o減輕肝臟炎癥減輕肝臟炎癥：IL-1受體拮抗劑、 可溶性TNF抗體、 IL-10第四十二頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的治療

33、肝纖維化的治療(zhlio)(zhlio)（3 3）o抑制肝星狀細(xì)胞（抑制肝星狀細(xì)胞（HSCHSC）活化：）活化： 拮抗細(xì)胞因子及其受體：拮抗細(xì)胞因子及其受體： TGF1抗體或可溶性受體、IL-10 抗氧化劑抗氧化劑 ： 槲皮黃酮、N乙酰半胱氨酸、腺苷 干擾素干擾素 ： IFN、IFN 肝細(xì)胞生長因子（肝細(xì)胞生長因子（HGF）：）： 抑制TGF1，對HSC活化及ECM合成有顯著抑制作用 激素：激素： 奧曲肽 其它：其它： PGE2、cAMP、小柴胡湯（TJ-9）、己酮可可(kk)堿（PTX）、 鹵呋酮(halofuginone)、多不飽和卵磷脂、HOE-077、甘草 甜素、丹參、西利馬林、雷怕霉素(rapamysin)、RGD類似 物、核心蛋白聚糖（decorin）等。第四十三頁，共五十頁。肝纖維化肝纖維化的治療肝纖維化的治療(zhlio)(zhlio)（4 4）o增加增加ECM降解降解 TGF 1拮抗劑拮抗劑 使HSC內(nèi)TIMP-1合成減少，MMP-1表達(dá)增加o促進(jìn)促進(jìn)HSC凋亡凋亡 TGF 1 抑制HSC增殖同時(shí)也抑制HSC凋亡 抗抗TGF 1治療治療(zhlio) 使活化的HSC發(fā)生凋亡。第四十四頁，共五十頁。肝纖維化依據(jù)作用機(jī)制及臨床依據(jù)作用機(jī)制及臨床/ /實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)研究(ynji)(y