長(zhǎng)效CCB的藥理和臨床解析

1、會(huì)計(jì)學(xué)1長(zhǎng)效長(zhǎng)效CCB的藥理和臨床解析的藥理和臨床解析主要內(nèi)容主要內(nèi)容一一.長(zhǎng)效長(zhǎng)效CCB的差異的差異nDHP類鈣拮抗劑的藥動(dòng)學(xué)差異類鈣拮抗劑的藥動(dòng)學(xué)差異nDHP類鈣拮抗劑的藥效學(xué)差異類鈣拮抗劑的藥效學(xué)差異nCCB的藥劑學(xué)差異的藥劑學(xué)差異二二. 藥物相互作用藥物相互作用三三. 光學(xué)異構(gòu)體問題光學(xué)異構(gòu)體問題四四. 不同不同CCB臨床獲益不同臨床獲益不同一一.長(zhǎng)效二氫吡啶長(zhǎng)效二氫吡啶類類鈣拮抗藥鈣拮抗藥的演化的演化 類 型緩釋劑型控釋劑型長(zhǎng)作用藥物 藥物特點(diǎn)按一級(jí)速率釋放，釋藥量先多隨后為非恒速釋放按零級(jí)速率，始終恒速釋放藥物半衰期長(zhǎng) 代表藥物 硝苯地平緩釋片，非洛地平緩釋片 硝苯地平控釋片 氨氯

2、地平 DHP DHP類鈣拮抗劑的藥動(dòng)學(xué)差異類鈣拮抗劑的藥動(dòng)學(xué)差異藥代動(dòng)力學(xué)特性藥代動(dòng)力學(xué)特性緩釋制劑緩釋制劑可溶性外膜可溶性外膜不溶性外膜不溶性外膜可崩解的基質(zhì)可崩解的基質(zhì)不可崩解的基質(zhì)不可崩解的基質(zhì)普通制劑普通制劑普通片的崩解、溶出示意圖普通片的崩解、溶出示意圖完整的藥片迅速崩解分散溶出緩釋片釋放示意圖緩釋片釋放示意圖緩慢釋放，持續(xù)20小時(shí)以上普通片劑與普通片劑與緩釋制劑緩釋制劑的在體內(nèi)滯留時(shí)間的限速因素的在體內(nèi)滯留時(shí)間的限速因素普通片吸收體內(nèi)消除藥效衰減、消失快快緩釋片吸收體內(nèi)消除藥效衰減、消失快快緩釋片在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)緩釋片在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)Abrahamsson B, et al. Inte

3、rnational Journal of Pharmaceutics. 1996;140:229-35.胃排空： 3 5 小時(shí)小腸傳輸： 3 小時(shí)結(jié)腸傳輸：8-14 小時(shí)總計(jì)傳輸：14 22 小時(shí)緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)易受多種因緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)易受多種因素影響：個(gè)體差異增大素影響：個(gè)體差異增大理想藥物理想藥物緩釋劑與食物同服緩釋劑與食物同服副作用增加副作用增加血壓控制作用減弱血壓控制作用減弱血藥濃度血藥濃度l食物食物l胃腸道動(dòng)力胃腸道動(dòng)力lPH值值l患者依從性患者依從性緩釋劑的藥代動(dòng)力學(xué)易受緩釋劑的藥代動(dòng)力學(xué)易受胃腸道環(huán)境的影響胃腸道環(huán)境的影響影響緩釋劑藥代動(dòng)力學(xué)的影響緩釋劑藥代動(dòng)力學(xué)的可能

4、因素可能因素參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991Morning Peak Phenomena of HBP高血壓高血壓 “晨峰現(xiàn)象晨峰現(xiàn)象”Time of dayBlood pressure (mm Hg)18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 Time of awakeningSleep18016014012010080Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, 1983Morning peak

5、 crisis of BP & heart events血壓的血壓的“晨峰晨峰”現(xiàn)象與心血管事件的現(xiàn)象與心血管事件的“清晨危險(xiǎn)清晨危險(xiǎn)”Elliott WJ。 Am J hypertens 2001;14:291S-295S清晨清晨!不同長(zhǎng)效鈣拮抗劑不同長(zhǎng)效鈣拮抗劑對(duì)早晨血壓升高速率的影響對(duì)早晨血壓升高速率的影響(mmHg/h)(mmHg/h)硝苯地平硝苯地平控釋片控釋片氨氯地平氨氯地平非洛地平非洛地平緩釋片緩釋片維拉帕米維拉帕米緩釋片緩釋片收縮壓收縮壓治療前治療后8.013.6 7.772.1 9.014.5 4.502.1 7.132.8 5.802.2+ 8.594.1 4.803.5舒

6、張壓舒張壓治療前治療后7.013.5 5.07 2.2 9.05 3.1 5.10 2.87.60 2.1 3.83 1.5+ 7.23 2.9 6.20 3.9+ 相對(duì)于基線 P 0.05C. Macchiarulo et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-25312013014015016091113151719clock time21231357100907080Amlodipine ABPM: Morning & Evening DosingBlood Pressure (mmHg)Systolic BPDiastolic BPPlacebo

7、Morning DosingEvening DosingMengden et al 1993漏服對(duì)氨氯地平漏服對(duì)氨氯地平和非洛地平緩釋片血藥濃度的影響和非洛地平緩釋片血藥濃度的影響參考文獻(xiàn)：參考文獻(xiàn)：Bainbridge AD et al,1993.1412108642004812162024漏服漏服283236404448時(shí)間（小時(shí)）時(shí)間（小時(shí)）3.532.521.510.50苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平非洛地平緩釋片非洛地平緩釋片苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平血藥濃度血藥濃度 (ng/ml)非洛地平非洛地平 緩釋片緩釋片血藥濃度血藥濃度 (ng/ml)Systolic BP (mmHg)On

8、gtengco et al 200212840Amlodipine Nifedipine GITSAmlodipine Nifedipine GITSDiastolic BP (mmHg)6420Amlodipine & Nifedipine GITS - Response to Missed Doses: A Randomised Trial in Asian Patients氨氯地平漏服后氨氯地平漏服后T/P比值比值仍大于仍大于50%服服絡(luò)活喜絡(luò)活喜的病人如何自己監(jiān)測(cè)的病人如何自己監(jiān)測(cè)BPBP？ DHP DHP類鈣拮抗劑的藥效學(xué)差異類鈣拮抗劑的藥效學(xué)差異電壓依賴性鈣通道的類型與特點(diǎn)電壓依賴

9、性鈣通道的類型與特點(diǎn)類型類型組織分布組織分布激活電壓激活電壓介導(dǎo)功能介導(dǎo)功能阻滯劑阻滯劑L-L-型型各種可興奮細(xì)胞各種可興奮細(xì)胞高高興奮興奮- -收縮偶聯(lián)收縮偶聯(lián)DHPDHPN-N-型型神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞高高遞質(zhì)釋放遞質(zhì)釋放氨氯地平氨氯地平P/QP/Q型型某些中樞某些中樞N N元元中高中高遞質(zhì)釋放遞質(zhì)釋放芋螺毒素芋螺毒素T-T-型型各種可興奮細(xì)胞各種可興奮細(xì)胞低低竇房結(jié)、竇房結(jié)、RASRAS脈搏地爾脈搏地爾R-R-型型神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞中中待定待定NiNi2+2+Ca2+通道亞型通道亞型 二氫吡啶類二氫吡啶類CCB的主要作的主要作用位點(diǎn)用位點(diǎn) 阻斷后產(chǎn)生降壓療效阻斷后產(chǎn)生降壓療效 大量分布于交感神

10、經(jīng)末梢大量分布于交感神經(jīng)末梢 阻斷后調(diào)控交感神經(jīng)活性阻斷后調(diào)控交感神經(jīng)活性阻斷去甲腎上腺素阻斷去甲腎上腺素絡(luò)活喜絡(luò)活喜同時(shí)阻斷同時(shí)阻斷L/NL/N型鈣通道型鈣通道絡(luò)活喜絡(luò)活喜雙雙通通道道阻阻滯滯硝苯地平、非洛地平僅阻斷硝苯地平、非洛地平僅阻斷L-型型Ca2+通道通道050100硝苯地平硝苯地平絡(luò)活喜絡(luò)活喜非洛地平非洛地平通道阻滯率通道阻滯率(%)N-型型L-型型JPET 1999;291:464473Furukawa等的研究是二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑對(duì)等的研究是二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑對(duì)L亞型外其他亞型鈣離子作用的離體試驗(yàn)亞型外其他亞型鈣離子作用的離體試驗(yàn)絡(luò)活喜絡(luò)活喜同時(shí)阻斷同時(shí)阻斷L-型

11、、型、N-型型Ca2+通道，通道， 而硝苯地平、非洛地平僅阻斷而硝苯地平、非洛地平僅阻斷L-型型Ca2+通道通道硝苯地平硝苯地平非洛地平非洛地平絡(luò)活喜絡(luò)活喜左室肥厚左室肥厚心率增加心率增加冠脈缺血冠脈缺血姚泰主編，姚泰主編，生理學(xué)生理學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，人民衛(wèi)生出版社，2001交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致心率增加、冠脈缺血及左室肥厚交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致心率增加、冠脈缺血及左室肥厚-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片(n=15)絡(luò)活喜絡(luò)活喜(n=15)治療后心率較基線的改變治療后心率較基線的改變(次次/分分)Clinical and Experimental Hyper

12、tension 2003;25:525-535 高血壓和左室肥大或左室舒張功能障礙高血壓和左室肥大或左室舒張功能障礙,男性男性 絡(luò)活喜絡(luò)活喜 5mg/天和硝苯地平控釋片天和硝苯地平控釋片20-40mg/天，天，6個(gè)月后觀察心率變化個(gè)月后觀察心率變化絡(luò)活喜絡(luò)活喜治療治療6月后心率較基線顯著降低達(dá)月后心率較基線顯著降低達(dá)2次次/分分與基線相比硝苯地平控釋片心率顯著增加與基線相比硝苯地平控釋片心率顯著增加1.6次次/分分1.6次次/分分P0.052次次/分分P2 L/kg )( Vd2 L/kg )難以通過血液透析清除難以通過血液透析清除三三. 光學(xué)異構(gòu)體問題光學(xué)異構(gòu)體問題異構(gòu)體藥物異構(gòu)體藥物: :

13、優(yōu)勢(shì)對(duì)映體優(yōu)勢(shì)對(duì)映體n藥物作用的靶點(diǎn)對(duì)配體藥物作用的靶點(diǎn)對(duì)配體(藥物藥物)具有具有立體選擇立體選擇性性(stereoselectivity)n消旋異構(gòu)體的兩個(gè)對(duì)映體因其空間結(jié)構(gòu)上的消旋異構(gòu)體的兩個(gè)對(duì)映體因其空間結(jié)構(gòu)上的不同，機(jī)體的不同，機(jī)體的酶酶和和受體受體常常對(duì)其中一個(gè)光學(xué)常常對(duì)其中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體有特殊的親和力與作用。異構(gòu)體有特殊的親和力與作用。Eutomer = 優(yōu)勢(shì)對(duì)映體 Distomer = 劣勢(shì)對(duì)映體開發(fā)單一異構(gòu)體藥物的開發(fā)單一異構(gòu)體藥物的5 5種經(jīng)典模式種經(jīng)典模式l其中一個(gè)異構(gòu)體活性更強(qiáng)，另一個(gè)異構(gòu)體其中一個(gè)異構(gòu)體活性更強(qiáng)，另一個(gè)異構(gòu)體可能是：可能是： - 無活性無活性 - 活性較

14、弱活性較弱- 對(duì)活性的異構(gòu)體有拮抗作用對(duì)活性的異構(gòu)體有拮抗作用- 有另一種不同的適應(yīng)證治療作用有另一種不同的適應(yīng)證治療作用-導(dǎo)致不良反應(yīng)導(dǎo)致不良反應(yīng)Pfizer 未開發(fā)未開發(fā) L-氨氯地氨氯地平平l 拆分制備無成本優(yōu)勢(shì)拆分制備無成本優(yōu)勢(shì)l 沒有優(yōu)于消旋體的證據(jù)沒有優(yōu)于消旋體的證據(jù)J.E.Arrowsmith（Pfizer Central Research）等在）等在J.Med.Chem中描述了應(yīng)用對(duì)映異構(gòu)體分離技術(shù)中描述了應(yīng)用對(duì)映異構(gòu)體分離技術(shù)分拆氨氯地平兩個(gè)手性結(jié)構(gòu)，同時(shí)，在此基礎(chǔ)分拆氨氯地平兩個(gè)手性結(jié)構(gòu)，同時(shí)，在此基礎(chǔ)上充分比較了左旋、右旋及消旋體的藥理活性上充分比較了左旋、右旋及消旋體的

15、藥理活性。也就是說在絡(luò)活喜研發(fā)之初，輝瑞公司就具。也就是說在絡(luò)活喜研發(fā)之初，輝瑞公司就具有相關(guān)的分離技術(shù)，同時(shí)進(jìn)行了充分的研究后有相關(guān)的分離技術(shù)，同時(shí)進(jìn)行了充分的研究后選擇了消旋體氨氯地平。選擇了消旋體氨氯地平。 輝瑞絡(luò)活喜消旋體拆分輝瑞絡(luò)活喜消旋體拆分中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)栔袊?guó)專利申請(qǐng)?zhí)?5192238.6 95192238.6 公開號(hào)公開號(hào)1144523 1144523 苯磺酸氨氯地平：保留消旋結(jié)構(gòu)苯磺酸氨氯地平：保留消旋結(jié)構(gòu)1、Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214 2、Nikolaus

16、 Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3絡(luò)活喜絡(luò)活喜阻斷阻斷L-型型Ca2+通道通道促進(jìn)內(nèi)源性促進(jìn)內(nèi)源性NO釋放釋放保護(hù)血管內(nèi)皮功能保護(hù)血管內(nèi)皮功能絡(luò)活喜絡(luò)活喜兼?zhèn)浼鎮(zhèn)?降壓和內(nèi)皮保護(hù)降壓和內(nèi)皮保護(hù)絡(luò)活喜絡(luò)活喜能顯著延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展能顯著延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展0.020.030.010.00-0.01絡(luò)活喜絡(luò)活喜組組(n=417)安慰劑組安慰劑組(n=408)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度變化頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度變化(mm)P0.007-0.013+0.033 基線基線-0.020.04Pitt B,et al.Circulation. 2000;102(13

17、):1503-10 多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn) 825名血管造影證實(shí)名血管造影證實(shí)“ 有癥狀的有癥狀的” 冠心病患者，血壓正常冠心病患者，血壓正常(SBP129.4mmHg， DBP78.8mmHg) 隨機(jī)給予絡(luò)活喜隨機(jī)給予絡(luò)活喜或安慰劑或安慰劑5-10mg/天治療，隨訪天治療，隨訪3年年,觀察絡(luò)活喜觀察絡(luò)活喜對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響絡(luò)活喜絡(luò)活喜改善頸動(dòng)脈粥樣硬化優(yōu)于改善頸動(dòng)脈粥樣硬化優(yōu)于ARBARBIkeda H,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2009;83(1):50-3.0.100.150.

18、050.000.05絡(luò)活喜絡(luò)活喜組組(n=58)ARB組組(n=46)絡(luò)活喜絡(luò)活喜顯著減少伴顯著減少伴2型糖尿病型糖尿病高血壓患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，而高血壓患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，而ARB無此作用無此作用頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度變化頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度變化(mm)開放、隨機(jī)試驗(yàn)開放、隨機(jī)試驗(yàn),104例合并例合并2型糖尿病的日本高血壓患者型糖尿病的日本高血壓患者隨機(jī)給予絡(luò)活喜隨機(jī)給予絡(luò)活喜 2.5-5mg/天或天或ARB組氯沙坦組氯沙坦(25-50mg/天天)、坎地沙坦、坎地沙坦 (4-8mg/ 天天) 、纈沙坦、纈沙坦(40-80mg/天天)或替米沙坦或替米沙坦(20-40mg/天天)觀察絡(luò)活喜觀察絡(luò)活喜和和ARB對(duì)患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度變化的影響對(duì)患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度變化的影響P2 L/kg )( Vd2 L/kg )難以通過血液透析清除難以通過血液透析清除絡(luò)活喜絡(luò)活喜能顯著延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展能顯著延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展0.020.030.010.00-0.01絡(luò)活喜絡(luò)活喜組組(n=417)安慰劑組安慰劑組(n=408)頸動(dòng)脈