ICH藥品質(zhì)量風(fēng)險管理(中)參考模板

1、Q9質(zhì)量風(fēng)險管理目 錄1 介紹2 范圍3 質(zhì)量風(fēng)險管理的原則4 常規(guī)的質(zhì)量風(fēng)險管理程序4.1 職責(zé)4.2 質(zhì)量風(fēng)險管理流程啟動4.3 風(fēng)險評估4.4 風(fēng)險控制4.5 風(fēng)險通報4.6 風(fēng)險回顧5 風(fēng)險管理方法學(xué)6 質(zhì)量風(fēng)險管理在企業(yè)和管理機構(gòu)的應(yīng)用7 定義8 參考資料附件I 風(fēng)險管理的方法和工具I 1基本風(fēng)險管理簡明方法I 2失敗模式與影響分析（FMEA）I 3失敗模式、影響及關(guān)鍵點分析（FMECA）I 4過失樹狀分析（FTA）I 5危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）I 6危害操作分析（HAZOP）I 7初步危害源分析（PHA）I 8風(fēng)險分級和篩選I 9輔助的數(shù)理統(tǒng)計工具附件II進行質(zhì)量風(fēng)險管理

2、的潛在機會II 1 全面質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理II 2 政府管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理II 3 研發(fā)中的質(zhì)量風(fēng)險管理II 4 廠房、設(shè)備和設(shè)施的質(zhì)量風(fēng)險管理II 5 物料管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理II 6 生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險管理II 7 實驗室控制和穩(wěn)定性研究中的質(zhì)量風(fēng)險管理II 8 包裝和貼簽中的質(zhì)量風(fēng)險管理質(zhì)量風(fēng)險管理1 介紹風(fēng)險管理的理念已被有效地運用到經(jīng)濟和政府管理的眾多領(lǐng)域和部門中，如金融、保險、職業(yè)安全、公共健康、和藥物警戒（pharmacovigilance）等。雖然質(zhì)量風(fēng)險管理在現(xiàn)今的醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域里已有所應(yīng)用，但仍有局限性，尚未充分發(fā)揮風(fēng)險管理所應(yīng)起的作用。質(zhì)量體系在醫(yī)藥工業(yè)中的重要性無庸

3、置疑，而質(zhì)量風(fēng)險管理顯然正在成為一個有效的質(zhì)量體系的重要組成部分。眾所周知，“風(fēng)險”是危害發(fā)生的可能性和該危害嚴(yán)重性的組合。然而，要使各利益相關(guān)者對風(fēng)險管理的應(yīng)用達成共識是不容易的，這是因為各個利益相關(guān)者認識到的潛在危害可能不同，并對危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性有不同的判斷。在醫(yī)藥領(lǐng)域中，盡管存在著諸如患者、醫(yī)療機構(gòu)以及政府管理部門和制藥企業(yè)等多個利益相關(guān)者，但通過質(zhì)量風(fēng)險的管理來保護患者無疑是應(yīng)被關(guān)注的首要問題。在一個藥品，包括其各個組分的生產(chǎn)和使用過程中，必定會存在一定程度的風(fēng)險。其質(zhì)量方面的風(fēng)險只是其總體風(fēng)險的一個組成部分。必須認識到，只有在整個產(chǎn)品生命周期中保持質(zhì)量的穩(wěn)定，才能確保產(chǎn)品的重

4、要質(zhì)量指標(biāo)在產(chǎn)品生命周期的各階段均保持與其在臨床研究階段一致。通過在產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)過程中對潛在的質(zhì)量問題實施前瞻性的識別和控制手段，有效的質(zhì)量風(fēng)險管理方法可以進一步確?；颊呤褂玫礁哔|(zhì)量的產(chǎn)品。此外，當(dāng)遇到質(zhì)量問題時，質(zhì)量風(fēng)險管理的實施有助于提升決策水平。有效的質(zhì)量風(fēng)險管理能使所作的決策更加全面、合理，同時能向管理部門證明企業(yè)的風(fēng)險處理能力，有助于管理部門監(jiān)督的深度和廣度。本文件旨在為質(zhì)量風(fēng)險管理提供系統(tǒng)化的方法。它可以作為ICH質(zhì)量部分的其他文件的基礎(chǔ)或者獨立于這些文件，但支持這些文件的源文件，也是對制藥企業(yè)和法規(guī)環(huán)境范圍內(nèi)現(xiàn)行的相關(guān)質(zhì)量管理行為、要求、標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則的補充。它將為企業(yè)和管理部

5、門提供質(zhì)量風(fēng)險管理的原則以及部分質(zhì)量風(fēng)險管理工具，有助于企業(yè)和管理部門對藥物及其制劑在整個生命周期中的質(zhì)量能做出更有效和更協(xié)調(diào)一致的風(fēng)險應(yīng)對決策。本文件的內(nèi)容并非對現(xiàn)行法規(guī)提出新的要求。質(zhì)量風(fēng)險管理的實施一般會使用正式的風(fēng)險管理程序（使用公認的工具，或內(nèi)部程序，例如標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程），但也并非一定適用或必要，非正式的風(fēng)險管理程序（使用經(jīng)驗化的工具或者內(nèi)部程序）也是可以接受的。質(zhì)量風(fēng)險管理的合理實施有助于企業(yè)對相關(guān)管理要求的忠實履行，而非提供可規(guī)避之處。同時它不能取代企業(yè)和管理部門之間的必要溝通。包括本指南在內(nèi)的FDA指南文件并沒有規(guī)定法律上強制執(zhí)行的職責(zé)，相反的，指南描述了FDA對該主題的最新想法

6、，除非被特定的法規(guī)部門和法規(guī)要求所引用，可以僅僅被理解為建議。FDA指南中的應(yīng)當(dāng)一詞意味著是建議或推薦的東西，但并不是必須的。2 范圍本指導(dǎo)原則為質(zhì)量風(fēng)險管理在藥物及其制劑、生物和生物技術(shù)產(chǎn)品（包括原材料、溶劑、輔料、包裝和標(biāo)簽材料等在藥品、生物和生物技術(shù)產(chǎn)品的使用）的整個生命周期中的應(yīng)用提出了基本原則和工具實例，它涉及有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的各個環(huán)節(jié)，包括研發(fā)、生產(chǎn)、銷售以及檢查、申報、審核等等。3 質(zhì)量風(fēng)險管理的原則質(zhì)量風(fēng)險管理有以下兩條基本原則：質(zhì)量風(fēng)險評估要以科學(xué)知識為基礎(chǔ)，最終目的在于保護患者的利益。質(zhì)量風(fēng)險管理程序?qū)嵤┑牧Χ?、形式和文件的要求?yīng)科學(xué)合理，并與風(fēng)險的程度相匹配。4 常規(guī)的質(zhì)量風(fēng)

7、險管理程序質(zhì)量風(fēng)險管理是一個貫穿產(chǎn)品生命周期的對其質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)化過程。圖1描述了一種質(zhì)量風(fēng)險管理的模式。雖然流程中各部分側(cè)重點會因具體情況有所不同，但一個完整的程序應(yīng)合理地考慮所有因素。圖1 典型的質(zhì)量風(fēng)險管理程序圖由于決定可以在流程中任何一個環(huán)節(jié)進行，所以上述模型中沒有標(biāo)示決策點。這些決定也許是返回上一步，以收集更多的信息，調(diào)整風(fēng)險模型，甚至根據(jù)收集到的信息終止風(fēng)險管理流程。 4.1職責(zé)決策者應(yīng)負責(zé)本組織內(nèi)各部門間的質(zhì)量風(fēng)險管理的協(xié)調(diào)。決策者應(yīng)確保質(zhì)量風(fēng)險管理機制已建立，相應(yīng)的資源保障以及經(jīng)審核的質(zhì)量風(fēng)險管理體系。風(fēng)險管理工作通常由各領(lǐng)域成員組成的專項小組來完成。

8、除了質(zhì)量風(fēng)險管理的專業(yè)人士，質(zhì)量風(fēng)險管理工作小組的成員還應(yīng)包括其它合適領(lǐng)域的專家。4.2 質(zhì)量風(fēng)險管理流程啟動 質(zhì)量風(fēng)險管理有一個系統(tǒng)化的流程，以協(xié)調(diào)、改善與風(fēng)險相關(guān)的科學(xué)決策。啟動和規(guī)劃一個質(zhì)量風(fēng)險管理工作可能包括下列步驟：確定問題及/或風(fēng)險提問，包括風(fēng)險潛在性的有關(guān)假設(shè)；收集與風(fēng)險評估相關(guān)的潛在危害源、害或?qū)θ祟惤】涤绊懙谋尘靶畔⑴c資料；明確決策者如何使用信息、評估和結(jié)論；確立領(lǐng)導(dǎo)者和必要的資源；質(zhì)量風(fēng)險管理進程的日程和預(yù)期結(jié)果；4.3 風(fēng)險評估風(fēng)險評估包括對危害源的鑒定和對接觸這些危害源造成的風(fēng)險的分析和評估。它由風(fēng)險的鑒定、分析和評估這些步驟組成。質(zhì)量風(fēng)險評估首先應(yīng)有明確的問題描述或風(fēng)

9、險疑問，一旦確立了可能的風(fēng)險，就可以確認合適的風(fēng)險管理工具和回答風(fēng)險提問所需要的信息的類型。出于風(fēng)險評估的目的，下列三個基本問題有助于清楚地確定風(fēng)險：1、 什么可能出錯？2、 出錯的可能性有多大？3、 結(jié)果是什么（嚴(yán)重性）？風(fēng)險鑒定是根據(jù)風(fēng)險提問和問題描述，系統(tǒng)地利用相關(guān)信息來確定其危害源。信息可包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、已知的見解和相關(guān)利益相關(guān)者的關(guān)注點。風(fēng)險鑒定闡明了“什么可能出錯”及可能的后果，為在質(zhì)量風(fēng)險評估過程中采取進一步措施提供了基礎(chǔ)。風(fēng)險分析是對所確定的危害源有關(guān)的風(fēng)險進行預(yù)估。它側(cè)重在第二和第三個問題上，尋找已鑒定的風(fēng)險發(fā)生的可能性和發(fā)現(xiàn)它們的能力。風(fēng)險評價是將已鑒定和分析的風(fēng)險

10、與給定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)進行比較。可用定性或定量的方法確定風(fēng)險發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。風(fēng)險評價應(yīng)考慮三個基本問題的證據(jù)的充分性。在進行一項有效的風(fēng)險評估時，數(shù)據(jù)集的可靠性是重要的，因為它決定結(jié)果的質(zhì)量。對相關(guān)假設(shè)和不確定性的合理來源的揭示可提高結(jié)果的可信度和/或幫助鑒定其局限性。典型的不確定性的來源包括認識上的差距（如：在對藥學(xué)和工藝?yán)斫馍系牟罹啵?、危害來源的差距（如：一種工藝的失敗模式，變異源）、和問題發(fā)現(xiàn)概率的差距。風(fēng)險評估的結(jié)果既可以是對風(fēng)險的定量評估，也可以是對風(fēng)險范圍的定性描述。當(dāng)風(fēng)險用定量表達時，一般用數(shù)字0-1（0%-100%）的范圍來表示其概率；另外，風(fēng)險也可用如高、中、低這樣的定性描述

11、來表示，但應(yīng)盡可能詳細地表述。在定量風(fēng)險評估中，風(fēng)險評估提供了在給定的風(fēng)險產(chǎn)生環(huán)境下特定結(jié)果發(fā)生的可能性，因此，定量風(fēng)險評估僅對某個時刻的一個特定結(jié)果是有用的。此外，某些風(fēng)險管理手段使用相對風(fēng)險評價方法，綜合各種嚴(yán)重性和可能性的風(fēng)險，進行整體評估。在評分過程中，中間步驟有時可用定量風(fēng)險評估。4.4 風(fēng)險控制風(fēng)險控制包括制訂降低和/或接受風(fēng)險的決定。風(fēng)險控制的目的是降低風(fēng)險至可接受水平。對風(fēng)險控制所做的努力應(yīng)與該風(fēng)險的嚴(yán)重性相適應(yīng)。決策制訂者可采用不同的方法，包括利益-成本分析，以判斷風(fēng)險控制的最佳水平。風(fēng)險控制可集中在以下問題： 風(fēng)險是否在可接受水平以上？ 怎樣才能降低、控制或消除風(fēng)險？ 在利

12、益、風(fēng)險和資源間合適的平衡點是什么？作為鑒定風(fēng)險結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險是否處于受控狀態(tài)？風(fēng)險降低關(guān)注的是當(dāng)質(zhì)量風(fēng)險超過了可接受水平時，減緩或避免質(zhì)量風(fēng)險的方法，可包括緩減危害的嚴(yán)重性和可能性所采取的措施。提高危害和質(zhì)量風(fēng)險檢測能力的過程也可作為風(fēng)險控制策略的一部分。在采取降低風(fēng)險的措施時，可能在系統(tǒng)中引入新的風(fēng)險或者增加已有風(fēng)險的嚴(yán)重性。因此，可能需要重新審核風(fēng)險評價來鑒定和評估風(fēng)險中任何可能的變化。 風(fēng)險認可是接受風(fēng)險的決定。風(fēng)險認可是接受閾下風(fēng)險的正式?jīng)Q定，或在閾下風(fēng)險未指定時也可以是被動決定，因為即使是最好的質(zhì)量管理措施，某些損害的風(fēng)險也不會完全被消除。在這些情況下，可以認為已經(jīng)采用了最

13、佳的質(zhì)量風(fēng)險管理策略，質(zhì)量風(fēng)險已降低到可接受水平。該水平將依賴于許多參數(shù)，應(yīng)根據(jù)具體問題具體分析來決定。4.5 風(fēng)險通報風(fēng)險通報就是決策制訂者及其他人員間交換或分享風(fēng)險及其管理信息。參與者可以在風(fēng)險管理過程的任何階段進行交流。一個正式的風(fēng)險通報過程有時可發(fā)展為風(fēng)險管理的一部分，這可包括許多相關(guān)部門間的通報，如：管理者與企業(yè)、企業(yè)與患者以及公司、企業(yè)或管理當(dāng)局內(nèi)部等等。所含信息可涉及到質(zhì)量風(fēng)險是否存在及其本質(zhì)、刑事、可能性、嚴(yán)重性、可接受性、處理方法、檢測能力或其它。這種交流不需要在每個風(fēng)險認可中進行，對于企業(yè)和管理當(dāng)局間就質(zhì)量風(fēng)險管理決定進行通報時，可利用現(xiàn)有法規(guī)與指南所規(guī)定的已有途徑。 運用

14、了正式流程后，質(zhì)量風(fēng)險管理過程的所有結(jié)果都應(yīng)記錄。4.6 風(fēng)險回顧風(fēng)險管理過程的結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進行回顧。質(zhì)量風(fēng)險管理過程一旦啟動，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用在任何可能影響初始質(zhì)量風(fēng)險管理決策的事件，不論是計劃內(nèi)的（如產(chǎn)品回顧的結(jié)果，檢查、審計、變更控制），還是計劃外的（如：調(diào)查失敗的根本原因，產(chǎn)品召回），風(fēng)險管理應(yīng)是動態(tài)的質(zhì)量管理過程，應(yīng)建立并實施對事件進行定期回顧的機制。審核的頻率取決于風(fēng)險水平。風(fēng)險審核可包括對風(fēng)險認可決定再審議。（見4.4）5質(zhì)量風(fēng)險管理在企業(yè)和管理機構(gòu)的應(yīng)用在質(zhì)量體系中，質(zhì)量風(fēng)險管理是一種以科學(xué)為基礎(chǔ)，并且切合實際的決策的過程（見附件）。如引言中所述，適當(dāng)使用質(zhì)量風(fēng)險管理并不

15、是要回避企業(yè)遵守法規(guī)要求的責(zé)任。然而，有效的質(zhì)量風(fēng)險管理能使所作的決策更加全面、合理，同時能向管理部門證明企業(yè)的風(fēng)險處理能力，有助于管理部門監(jiān)督的深度和廣度。另外，質(zhì)量風(fēng)險也有助于各利益相關(guān)者更好地利用資源。質(zhì)量風(fēng)險管理的嚴(yán)密和正規(guī)程度與涉及問題的復(fù)雜性和關(guān)鍵性相適應(yīng)。對于簡單的非關(guān)鍵性情況而言，非正式方法較為合適。對于較復(fù)雜或較關(guān)鍵性情況，更適合采用更加正式的方法，采用被公認的工具（在第5節(jié)中有描述）來實施和記錄質(zhì)量風(fēng)險管理。在質(zhì)量風(fēng)險管理中，對企業(yè)和管理人員進行質(zhì)量風(fēng)險管理的培訓(xùn)有利于他們加深對決策過程的理解，并能樹立對質(zhì)量風(fēng)險管理的信心。質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)被納入現(xiàn)行的操作并作合適的文件記錄。

16、附件提供了一些適用于醫(yī)藥行業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理示例。這些示例旨在舉例說明，而并非固定的或不變的模式，也不能超越管理當(dāng)局的現(xiàn)行規(guī)定。適用于企業(yè)和管理者的例子（見附件） 質(zhì)量管理適用于企業(yè)運作的例子（見附件） 研發(fā) 廠房、設(shè)備和設(shè)施 物料管理 生產(chǎn) 實驗室控制和穩(wěn)定性試驗 包裝和標(biāo)簽 持續(xù)改進適用于管理機構(gòu)的例子（見附件） 檢查活動 評價活動管理者的決策過程將持續(xù)地以地域的實際情況為基礎(chǔ)。對風(fēng)險管理原則的共同理解和應(yīng)用有助于加深管理者相互的信心，并促進他們作出更加一致的決定。這些合作對于政策與指南整合并支持質(zhì)量風(fēng)險管理的政策和指導(dǎo)制訂具有重要性。6 定義Harm 危害 對健康的損害，包括由于產(chǎn)品質(zhì)量或

17、可獲得性下降引起的損害。Hazard 危害源 產(chǎn)生危害的潛在根源Product Lifecycle 產(chǎn)品生命周期一個產(chǎn)品從初期研發(fā)、批準(zhǔn)上市前后，直到產(chǎn)品終止的所有階段。Quality 質(zhì)量產(chǎn)品、體系或工藝的一系列內(nèi)在特性符合要求的程度。Quality Risk Management質(zhì)量風(fēng)險管理貫穿產(chǎn)品生命周期的藥品質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制、通報和回顧的系統(tǒng)化過程。Quality System質(zhì)量體系對于已生效的質(zhì)量管理的結(jié)構(gòu)、職責(zé)、程序要求的正式文件系統(tǒng)Requirements 要求由患者或其代理人（如：醫(yī)護人員、管理者和立法者）提出的（通常為含蓄的或強硬的）的要求或期望。Risk 風(fēng)險危害發(fā)生

18、的可能性及其嚴(yán)重性的組合。Risk Acceptance風(fēng)險認可接受風(fēng)險的決策（ISO Guide73）Risk Analysis風(fēng)險分析和被確定的危害源有關(guān)的風(fēng)險的分析。Risk Assessment風(fēng)險評估對信息進行綜合處理的系統(tǒng)化過程，支持風(fēng)險管理過程中的風(fēng)險決策。Risk Communication風(fēng)險通報在決策者和其他利益相關(guān)者之間關(guān)于風(fēng)險和風(fēng)險管理方面信息的交換共享。Risk Control 風(fēng)險控制實施風(fēng)險管理決策的行為Risk Evaluation 風(fēng)險評價用定性或定量的方法，將被評估的風(fēng)險與即定的風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)進行比較，以確定風(fēng)險的顯著性。Risk Identification風(fēng)險

19、鑒定根據(jù)風(fēng)險提問或問題描述，系統(tǒng)地使用信息來鑒定潛在危害源。Risk Management風(fēng)險管理系統(tǒng)地運用質(zhì)量管理的政策、程序和方法進行風(fēng)險評價、控制和通報。Risk Reduction 風(fēng)險降低采取措施減少危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重程度。Risk Review風(fēng)險回顧在風(fēng)險管理過程中考慮新的知識和經(jīng)驗的一個步驟Severity嚴(yán)重性危害源有可能造成的后果Stakeholder利益相關(guān)者能夠影響風(fēng)險、被風(fēng)險影響或認為自身被風(fēng)險影響的任何個人、團體或組織。決策者也可能是其中之一，在本指南中，主要的利益相關(guān)者是病人、醫(yī)護人員、管理機構(gòu)和藥品生產(chǎn)企業(yè)。Trend 趨勢統(tǒng)計學(xué)術(shù)語，指在一定時間內(nèi)大量數(shù)據(jù)

20、或參數(shù)增減的比率或傾向，表示該時間段的總體變化。Uncertainty不確定度由于系統(tǒng)的可變性和信息的不完整性，而造成的系統(tǒng)真實狀態(tài)的不確定性或模糊性。附件I 風(fēng)險管理的方法和工具本附件旨在提供被行業(yè)和法規(guī)組織所使用的主要質(zhì)量風(fēng)險管理工具。了解和掌握這些工具有助于實施質(zhì)量風(fēng)險管理，但要認識到?jīng)]有一種工具適用于風(fēng)險管理的全部情形。風(fēng)險管理工具質(zhì)量風(fēng)險管理工具通過提供成文、透明和可再現(xiàn)的方法支持科學(xué)和實用的決策，來完成質(zhì)量風(fēng)險管理過程的每一步（章節(jié)4）。本章節(jié)的目的是為一些可能用在質(zhì)量風(fēng)險管理中的主要工具提供一個概述和參考資料。這些參考資料有助于獲得更多的關(guān)于一些特定工具的認識和詳情。以下列舉了部

21、分工具。* 失敗模式與影響分析（FMEA）；* 失敗模式，影響和關(guān)鍵點分析（FMECA）；* 過失樹狀分析（FTA）；* 危害源分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）；* 危害源可操作性分析（HAZOP）；* 初步危害源分析（PHA）；* 風(fēng)險評級和過濾；* 支持性統(tǒng)計學(xué)分析工具。這些工具可能被應(yīng)用于與原料藥和醫(yī)藥制劑產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的特定領(lǐng)域。質(zhì)量風(fēng)險管理工具和支持性統(tǒng)計學(xué)分析工具可以結(jié)合使用（例如或然論的風(fēng)險評估）。組合使用提供了旨在促進質(zhì)量風(fēng)險管理原則的應(yīng)用的靈活性。51基本風(fēng)險管理簡明方法一些通過組織數(shù)據(jù)和推動決策的簡單的技巧，被子普遍用于風(fēng)險管理：* 流程圖* 檢查表* 過程圖*因果分析圖（亦稱

22、Ishikawa圖或魚刺圖）52非正式風(fēng)險管理制藥行業(yè)和行業(yè)管理機構(gòu)通過收集缺陷報告、趨勢和其他信息，建立了一系列更為倚重經(jīng)驗的方式來評估及管理風(fēng)險。這些方式可提供一些有價值的信息，用于諸如投訴、質(zhì)量缺陷和偏差的處理，以及資源分配。53危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）HACCP是一個系統(tǒng)的、前瞻性的和預(yù)防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性的方法（見WHO技術(shù)報告系列文件No908，2003附錄7）。它是一個結(jié)構(gòu)化的方法，應(yīng)于了技術(shù)和科學(xué)的原理分析、評估、預(yù)防和控制風(fēng)險或與設(shè)計、開發(fā)、生產(chǎn)和產(chǎn)品使用有關(guān)的危害的負效應(yīng)。HACCP由下述七步組成：（1）進行危害源分析并為過程的每一步確定預(yù)防性措

23、施；（2）確定關(guān)鍵控制點；（3）設(shè)立關(guān)鍵控制限度；（4）建立關(guān)鍵控制點的監(jiān)控體系；（5）建立相應(yīng)的整改措施，以便當(dāng)監(jiān)控發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵控制點超出受控狀態(tài)時采取必要的行動；（6）建立體系，證實HACCP系統(tǒng)有效動作。（7）建立文件保存系統(tǒng)。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域它可以用來確定和管理與物理、化學(xué)和生物學(xué)危害源（包括微生物污染）有關(guān)的風(fēng)險。當(dāng)對產(chǎn)品和工藝和理解足夠深刻、足以支持危機控制點的設(shè)定時，HACCP是最有效的。HACCP分析的結(jié)果是一種風(fēng)險管理工具，有助于監(jiān)控生產(chǎn)過程的關(guān)鍵點。54危害操作分析（HAZOP）HAZOP（見IEC 61882）建立在這樣的一種理論上，它假設(shè)風(fēng)險事件是由于偏離原設(shè)計或操作意圖而引

24、起。這是一種使用所謂的“引導(dǎo)性詞匯”，進行系統(tǒng)性“腦力激蕩”（集思廣益）的危害識別技巧，“引導(dǎo)性詞匯”（如“沒有”、“更多”、“不同于”、“部分”，等等。）應(yīng)用到相關(guān)參數(shù)（如污染、溫度）中以助于定義可能偏離正常使用或設(shè)計意圖中的情況。它常常需要具備工藝、產(chǎn)品以及應(yīng)用方面的設(shè)計專業(yè)人士。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域HAZOP可被應(yīng)用于原料藥和制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、設(shè)備和廠房設(shè)施中。在醫(yī)藥行業(yè)的工藝安全性危害評估中，它也被首先采納。與HACCP相似，HAZOP分析的結(jié)果是風(fēng)險管理的關(guān)鍵操作的清單。該方法適用于生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵點的日常監(jiān)控。55失敗模式與影響分析（FMEA）FMEA（見IEC 60812）是一種對工藝

25、的失敗模式及其對結(jié)果和/或產(chǎn)品性能的可能產(chǎn)生的潛在影響的評估。一旦失敗模式被建立，風(fēng)險降低就可被用來消除、減少或控制潛在的失敗。這有賴于對產(chǎn)品和過程的理解。FMEA合理地對復(fù)雜過程的進行分析，將其分解為可操作的步驟。在總結(jié)重要的失敗模式、引起這些失敗和因素和這些失敗的潛在后果方面，它是一個強有力的工具。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域FMEA可被用來排列風(fēng)險的優(yōu)先次序，監(jiān)控風(fēng)險控制行為的效果。FMEA可被用于設(shè)備和設(shè)施中，也可用于分析生產(chǎn)過程以確定高風(fēng)險步驟或關(guān)鍵參數(shù)。FMEA的評價結(jié)果是每一種失敗模式的相對的風(fēng)險性“分?jǐn)?shù)”，這種“分?jǐn)?shù)”被用于評價風(fēng)險模式的等級。56失敗模式、影響及關(guān)鍵點分析（FMECA）FM

26、EA也可被進一步用于綜合分析各種后果的嚴(yán)重程度、發(fā)生的可能性及其可檢測性，成為失敗模式、影響及關(guān)鍵點分析方法（FMECA；見IEC60812）。為了進行這樣的分析，應(yīng)先建立產(chǎn)品或工藝的規(guī)范。FMECA可用以確定哪些地方需要采取更多的預(yù)防性措施以使風(fēng)險最小化。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域制藥工業(yè)中的FMECA絕大多數(shù)應(yīng)用于與生產(chǎn)工藝相關(guān)的失敗和風(fēng)險分析。但是它的應(yīng)用并不僅限于此。FMECA的評價結(jié)果是每一種失敗模式的相對的風(fēng)險性“分?jǐn)?shù)”，這種“分?jǐn)?shù)”被用于評價風(fēng)險模式的等級。57過失樹狀分析（FTA）FTA方法是對產(chǎn)品或工怕功能性缺陷進行假設(shè)的分析方法（見IEC61025）。FTA是用于確定引起某種假定錯誤和

27、問題的所有根本性原因的分析方法，這種方法一次評價一個系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）錯誤，但是它也能通過識別因果鏈將多個導(dǎo)致失敗的原因結(jié)合起來。這結(jié)果可以通過過失模式的樹裝圖形式來表示，在樹狀圖的每一級，過失模式的結(jié)合方式通過邏輯符號（AND、OR等）來描述。FTA依賴于專家們對工藝的理解，以確定錯誤因素。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域這種方法可被用于建立一個途徑以找到錯誤的根源。在對投訴或者偏差進行調(diào)查時，可以利用FTA充分了解造成錯誤的根本原因，確保針對性改進方法能根本性地解決一個問題，而不引起其他問題。過失樹狀分析是一個評估多種因素如何影響一個既定結(jié)果的好方法。FTA的分析結(jié)果既包括了對錯誤模式的一種形象化描述，又包括

28、了對每一個錯誤模式發(fā)生可能性的量化評估。它在風(fēng)險評估及設(shè)計階段的監(jiān)控程序都十分有用。58初步危害源分析（PHA）PHA是一種通過利用已有的關(guān)于危害源或失敗的經(jīng)驗或知識，來識別將來的危害源、危險局面和會導(dǎo)致危害的事件的分析方法。它也應(yīng)用于評估既定活動、設(shè)施、產(chǎn)品或系統(tǒng)中危險發(fā)生的可能性。這種方法包括：1.確定風(fēng)險事件發(fā)生的可能性。2.定量評估對健康可能導(dǎo)致和損害或毀壞程度。3.確定可能的補救辦法。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域：當(dāng)實際情況不允許使用更進一步的技術(shù)來分析現(xiàn)存系統(tǒng)或?qū)ξ：υ催M行有限排序時，可應(yīng)用PHA。它可被用于產(chǎn)品、工藝和設(shè)備的設(shè)計，也可用于評估從某一類別的產(chǎn)品，到某一等級的產(chǎn)品，直至某種產(chǎn)品的危

29、害種類。PHA最常應(yīng)用于項目的早期開發(fā)階段，此時在設(shè)計細節(jié)以及運行程序方面的信息多比較缺乏，因而，它經(jīng)常成為進一步分析的基石。通常，在PHA階段中確定的危害源將用本節(jié)中的其他風(fēng)險管理工具作進一步評估。59風(fēng)險分級和篩選風(fēng)險分級和篩選是一個用于比較風(fēng)險并將風(fēng)險分級的工具。復(fù)雜體系中的風(fēng)險分級通常需要對每一個風(fēng)險中復(fù)雜多樣的定量及定性因素作出評估。這個工具將每一個基本的風(fēng)險問題盡可能多的分解開，以包含風(fēng)險中蘊含的各種因素。這些因素被合并成一個單獨的相對風(fēng)險分值以用于劃分風(fēng)險的等級。篩選即通過對各因素進行權(quán)重或?qū)︼L(fēng)險分值作刪減的形式進行，從而使風(fēng)險分級適用于管理或政策性目的。潛在的應(yīng)用領(lǐng)域：對管理者

30、或資方人員的檢查審計來說，風(fēng)險分級和篩選通常可被用于優(yōu)選待檢查/審計的生產(chǎn)地點。當(dāng)風(fēng)險的組合及潛在的需處理的后果多樣、且較難用單一工具衡量時，風(fēng)險級方法尤為有效。當(dāng)管理需要定量和定性地評價同一組織框架內(nèi)的估定風(fēng)險時，風(fēng)險分級也同樣有用。510輔助的數(shù)理統(tǒng)計工具 數(shù)理統(tǒng)計工具可以支持和簡化質(zhì)量風(fēng)險管理，它可以有效地進行數(shù)據(jù)評估并且在決定數(shù)據(jù)組的重要性時起一定作用，以下是一些在制藥工業(yè)中主要的常用數(shù)理統(tǒng)計工具列表： 控制圖表（舉例）：可接受控制圖（見ISO7966）；帶算術(shù)平均值與警戒限的控制圖（ISO7873）；累計總和圖（見ISO7871）；shewhart控制圖（見ISO8258）；加權(quán)移動

31、平均值。 實驗設(shè)計（DOE）； 矩形圖； Pareto圖； 過程能力分析。附件II進行質(zhì)量風(fēng)險管理的潛在機會本附件旨在確定企業(yè)和管理機構(gòu)（包括檢查和申報）應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理原則的機會。然而，風(fēng)險管理工具的選擇完取決于實際情況。提供這些例子是為了說明質(zhì)量風(fēng)險管理的最終目的，并建議潛在的應(yīng)用領(lǐng)域。本附件并非對現(xiàn)行行政法規(guī)提出新的要求。II 1全面質(zhì)量管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理文件記錄回顧現(xiàn)有的管理要求的詮釋和應(yīng)用。確定是否需要SOP 要和/或擴展SOPs內(nèi)容，指南等的內(nèi)容。培訓(xùn)和教育根據(jù)員工的教育背景，工作經(jīng)歷和工作習(xí)慣，以及以往培訓(xùn)的定期回顧（如：有效性），已確定初始培訓(xùn)和/或繼續(xù)培訓(xùn)的需求。確定員工能

32、可靠地實施某一操作，并不會對產(chǎn)品質(zhì)量有負面影響所需要的教育背景，工作經(jīng)歷，資格和身體素質(zhì)。質(zhì)量缺陷提供依據(jù)，以確定、評價、溝通可疑的質(zhì)量缺陷，投訴，趨勢，偏差，調(diào)查和超標(biāo)等對質(zhì)量的潛在影響。對重大質(zhì)量缺陷，和政府管理部門一起，協(xié)助風(fēng)險溝通，并決定采取適當(dāng)?shù)拇胧ㄈ缯倩兀?。審?檢查考慮以下因素，決定內(nèi)部和外部審計的頻率和范圍 現(xiàn)有的法律要求 企業(yè)整體合規(guī)性及其和歷史情況 企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理活動的結(jié)果 工廠的復(fù)雜性 生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性。 產(chǎn)品的復(fù)雜性和其臨床意義的顯著性。 質(zhì)量缺陷的數(shù)量和嚴(yán)重程度（如，召回） 以往審計/檢查的結(jié)果 廠房，設(shè)備，工藝，關(guān)鍵人員的重大變化 某一產(chǎn)品的生產(chǎn)史（如頻率，產(chǎn)

33、量，批數(shù)） 官方實驗室的測試結(jié)果定期回顧在產(chǎn)品質(zhì)量回顧中對數(shù)據(jù)的趨勢結(jié)果進行選擇、評價和分析。分析監(jiān)控數(shù)據(jù)（如，用于評價是否需要再論證和取樣變更）。變更管理/控制根據(jù)藥物研發(fā)和在生產(chǎn)過程中積累的知識和信息管理變更。評價變更對最終產(chǎn)品的可獲取性的影響。評價設(shè)施，設(shè)備，物料，生產(chǎn)工藝或進行技術(shù)轉(zhuǎn)移的變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。決定在變更實施前所應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧绺郊釉囼?，（再）確證，（再）驗證，和管理者溝通等等。II 2政府管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理為了促進政府管理體系的為斷完善。檢查活動協(xié)調(diào)資源分配，包括檢查計劃，頻率和深度（見附錄1中的“審計”節(jié)）。評價質(zhì)量缺陷，可能的召回和檢查中所發(fā)現(xiàn)的問題的嚴(yán)重程度

34、。確認檢查后所采取的管理措施的適合性和類型。評價活動系統(tǒng)評價企業(yè)提交的包括藥學(xué)研發(fā)信息的資料。評價建議的偏差或變更的影響。確定檢查者和審核者應(yīng)共享的風(fēng)險，以更好地了解怎樣控制風(fēng)險和/或是否需要進行特定檢查（如參數(shù)釋放，過程分析技術(shù)PAT）。II 3研發(fā)中的質(zhì)量風(fēng)險管理選擇最優(yōu)化的產(chǎn)品設(shè)計（如注射用濃溶液與用前混合）和工藝設(shè)計（如生產(chǎn)技術(shù)，最終滅菌相對于無菌工藝）。全面了解產(chǎn)品性質(zhì)（如粒度分布，水分，流動性）、工藝選擇和工藝參數(shù)，以便進一步了解產(chǎn)品特性。評價原料，溶劑，活性藥物成分（API）的起始物料。APIs ，輔料或包裝材料的重要特性。建立適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制措施（如使用從制劑開發(fā)過程中獲取

35、的、與質(zhì)量屬性的臨床意義的信息及其生產(chǎn)過程中的工藝控制能力）。減少質(zhì)量屬性的波動： 減少產(chǎn)品和物料的缺陷 減少生產(chǎn)缺陷 減少人為錯誤評價是否需要進行與擴大生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移有關(guān)的附加研究（如生物等效性，穩(wěn)定性試驗）。II 4廠房、設(shè)備和設(shè)施的質(zhì)量風(fēng)險管理廠房和設(shè)備的設(shè)計廠房和設(shè)施設(shè)計中合理的分區(qū)，如： 物流和人流； 污染最小化； 蟲害控制防治措施； 防止混批； 開放型或密閉型的設(shè)備。為設(shè)備和容器選擇合適的與產(chǎn)品接觸的材料（例如，不銹鋼等級、墊圈和潤滑劑的選擇）。選擇合適的動力（例如，蒸氣、氣體、電源、壓縮空氣、加熱、（heating）、空氣凈化系統(tǒng)（HVAC）和水）。為相關(guān)設(shè)備選取合適的維護保養(yǎng)措施（例如，建立零配件的庫存的要求）。設(shè)施衛(wèi)生防止產(chǎn)品受到包括化學(xué)、微生物